1 (21) 3438071/23 04 (22) 07 05 ° 82 (46) 15»11,90. Бюл, N- 42 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии AMH СССР и Научноисследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (72) .Н»И»Авдюнина,:В;А,Анисимова, Л,И,Астахова,:Н;В,Климова, ;И Е«Ковалев,:Б,.М Пятин и:Н;В,Шипулина (53) 547.781.785(088.8) . (5á) Рубцов:M,Â„Áàé÷èêîâ:А.-Г, "Синтетические химико-фармацевтичес" кие препараты",:с, 170

Ковалев:И,Е»,, Дуракова:Л;И фармакология и токсикология, 1977, 11, У 5,:с, 573-578*

Ковалев: И Е» -. Хим» фарм ж., 1 980 9

11- . 4, с. 115 121

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к новому биологически актив ному соединению, обладающему способ ностью угнетать иммунитет«

Заявляемое соединение является но вым,химическим соединением и пред» ставляет собой адамантильное произ водное бензимидазола формулы

{61)6 С 07 D 401/06; А 61 К 31/4461

А 61 К 31/415 (54) БРОМИД 2-АМИНО-3- (1-АДАМАНТИЛКАРБОНИЛМЕТИЛ) 1 =(P-ЛИПЕРИДИНОЗТИЛ)

БЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮП1ИЙ СПОСОБНОС»

ТЬЮ УГНЕТАТЬ ИММУНИТЕТ (57) Бромид 2-амико-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-(P-пиперидиноэтил) бензимидазолия формулы обладающий способностью угнетать иммунитет

Известно, что производные бензими дазола обладают широким спектром фар макологического действия, В этом ря QO ду найдены соединения, проявляющие местоанестезирующее, гипотензивное, психотропное действие, анальгезирую щую и антимикробную активность, Среди производных адамантана выявлены вещества, обладающие иммуно ) тропной активностью»

Широкое применение в медицинской практике в качестве иммунодепрессан та напел циклофосфан»

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на жи вой организм

1069385 Поставленная цель достигается адамантильным производным бензимидазола вышеуказанной формулы

Заявляемое соединение по сравнению с известным иимунодепрессантом цитостатиком циклофосфаном обладает большей активностью и большей широ той,терапевтического, действия (его токсичность в 15 раз меньше, чем у циклофос@ана).

Соединение получают взаимодейст вием эквимолекулярных количеств бром» метиладамантилкетона с 2 амино-1 пи перидиноэтилбензимидазолом в среде органического растворителя, Соединение получается с высоким выходом и выделяется обычными прие мами» Строение синтезированного со единения подтверждено элементным ана лизом и ИК спектрома

Пример получения бромида 2 амино

3-(1-адамантилкарбоиилметил)-1 (Рпиперидиноэтил)бензимидазолия °

К теплому раствору 2,44 г (10 ммоль)2 амино 1 пиперидиноэтил бензимидазола в 30 ьщ ацетона при бавляют при перемешивании 2,57 r (10 ммоль) бромметиладамантилкетона

Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 6 8:ч, Выпав ший белоснежный осадок отфильтровы ваюr промывают ацетоном, эфиром

Выход 4,7 г 93,9X ° Белые кристаллы с:тпл ° 265 267ОС (разл* из спирта) °

В ИК спектре, снятом в вазелиновом масле, наблюдается полоса поглощения карбонильной группы при 1715 см и поглощение ассоциированной амино группы в области 3050-3320 см

Найденов /.: С 62,4; Н 7,10;

Вг 16,3; М 11;4

С Н И ОВх

Вычислено, Х: С 62,3; Н 7,4;

Вг 15э9ý И 11,2 °

Биологическую активность соедине ния определяли по его способности влиять на иммунную систему животных

Исследования проводили на белых мышах весом 20 22 г, иммунизираван ных эталонным антигеном - эритро

I цитами барана, Испытуемое соединение вводили и 2Х растворе крахмала внут рибркипиино по 50 мг/кг ежедневно в

55 течение 3-х дней (контрольным животным вводили соответствующий объем

2/ крахмала), а через сутки после последней инъекции соединения живот ных иммунизировали однократным внутрибрюшинным введением 0,5 мл 51 взвеси эритроцитов барана ° На 5 день после иммунизации мышей забивали, собирали кровь, В сыворотке крови опре деляли титры антител (гемагглютини ны) к эритроцитам барана в микротитраторе "Такачи" - BHP общепринятым методом. В контрольной и опытной группах было по 10 мьппей

Титры антител выражали в индек- . сах депрессии (ИД): отношение средних титров антител, выраженных в

1оя в опыте к средним-титрам антител в log в контроле Величина

0,7 и менее свидетельствует о дос товерной иммунодепрессии, Установлено, что заявляемое соединение значительно угнетает гуморальный иммунитет (ИД-0,5).

Для сравнения по той же схеме был испытан эталонный препарат - иммуно депрессант циклофосфан Иммунодепрес сивный индекс (ИД) для циклофосфана в данных условиях составил 0,6, Преимущества заявляемого соедине ния по сравнению с эталонным иммуно депрессантом цитостатиком циклофосфа ном очевидны ° Его иммунодепрессивный эффект более выражен (ИД-0,5), а у циклофосфана ИД=О;6, Преимуществом соединения является также низкая токсичность. Его ЛД при однократном внутрибрюшинном введении превышает 3000 мг/кг (для циклофосфана

ЛД о - 200 мг/кг,:т е, вышее, чем на порядок), а эффективная доза 50 мг/кг

Терапевтический индекс заявляемого соединения равен 20,:т е в 15 раз больше, чем для циклофосфана, Таким образом, выявлено новое соединение, обладающее иммунодепрес сивным действием более выраженным, чем у циклофосфана, и практически не токсичное, Эти свойства соединения могут быть использованы для соз дания препарата, применяемого при трансилантации органов и тканей, а также при лечении аутоиммунных забо леваний