Способ получения оптически чистых моноэфиров винной кислоты и оптически активных алканоламинов или их солей

 

Изобретение касается производных оксикислот, в частности моноэфиров винной кислоты и алканоламинов общей формулы (1)А - С (OR,) - CH,j - - NHR,, где А - 4 нитрофенШ1, 1-нафтилок симе тил, 4-индолилоксиметнл феноксильный остаток 4-R,, 2-R -CgHj- -O-CBj-, где R - метоксиэтил, -NHK; К - алканоил С,-С, в котором алкил С,-С 7 или дикарбамоил, в котором алкил С,-Сг; R4-H, СН,-С(0)-; RZ-, водород или разветвленный С,-С -алкил; R,- остаток дизамещенной (R, R)- или

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

«ю «»

2 А5 (5D 4 С 07 С 93 18

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ и с.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3783004/23-04 (22) 17.08.84 .(31 ) Р 3330005.4 (32) 19.08.83 (33) DE (46) 15.03.87. Бюл. М 10 (7l) Хеии Линц АГ (АТ) (72) Вольфганг Линднер (АТ) (53) 547.466.07(088.8) (56) Патент ФРГ М 3341983 А1, кл. С 07 С 93/06, 1983.

Патент Великобритании -2130585 А, кл. С 07 С 93/Об, 1980.

Патент Франции М- 2450246, кл. С 07 С 93/06, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫХ ИОНОЗФИРОВ ВИННОЙ КИСЛОТЫ И ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АЛКАНОЛАМИНОВ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных оксикислот, в частности моноэфиров винной кислоты и алканолаиинов общей формулы (Х)А — С(ОК,) — СН вЂ” ННК„, где А — 4-нитрофенип, 1-нафтилоксииетил, 4-индолилоксиметил, феноксильный остаток 4-R 2-R -С Н— э а 6

-О-СН -, где R — метоксизтил, -NHK

К вЂ” алканонл С, -С, в котором алкил

С,-С или дикарбамоил, в котором алкил (.,-С ; Ц-Н, СН -((О)-3 R -, водород или разветвленный С -С4-алкил;

R, — остаток диэамещенной (R, К)- или (S,S)-винной кислоты общей формулы (II) H0-C(0) = СН(ОК ) — CH(OR ) — С(= 0)-ОН, где R -алкил, бензил, Р,Р-дихлорвнннл, С,-С -алканоил, замещенный .в некоторых случаях хлором, бензоилом, толуоилом или фенацетилом, или их солей, являющихся полупродуктами в синтезе соединений, обладающих р-адренергетической блокирующей активностью. Для получения новых оптических чистых эфиров оптически активных алканоламинов бьш разработан новый способ. Получение ведут из сме-.

-си оптических антиподов соединений формулы (III) А-СН(ОН)-СН NHR, где

А,- К вЂ” указаны выше, с дйзаиещенной (К, R)- или (S,S)-винной кислот общей формулы 1У НΠ— С{0) -CH(OR )-СН(ОК )-С(О)ОН, где R, — указ,но выше, Процесс ведут в рас.плаве нли в растворителе, причем амнногруппа может быть защищена, а вместо кислоты может быть использован ее ангидрид. Полученную смесь стериоизомеров разделяют и выделяют в свободном виде или в виде сори, которые обладают резко различающимися химическими и физическими свойствами. 2 табл.

1 1297723 2

Изобретение относится к получению дуктов для более простого получения оптически чистых новых моноэфиров оптичесКи чистых форм свободных алкавинной кислоты и оптически активных ноламинов. алканоламинов формулы Пример 1. 25,9 r (0,1 моль) сухого (R, S)-пропранолола растворяют в 20,0 г (0,105 моль) р-толуолсульфокислоты в 300 мл 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре. Кристаллизационную воду толуолсульфокислоты удагде А — 4-нитРофенильный, 1-нафтил- 10 ляют путем отгонки. К фильтрованному оксиметильный или 4-индолилоксимераствору при комнатной температуре тильный остаток, или же замещенный добавляют 32„4 г (0,15 моль) (R, R)феноксильнь" еноксильный остаток формулы

-(+)-0,0-диацетилвинного ангидрида и смесь перемешивают с обратной флег15 о мой при 80 C в течение 24 ч. После удаления в вакууме растворителя тверRq дый остаток растворяют в 5%-ном водI ном растворе NaHCO> и затем подкисгде К вЂ” метоксиэтильный остаток K1IH ляют с 1н. соляной кислотой до рН

20 остаток HN-ацил, причем ацил 2,5. Изомерная смесь диастереомернообозначает алканоильный ос го винного эфира (R,S)-лропранололтаток, содержаший 1-4 a oì †(R К)-О,О-диацетилвинной кислоты углерода или диалкилкарба- моноэфира выпадает в осадок; экстраМОильный ОстатОк В кОторОм 5 гируется дихлорметаном (3 100 мл), алкильный фРагмент содеРжит После удаления зкстракционного сред1 или 2 атома углерода, ства получают остаток (выход 38 г, R — атом водорода или остаток 80% от теоретического), который

СН -Со; кристаллизуется в ацетоне.

R. — атом водорода или развет- Аналогично проводят реакцию с ан30 вленныи алкильныи остаток гидридом (S,S)-(-)-0,0-диацетилвинс 3 или 4 атомами углерода, ной кислоты в качестве реагента и — остаток дизамещенной (R R) также с 80%-ным выходом получают соили (S„S)-винной кислоты ответствующую изомерную смесь. формулы Пример 2 ° 1,81 г (7 ммоль) осушенного (К,S)-nponyaizoazosza растворяют в 20 мл дихлорметана, при !

I II комнатной температуре смешивают с

ОВ. OR б

3,02 г (14 ммоль) ангидрида (R,R)-(+)-0,0-диацетилвинной кислоты и

40 причем R — алкильный радикал с 1-4 перемешивают 48 ч при комнатной тем5 атомами углерода, бензильный остаток, пературе. После удаления B вакууме

1 -Ъ-дихлорвинильный остаток, алкано- растворителя: остаток при перемешиваУ ипьный остаток с 1-5 атомами углеро- нии и при комнатной температуре смеда содержащий в некоторых случаях в шивают с 16 ммоль NaHCO, растворенЭ 45 качестве заместителя атом хлора, бен- ной в 50 мл воды, при этом выпадает зоильный толуоильный или фенацетиль- кристаллический осадок, Его отсасыЭ вают, промывают водой и получают чистый моноэфир (Б)-пропранолол-(R,R)Укаэанные соединения являются

-0,0-диацетилвинной кислоты, который удобными полупродуктами в получении при гидролчзе дает чистый (более 98%) оптически чистых алканоламинов, обла- (S)-(-)-пропранолол. Раствор содердающих фармакологической активностью жит смесь диастереомерных моноэфиров и, в частности, Р --адренергетической (R)- и (S)-пропранолол (R,R)-0,0-диблокирующей активностью.

55 ацетилвинной кислоты, которые могут

Целью изобретения является раз- . подвергаться разделению на оптичесработка способа получения новых оп- кие изомеры. тически чистых эфиров оптически ак- Выход моноэфира (S)-пропранололтивных алканоламинов, исходных про- -(R,К)-0,0-диацетилвинной кислоты составляет 0 7 г (42Х от теоретичес— кого), Пример .3. 2,34 r (10 ммоль) (К,R)-О,О-диацетилвинной кислоты суспендируют в 15 мл дихлорметана и смешивают с 1,72 г (10 ммоль) безводной толуолсульфокислоты. К ним по каплям при перемешивании добавляют раствор 1,3 г (R,S)-пропранолола (5 ммоль) в 10 мл дихлорметана, а 10 затем — раствор 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 15 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, затем отсасывают и фильтрат промывают дважды 15 и 10 мл 15 воды. Органическая фаза сушится и растворитель отгоняют в вакууме; остаток обрабатывают водным раствором

NaHC0, Фильтрованный водный раствор подкисляется до рН 3 и смесь ди- 20 астереомерной пары эфиров винной кислоты экстрагируют с дихЛорметаном, который затем сгущают и остаток суспендируют в ацетоне. Дальнейшую переработку реакционного продукта осуще- >5 ствляют как в примере l.

Аналогично этому примеру могут получаться также диастереомерные моноэфиры (К,К)-О,О-диацетилвинной кислоты метопролола. ЗО

Пример 4. 15 r кристаллической массы, состоящей из полученной согласно примеру 1 диа,стереомерной смеси, помещают в гильзу в аппарат

Сокслета и повторно при перемешива- 35 нин экстрагируют с ацетоном. После

10 переводов при одном объеме растворителя 300 мл в приемнике выкристаллизовывается чистый моноэфир (Я)-пропранолол-(R,R)-О,О-диацетилвинной 40 кислоты (фракция II) а в сокслетной гильзе остается чистый моноэфир (R)-пропранолол-(R,R)-0,0-диацетилвинной кислоты (фракция I).

Фракция l моноэфир (R)-пропрано- 45 лол-(К,К)-О,О-диацетилвинной кислоты; выход 7 г; т.пл. 196-198 C;feQ

=13,5 (с=0,405 в ДИСО), оптическая чистота более 98Х.

7.. . 3 4

ЯМР-данные согласуются со структурой.

Моноэфиры винной кислоты, получаемые при превращении (R,S)-пропранолола с (S,S) 0,0-диацетилвинным ангидридом вместо ангидрида (R,R)—

-О,О-диацетилвинной кислоты, относятся по своей растворимости соотв. экстрагируемости обратно к указанной схеме, т.е. сокслетный остаток является моноэфиром (S)-пропранолол-(S,S)-0,О-диацетилвинной кислоты, а более легко экстрагируемая фракция является моноэфиром (R)-пропранолол-(S,S)-0,О-диацетилвинной кислоты. Такого типа обратные свойства диастереомерных соединений являются общепринятыми и поэтому служат также для всех других производных (R,R) соотв. (S,S)-О,О-днаце- тилвинной кислоты и алканоламинов.

По химической структуре моноэфиры алканоламинвинной кислоты образуют внутренние соли, причем с сильными кислотами, например соляной кислотой, могут получаться гидрохлориды также в безводных апротонных растворителях.

При этом соли щелочных и щелочноземельных элементов и карбоксильной функции могут получаться путем эквивалентного добавления гидроксидов щелочных или щелочноземельных элементов.

Пример 5. Разделение полученной по примеру смеси диастереомерных моноэфиров (R)- и (Б)-пропранолол-(R,R)-О,О-диацетилвинной кислоты на оптические антиподы проводят с помощью тонкослойной хроматографии:

РС-пластина силикагель (Si 60, Иегск); растворитель: ацетонизопропанол = 1:1; протяженность проявления 8эсм. фракция II 0,41 фракция Т О 23 о = 1,78

Фракция II: моноэфир (S)-пропранолол-(R,R)-О,О-диацетилвинной кислоты; выход 5 г; т.пл. 176-177 С; 4 546 +33,3 (с = 0,98 в ДМСО)у оп 55 тическая чистота более 987.

В ацетоновом маточном растворе остаются 3 r смеси из фракций I и II, Пример 6. Аналогично примеру

1 превращают пропранолол, метопролол, ацетобутолол, пиндолол, норпропранолол и нифеналол с ангидридом (R R)-0,О-дибензоилвинной кислоты.

Полученную диастереомерную смесь моноэфиров (К,К)-О,О-дибензоилвинной кислоты разделяют с помощью Reversed-фазы — HPLC.

297723 6

Мобильная фаза: 2Х-ная уксусная кислота в бидистиллированной Н О, установленная на рН 3,7 с помощью

NH» и метанол 35:65, -К

oC—

Кя

Эфиры (R) соотв. (S) R

Пропранолол

11 2,75

4,63 3,35

2 75 3,13

Метопролол 1,38

Ацетобутолол 0,88

i,88 4,88

Пиндолол

2,59

Норпропранолол 1,63

Нифеналол 0,63

4,0

2,5

3,0

Пример 7. Аналогично примеру

1 (R,S)-пропранолол превращают с ангидридом (R,R)-О,О-дитолуоилвинной кислоты и диастереомерную смесь эфиров разделяют через Reversed-фазу—

HPLC, Хроматографическая разделительная система: колонка и мобильная фаза как в примере 6, К, = 7,1; К = 2,98.

Пример 8. Согласно примеру

1 (R,S)-пропранолол превращают с ангидридом (R,R)-0,0-диметилвинной кислоты и разделяют через Reversed-фазу — HPLC.

Хроматографнческая разделительная система: колонна как в примере 6; мобильная фаза: 2Х-ная аммонас (рН 3,7) и МеОН 65:35; К„ = 5,81;

К = 8,7; М, = 1,5.

Пример 9. 7 r (26 ммоль) (R,S)-метопролола вместе с 4,4 г (27 ммоль) трихлоруксусной кислоты ! растворяют в 150 мп 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре. На ротационном испарителе отгоняют азеотропно фракцию (примерно 30 мл) для обезвоживания. К остающемуся раствору добавляют 18 г (53 ммоль) ангидрида (R,R)-0,О-дибензоилвинной кислоты, раствор нагревают до 80 С в течение ,2 ч, после охлаждения его фильтруют от избыточного реактива. Оставшийся раствор сгущают на ротационном испарителе до сухого остатка. К остатку добавляют 50 мл ацетона и 100 мл

l0X-ного водного раствора NaHCO .

При этом образуется осадок, который

Хроматографическая разделительная система:

Колонка 250 4,6 мм, 1, упакованная с Spherisorb R 18,5 мм. ю является смесью моноэфиров винной кислоты и (R)- и (S)-метопролола.

После фильтрования и промывки осадка водой последний суспендируют в 100 мл ацетона и опять отфильтровывают. Он является названной смесью эфиров, причем доля моноэфира (R)-метопролол-(R,R)-o,o-дибензоилвинной кислоты (фракция A) преобладает. (S)-Метопрололэфир (фракция В) имеется в ацетоновой фазе, которую сгущают до сухого остатка.

Общий выход фракции А вместе с фракцией В составляет 12,8 г (80Х, от

35 теоретического}.

5 г смеси из фракций А и В растворяют в 20 мл ацетона и подают на препаративную силикагелевую колонну

40 (содержание -350 г силикагеля 70230 меш), смесь элюируют ацетоном.

Фракция В элюируется перед фракцией

А и таким образом чисто выделяют фракцию В с хорошим выходом.

Фракция В: моноэфир (S}-метопролол-(R К)-0,0-дибензоилвинной кисло1 тые Выход 1 1 r; jkJ р, =-57,2 (c 1;

СНС1 ); оптическая чистота более 98Х.

ЯМР-данные согласуются со структурой.

П р и и е р 10. Ангидрид (R,R)-0,0-дибензоилвинной кислоты превращают согласно примерам 1-3 с ацебу- . тололом. Полученную диастереомерную смесь эфиров разделяют с помощью

Reversed-фазы — HPLC, Хроматографическая разделительная .. система: мобильная фаза: 2Х.-нан уксусная кислота в бидистяллированной

1297723 воде, установленная на рН 3,7 ИН и метанол 65:35 колонка как. в примере 6, К =9,55; К =20,11; ос =2,1.

Пример 11. 18,15 г (0,05 моль) (R,S)-целипролола вместе с 9 г (0,055 моль) трихлоруксусной кислоты растворяют в 100 мл дихлорметане при комнатной температуре, смесь затем сушат с сульфатом магния. К раствору добавляют 17 г (0,079 моль) ангидрида (R,R)-0,0-диацетилвинной кислоты и перемешивают его при комнатной температуре. Через 90 мин реакционного времени к органическому раствору добавляют 50 мл насыщенного водного NaHCO и сильно перемешивают.

После этого фаза разделяется, и процедура повторяется еще раз. Затем органическую фазу сушат с сульфатом магния и сильно перемешивают, отделяется дихлорметан B вакууме при КоМ натной температуре, В остатке получают аморфное твердое вещество, смесь моноэфиров (R)- и (S)-целипролол-(R,R)-О,О-диацетилвинной кислоты (фракции А и В). Выход: 29 г диастереомерной смеси (907 от теоретического).

10 r смеси диастереомеров фракций А и В растворяют в 50 мл ацетона и впрыскивают на препаративную силикагелевую колонку, которая заполнена 500 г силикагеля Si 60 (230400 меш). В качестве растворителя используют смесь из ацетона и изопропанола (1:1). Фракция В люируется перед фракцией A и таким образом удается чисто выделить фракцию B с хорошим выходом.

Выход: 4,1 r (827. от теоретического) фракции II левовращающего моноэфира целипролол-(К,R)-0,0-дибензоилвинной кислоты, которая загрязнена

lOX фракции I. Из нее можно получить путем повторения колонного разделения

55 при равных условиях 3,5 г (70X от теоретического) фракции II. го с о (о. j =-62,6 (с = !,O; дихлорметан); оптическая чистота более 987; Н"ЯМР

Выход: 2 г (40X. от теоретического); левовращающий моноэфир целипролол-(R,R)-0,0-диацетилвинной кислоты; (ос) =-41,3- (с = 1,0; ди- . хлорметан); оптическая чистота более 98Х.

2,2 г смешанной фракции, а также

2,4 г фракции А очищают с 10Х фракции В; О;8 г (16X. от теоретического) фракции А; правовращающий моноэфир целипролол-(R.,R)-0,0-диацетилвинной гоо о кислоты. (ос =+54,5 (с=l,О; дихлорметан); оптическая чистота более

987.

Разделение смеси диастереомеров с помощью тонкослойной хроматографии; силикагелевая пластина Si 60, 1О !

Fa, Herck (алюминиевая фольга); раегворитель изопропанол — ацетон {1:1) фракция В 0,46

R значение—

1 фракция А 0,16 о=2,87 (участок проявления 10 см)

Спектроскопические данные: H-NlG /DMSO-d в качестве стандарта, 8 (ррм); Jarian XL 200.СН винной кислоты. Фракция А: 8 = 4,93 и 4,86 ррм (d 1 = 7,5 Гц). Фракция В: 3 = 5 50 и 5,20 ррм (d 1 = 6,5 Гц).

П р И м е р 12. 18 4 г (50 ммоль) (R,S)-целипролола вместе с 9 г (55 ммоль) трихлоруксусной кислоты растворяют в 100 мл дихлорметана при комнатной температуре. Раствор сушат с сульфатом магния. После удаления осушителя добавляют 23,8 r (70 ммоль) ангидрида (R,R)-0,0-дибензоилвинной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч отсасывают избыточный реагент, органический раствор встряхивают дважды с 50 мл насыщенного водного раствора

NaHCO> и промывают с 50 мл чистой воды. Оставшуюся органическую фазу высушивают сульфатом магния и при комнатной температуре сгущают до сухого остатка, Получают твердый аморфный остаток, состоящий из моноэфиров (R)-соотв. (S)-целипролол-0,0-дибензоилвинной кислоты.

Выход: 33 г диастереомерной смеси (907. от теоретического) фракций I u (согласно HPLC анализа еще имеются небольшие части реагентов).

10 г диастереомерной смеси из фракций I u II растворяют в 50 мл ацетона и подают на препаративную силикагелевую колонку, которая наполнена с 500 г силикагеля Si 60 (230400 меш), и с растворителем ацетон— изопропанол (18:!) разделяются на фракции I u II..Фракция II элюируется йеред фракцией I и таким путем получают фракцию II с хорошим выходом.

Эфиры (R) соотв.

Ы)

5„45 11,45

1,81 3,43

0,62 1,0

0,86 1„57

Пропранолол

2,,1

Метопролол

1,89

Целипролол

Пиндолол.1, 83 (R, R) -соотв. (S, S) -О, О-диацил, диалкил, а также дибензилвинные кислоты и их ангидриды, примененные в различных примерах, получались согласно известным способам.

9 l2 (CDC1.>) TNS как внутренний стандарт, (ррм); Varian XL 200; tR,R)-винной1< кислоты, 3 Х 5 56 и 5,45 ррм (d<1

=7 Гц).

Разделение диастереомерной смеси с помощью тонкослойной хроматографии; силикагелевая пластина (алюминиевая фольга) Si 60, Fa.Nerck;

Растворитель изопропанол — ацетон (18:1). фракция II 0,50 ф u s I 0 09 с6=5,55. (пройденное расстояние 11 см).

С помощью тонкослойной хроматографии может прослеживаться и контролироваться фракция с колонки.

Пример 13. 9 г (25 ммоль) (P,,S)-целипролола вместе с 5 г (60 ммоль) трихлоруксусной кислоты растворяют при комнатной температуре в 100 мл дихлорметана. Раствор сушат с сульфатом магния. После удаления осуипп еля добавляют 9 г (80 ммоль) ангидрида (S,S)-О,О-диацетилвинной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре, Через 90 мин органический раствор дважды встряхивают в делительной воронке с 25 мл водного насыщенного раствора NaHCO> и еще раз промывают водой, После осушки органической фазы сульфатом магния ее сгущают до сухого остат.ка. Получают аморфный порошок, состоящий из моноэфиров (R)- и (S) -целипролол-(Б,S)-О,О-диацетилвинной кислоты (фракции А и В). Выход;

13 г диастереомерной смеси (85% от теоретического). Эту диастереомерную смесь можно аналогично примеру !

1 разделять на ее оптические антиподы, причем в обратной последоваl

97723 10 тельности, Фракция В, которая элюируется перед фракцией A является превращающим моноэфиром целипролол-(S,S)-О,О-диацетилвинной кислоты, и является изомером, а именно левовращающим моноэфиром целипролол-(S S)-О,0-диацетилвинной кислоты.

Фракция В примера 11 и фракция В настоящего примера энантиотропны !

О (также как фракции А и А), т.е. они показывают одинаковые хроматографические свойства в нехиральных хроматографических системах. Разделение колонной хроматографии и его условия !

5 как в примере 11. !

Выход: 1,9 г (38% от теоретического) фракции В правовращающего моноэфира целипролол-(S,S)-О,О-диацетилвинной кислоты. т1 с

Ы =40,9 (с = 1,0; дихлорметан).

Тонкослойное хроматографическое разделение диастереомерной смеси: силикагельная пластина (А1п folie)

Si. 60, Pa

30 фракция В 0,46 ,са =2,87. фракция А 0,16

Пример 14. Из приведенных ниже Р --блокаторов аналогично примерам 1-3, а также 11 и 12 получают моноэфиры (R>R)-0,0-pHsTKTIBHHHoH кислоты. Разделение следовало через

Reversed-фазу — HPLC.

Хроматографическая система разделения: колонка как в примере 6; мобильная фаза: О,l М фосфорная кисло40 та, водным NkI установленная на рН 3,6, и МеОН 50:50.

К

К < =— б

К

1297

Таблица 1

Растворитель, Защитная мл группа, ммоль

Температура реакции, С

Выход, X от те(R,S}-пропранолол, основание или гидрохлорид, ммоль

Время реакции, ч оретически рассчитанного

Основание (2) 80

Ацетон (3) Трихлоруксусная кислота (3) 75

80

Трихлорук- 3 сусная кислота (3) 70

Основание (2) Ацетонитрил (3) 85

Трихлорук- 3 сусная кислота (15) 50

Пример 15. Аналогично приме-. ру ll (R,S)-целипролол превращают с ангидридом (R,R)-0,0-ди(в-дихлорвинил)-винной кислоты. Разделение следует через Reversed-фазу — HPLC, 5

Хроматографическая система разделения: колонка как в примере 6; мобильная фаза: 0,1 М фосфорная кислота, с помощью водного концентрированного NH> установленная на рН 3,6, и

Ne0H 40:60.

К„ =1,581 К =2,63 о6 = 1,66.

Пример 16. По аналогии с примером 1 (R,S)-пропранолол вводят во взаимодействие с (R,R)-0,0-диацетилвинной кислотой, после чего образовавшуюся изомерную смесь диастереомерных моноэфиров (К)- и (S)-пропранолола и {R,R)-0,0-диацетилвинной 20 кислоты обрабатывают. При проведении отдельных взаимодействий применяли растворители и кислоты в качестве защитных групп (см. табл. 1}.

При применении диэтилового эфира 25 в качестве растворителя и в результате его последующего удаления получаОснование (2) Ацетон (3) Основание (2} Ацетонитрил (3) Основание (10) . Тетрагидрофуран (15) 723 12 ли вязкий остаток, который при 60 С образует расплав. Б этом расплаве взаимодействие протекает с выходом более 85Х.

Пример 17. По аналогии с примером (R,S)-пропранолол вводят во взаимодействие с указанными в табл.2 замещенными ангидридами (R,R)-0,0-винной кислоты, причем в качестве растворителя применяют 1,2-дихлор.этан, а в качестве защитной группы используют трихлоруксусную кислоту.

Разделение изомерной смеси образо вавшихся диастереомерных моноэфиров пропранолола и (R,R)-0,0-дизамещенных винных кислот производят по аналогии с примером 6 через Reversed-фазу — НРЬС.

Система для хроматографического разделения:

Колонка 250 4,0 мм, 1,D. Polygoзi1 R 18,7 мкм; подвижная фаза: а) 2Х-ная уксусная кислота в бидистиллированной воде, доведенная аммиаком до рН 3,7 и метанол (соотношение 50:50); Ь) те же компоненты, что и в а) (соотношение 30:70).

1297723

Основание (2) Диметилсульфоксид (3) (3) 65

Основание (2) 50

Диметилформ" амид (3) (3) Основание (2) Толуол (3) 90 (3) Диметиловый Трихлор- 24 эфир этилен- уксусная гликоля (3) кислота (3) 50

Основание (2) 50

Основание (2) Этилацетат (3) (3) 60

Основание (2) Диэ тиловый эфир (6) (3) 70

Основание (2) 11-Метилпирролидон-2 (3) (3) 50

Соляная кислота

50

Соляная кислота

Гидрохлорид (2) Гидрохлорид (10) 11-Метилпирролидон-2 (3) Диметилформамид (3) Трихлорук- 4 сусная кислота

Трихлоруксусная кислота

Трихлор- 24 уксусная кислота

Трихлоруксусная кислота

Трихлоруксусная кислота

Трихлоруксусная кислота

14

Продолжение табл. 1

1297723

Таблица 2, К -пропранол-произК

d - =—

Кя

Реагент

Подвижная фаза водное

l 85

3;3

2,2

a) лоты

1,74 а) лоты

1,85

l,82

Ъ) 1,54

1,82

l i l8

Ь) лоты

1,55

2,82

1,82

Ь}

1,77

3,45

l,95

Ь) 55

Ангидрид (RiR)-0,0-диацетнлвинной кисАнгидрид (R,R)-0,0-ди-3-хлорпропионилвинной кисАнгидрид (R,R)-0,0-ди-изовалероилвинной кислоты

Ангидрид (RiR)-0,0-дифенилацетилвинной кисАнгидрид (К,R)-0,0C

-дитриметилацетнлвинной кислоты

Ангидрид (1, R)-0,0-дитретбутилвинной кислоты

Ангидрид (RiR)-О,0-дибензо-. илвииной кислоты

Примененные для проведения взаимодействия ангидриды (R,R)-0,0-диацилвинных кислот получают по аналогии с ангидридом (R,R)-0,0-диацетилвинной кислоты, причем полученные соединения имеют следующие свойства:

Кз -пропранолпроизводное

2,44 2,2

Ан-гидрид (RiR) Ы у +81 у 7

-0,0-ди-3-хлор- (с 1, O lпропионилвинной дихлорэтан) кислоты

Ангидрид (Ri R)- (3 +45

-О, 0-диизовале(с = 0,534; дихлорэтан) (o o) = 51„2 (с =- 0 506дихлорэтан) (Ы3 4 =+39,7 (с = 0,494; дихлорэтан) роилвинной кислоты

Ангидрид (R,R)-0,0-дифенилацетилвинной кисло55 ты

Ангидрид (R, R)—

-0,0-дитриметилацетилвинной кислоты

Ангидрид R R-ди-0-третбутилвинной кислоты получают следующим способом.

10 г диметилового эфира (R,R)-винной кислоты смешивают в 140 мл диметилового эфира этиленгликоля в склян" ке для работ под давлением с 40 мл изобутена и 3 мл концентрированной серной кислоты, после чего смесь выдерживают при встряхивании в течение 48 ч при комнатной температуре. После нейтрализации смеси разбавленным раствором гидроокиси калия производят экстрагирование эфиром и продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира.

5 г полученного бисэфира (т.пл.

68 С) нагревают в 80 мл 50%-ного дио метилсульфоксида с 3 г гидроокиси о калия в течение 3 ч при 100 С. После подкисления производят экстрагиравание эфиром, раствор промывают водой и после сушки смешивают с эквимолярным количеством дициклогексилкарбодиимида. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре проводят отделение образовавшейся дициклогексилмочевины, эфир отгоняют в вакууме, после чего остаток перекристаллизовывают из н-гексана. Получают чистый ангидрид (К,R)-0,0-ди-третбутилвинной кислоты c(g) <46 +107,3 (с = 0,996; дихлорэтан).

Пример 18. Гидролитическое расщепление (R)-пропранолол-(R,R)—

-0,0-диацетилвинной кислоты моноэфира проводят с метанольным раствором едкого патра при комнатной температуре, время реакции l ч. При этом получают чистый (R)-(+)-пропранолол

20 и с jeL3 =+8,33 (с = 1,0 в этаноле

95Ж) с 987-ной оптической чистотой и выходом 88Х. Таким же образом можно получать, например, S-пропранолол из (S)-пропранолол-(R,R)-0,0-диацетилвинной кислоты моноэфира путем обработки метанольной соляной кислог у »

Рои tl (е челн/:,,! ч il1

98/ и с выходом 857, от теоретичг ского (.) ъ " =-8,32" (с = 1„0 в этаноле

953).

Оптически чистые алканоламины формулы Ill можно также получить таким образом, что смесь диастереомерных моноэфиров винной кислоты форму10 лы I подвергают стереоспецифическому (контролируемому по рН) гидролизу или стереоспецифическому ферментативному гидролизу. Однако путь через разделение оптически чистых моноэфиров вин15 ной кислоты формулы I является предпочтительным, так как оптически чистые моноэфиры винной кислоты формулы особенно удобны в качестве исходных материалов для получения оптически.

20 чистых форм свободных алканоламинов, поскольку обладают очень сильно различающимися химическими и физическими свойствами. Такое отличие позволяет простым образом разделять их на

25 оптически чистые соединения селективной кристаллизацией, экстрэкуцией или хроматографией.

В отличие от данного способа использование солеобразования рацеми30 ческих алканоламинов с другими оптически активными кислотами, например с

L-глутаминовой кислотой (по известному способу), приводит к соединениям, разделение которых требует многих

35 ступеней кристаллизации, что не выгодно и уменьшает выход.

Использование других производных алканоламинов — оптически активных амидов — также уменьшает выход и по40 вьппает степень рацемизации за счет жестких условий распада амидов. В отличие от амидов использование данного способа приводит к соединениям, легко сольволитически расцепляющимся

45 в мягких условиях.

Формула и з обре т е н и я

Способ получения оптически чистых

50 моноэфиров винной кислоты и оптически активных алканоламинов общей формулы I

Л-С - СНр-ИН-К

ОЖ

A.— — CH — сН вЂ” ЗЯ вЂ” R

Z Z

0Н

I где R

Э где А и К имеют указанные значения и аминогруппа может быть защищена, вводят во взаимодействие в расплаве или в анротонном растворителе с дизамещенной (R,R)- или (S,S-винной кислотой формулы V

4

R z

HOOC — CI-I— - CH — COOH

0 5 5

Составитель Л. Иоффе

Редактор M. Келемеш Техред И.Ходанич Корректор Л. Патай

Заказ 800/б4 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,. r. Ужгород, ул. Проектная, 4

19 1297 где А — 4-нитрофенильный, 1-нафтилоксиметильный или 4-индолилоксиметильный. остаток или же замещенный феноксильный остаток общей формулы 11 метоксиэтильный остаток или остаток HN-ацйп, причем ацил обозначает алканоильный остаток, содержащий 1-4 атома углерода, или диалкилкарбамоильный остаток, в котором алкнльный фрагмент содержит

1 или 2 атома углерода; атом водорода или остаток сн -c09 атом водорода нли разветвленный алкильный остаток с 3 или 4 атомами углерода, остаток дизамещенной (R,R)или (S,S)-винной кислоты формулы 111 ноос - сн - сн - со

1 f ок ок

30 причем R — алкильный радикал с 1-4

5 атомами углерода, бензнльный остаток, Р,Р-дихлорвинильный остаток, алканоильный остаток с 1-5 атомами углеро723 20 да, содержащий в некоторых случаях в качестве заместителя атом хлора, бензоильный, толуоильный или фенацетильный остаток, нли их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что смесь оптических антиподов формулы lU где К имеет указанные значения, или с ее ангидридом, при условии, что при взаимодействии со свободной кислотой используют конденсирующее средство, после чего образовавшуюся смесь диастереомерных пар монозфиров винной кислоты формулы 1 разделяют, снимают при необходимости защитную группу и выделяют целевой продукт в виде свободного соединения или соли.