Способ получения производных флуорена

 

Изобретение касается поликонденсированных соединений, в частности 9-карбамоил-9-(2-цианоэтил)-флуорена (I) или 9-(2-цианоэтил)-9-(N,N-диметилкарбамоил)-флуорена (И), из которых получают другие производные фпуоренона, обладакнцие противоаритмийной активностью. Для выявления соединений указанного класса, обеспечивающих получение физиологически-активных веществ , были получены новые I и II Их синтез ведут из соответствующего флуорена и актилоиитрила в среде растворителя, например тетрагидрофуране при 45-70 С в присутствии ос:новного агента. I имеет т.пл. 148-152 С. fl 109-ПО С. 1 табл. i О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

15И 4 С 07 С 103 76 121 78

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

/ /г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

\: О

К ПАТЕНТУ (21) 33?006?/23-04 (22) 16.04.81 (31) 14,1229 (32) 17.04.80 (33) US (46) 15.03.87. Бюл. 9 10 (71) Эли Лилли энд Комнани (US) (72) Эдвард Ральф Лавагнино, Эндрю Джозеф Пайк и Джек Бьюфорд Кемпбелл (US) (53) 547.239.07(088.8). (56) Патент США 9 3235544, кл. 260-239, опублик, 19бб. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ПРОИЗВОДН??Х

ФЛУОРЕНА, SU„„2 724 А3 (57) Изобретение касается поликонденсированных соединений, в частности

9-карбамоил-9 "(2-цианоэтил ) -флуорена (I ) или 9-(2-цианоэтил) -9-(N,N-диметилкарбамоил)-флуорена (II), из которых получают другие производные фпуоренона, обладающие противоаритмнйной активностью. Для выявления соединений укаэанного класса, обеспечивающих получение физиологически-активных ве" ществ, были получены новые Т и IIi

Их синтез ведут из соответствующего флуорена и актилонитрила в среде растворителя, например тетрагидрофуране при 45-70 С в присутствии осново о Ф ного агента. I имеет т.нл. 148-152 С. ю

II 109-110 С. 1 табл.

12977

?4 2 концентрируют под вакуумом до образования твердого вещества, которое подвергают очистке, как в примере !.

Получают 110 r целевого продукта.

Пример 3. 9 Карбамоил-9-(2цианоэтил)флуорен.

500 г 9-карбамоилфлуорена смешивают с 13 л тетрагидрофурана в атмос-! ,фере азота для получения шлама, затем смесь перемешивают и нагревают до 50ОС.

Добавляют 50 мп Тритона В затем

131 г акрилонитрила. Смесь перемешио вают при 50 С в течение 6 ч, затем добавляют 65 г акрилонитрила и 25 мл

Тритона В. Смесь перемешивают при а

50 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают до образования твердого вещества под вакуумом. Твердое вещество растворяют в смеси этилацетат вода, из органического слоя выделяют целевой продукт, как в примере 1.

Полученный продукт кристаллизуют из метанола, попучают 433 г вещества, идентичного полученному в примере 1, Пример 4. 9-(2-Цианоэтил)9-(N,N-диметилкарбамоил)флуорен, 28 г 9-(11,N-диметипкарбамоил)флуорена помещают в трехлитровую колбу, заливают 1 л тетрагидрофурана. Смесь нагревают до 45 С, добавляют 10 мл . Тритона В. Смесь перемешивают при постоянной температуре в течение

15 мин, затем одной порцией добавляют 8 г акрилонитрила. Смесь перемешивают при температуре кипения в течение 3 ч, охлаждают и концентрируют под вакуумом. Получают 51,8 г масла.

Продукт выделяют, как в примере 1„

Кристаллизуют из гексана. В результате получают 15 г продукта с т.пл, 109—

110 С. сн ОжВВ (212 1 где R; R< — Н; Ме которые могут найти применение при 10 получении медицинских препаратов, Целью изобретения является получение новых соединениИ вышеуказанной формулы, которые являются промежуточными соединениями в синтезе производ- 15 ных флуорена, обладающих повышенной противоаритмийной активностью.

Пример 1, 9-Карбамоил — 9-(2цианоэтил)флуорен.

Порцию 4,2 г 9-карбамоилфлуорена 20 с0 растворяют в 300 мл диоксана при 4 С, В раствор добавляют 0,4 r Тритона В (40%-ный раствор гидрата окиси бензилтриэтиламмония B метаноле) и 1,1 г акрилонитрила, Реакц онную смесь пе- 25 ремешивают при 70 С в течение 1 ч, о затем охлаждают до температуры окружающей среды и выдерживают в течение ночи. Диоксан удаляют под вакуумом, в оставшееся масло вливают смесь ЗО этилацетат — вода. Органический слой отделяют и промывают три раза водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, Затем органический слой сушат над сульфатом магния, фильтру- 35 ют и выпаривают под вакуумом до образования пены, которую затем помещают в дихлорметан. Раствор кипятят и добавляют гексан до начала -кристаллизации. Смесь охлаждают, выдерживают в 40 течение ночи, выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают геко саном и сушат под вакуумом при 40 С, в результате чего получают 3 2 r цео левого продукта, т.пл. 148-152 С, 45 который спекается при 143 С.

Пример 2. 9 Карбамоил "9-(2ианоэтил)йлуорен.

100 r 9- карбамоилфлуорена смешивают с 3375 мп тетрагидрофурана в 5-лит- gg ровой колбе для получения шлама.

Смесь нагревают при перемешивании до

45 С и добавляют 10 мл Тритона В.

Смесь перемешивают 15 мин при постоянной температуре и затем одной порцией добавляют 26,2 г акрилонитрила.

Смесь перемешивают при температуре кипения в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры; Смесь

Изобретение относится к способу получения новых производных флуорена формулы

Пример 5. 9-(2 — Цианоэтил)9- (Б-метилкарб амоил) флуорен, 36,8 г 9-(К-метилкарбамоил)флуорена по примеру 4 смешивают с 10,6 r акрилонитрила в тетрагидрофуране в присутствии Тритона В в количестве

1О r. Реакционную смесь выдерживают в режиме, описанном в примере 4.

Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом до полутвердого состояния и помещают в ледяную воду, смешанную с этилацетатом.

Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия. Затем раствор упаривают досуха, в резупьтате чего получают

129772

30 г

В сн,сн,сн,у

Восстанав- ПродолЧисло

Р собак жительливающая доза, мг/кг ность, мин

120

0,7

Н i-Rr

C0NH

С011Н2

3,2

45,8 r неочищенного продукта, который подвергают очистке путем кристаллизации из смеси этилацетат — гексан.

Получают 30 r целевого продукта с т.пл. 185-187 С, 5 Как указано выше, соединения формулы I используют в качестве промежуточных соединений для синтеза важной серии противоаритмийных агентов формулы 10 где R, R имеют указанные выше значения; ,R и Р> независимо являются водо- 20 родом или С -С -алкилом.

Противоаритмийные агенты можно получить из промежуточных соединений формулы I при помощи восстановления в присутствии амина, содержащего Р и В -заместители или при помощи восстановления нитрил-группы в первичный амин с последующим введением Р и Р -групп.

9-Аминоалкилфлюорена используют в качестве противоаритмийных агентов, Такое применение подтверждается ис" пытаниями на противоарйтмийную активность на собаках, у которых была вызвана сердечная аритмия. После применения соединения наблюдают, восстанавливается ли нормальная сердечная деятельность и если восстанавливается, то на какой период, 40

В общем эксперименте с целью определения активности соединений одна или несколько собак подвергаются анестезии с использованием пентобарбитала натрия. Иглу для вливания Баттерфляй 23 помещают в радиальную вену с целью введения собаке препарата, вызывающего аритмию, а также введения собаке испытываемого соединения.

Каждая собака в течение эксперимента находится непрерывно под наблюдением с использованием электрокардиограммы. После 30 мин непрерывной аритмии, вызванной искуственно, при помощи иглы или вливания Баттерфляй вводится соединение в дозе 200 мг/кг в минуту.

Если аритмия не прекращается в течение 10 мин со времени начала введения испытываемого соединения (что устанавливается при помощи электрокар- . диограммы), доза вливания испытываемого соединения увеличивается до

500 мг/кг в минуту. Количество испытываемого соединения, которое потребовалось для прекращения аритмии и восстановления нормальной: сердечной в деятельности, записывается как восстанавливающая доза, После завершения введения испытываемого соединения сердце собаки непрерывно находится под наблюдением при помощи электрокардиограммы в течение некоторого времени, при этом фиксируется время восстановления аритмии. Максимальное время наблюдения 2 ч, после чего испытание заканчивается. Продолжительность нормальной сердечной деятельности фиксируется в минутах.

Результаты экспериментов приведены в таблице.

1297724 при введении их в сердечно-сосудистую систему животного. гдеВ;В,-H;Me,îòëè÷àþ—

15 шийся тем что 9-карбомогепУ флуорен формулы

20 где R Р.1 — имеют указанные значения. подвергают взаимодействию с акрилонитрилом при 45-?О С в среде растворителя в присутствии основания.

Составитель И. Заварзин

Редактор И. Рыбченко Техред М.Ходанич Корректор М. Самборская

Заказ 800/64 Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

В другом биологическом эксперименте, известном под названием узловая электрограмма для собак НТР, определялось воздействие противоаритмийных агентов на интервалы проводимости и период сопротивления различных областей сердца. При сравнении 9-(2-изопропиламинопропил) -9-карбамоилфпюоренхлоргидрата с известным противоаритмийным агентом априндином с использованием узловой электрограммы для собак НХБ було установлено, что первое из названных соединений по крайней мере в два раза увеличивает продолжительность интервалов проводимости и периодов сопротивления.

Предлагаемые соединения можно использовать для восстановления нормальной сердечной деятельности у животных при помощи введения животному противоаритмийного количества одного или нескольких аминоалкилфлюоренов.

Эти соединения являются эффективными в качестве противоритмийных агентов

Формула из обре тения

Способ получения производных флуорена общей формулы