Способ определения индивидуальной чувствительности к кардиотропному препарату

 

Для ускорения определения индивидуальной чувствительности к кардиотропному препарату и снижения риска осложнений при одновременном тестировании нескольких препаратов (П) выделяют фрагмент папиллярной мышцы патологически измененного митрального клапана больных с приобретенными пороками сердца во время операции по поводу его протезирования, из мышцы вырезают полоски, растягивают в камерах, перфузируют физиологическим раствором. Полоски миокарда стимулируют с помощью электростимулятора прямоугольными импульсами длительностью 5 мс. Для каждого П подбирают пороговую величину стимула, при которой возникают вызванные сократительные ответы. По достижении стационарной амплитуды вызванных сократительных ответов дальнейшую стимуляцию осуществляют импульсами в 1,2-1,5 раза выше пороговой величины. Затем в перфузат добавляют тестируемые П и по увеличению амплитуды сокращений и времени достижения максимального увеличения амплитуды определяют индивидуальную чувствительность к П. 6 табл. а 4 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК (Я)4 А61 В 500

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ(СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3960136/28-14 (22) 27.09.85 (46) 07.04.87. Бюл. № 13 (71) Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений Минмедпрома СССР и Институт хирургии им. А. В. Вишневского АМН СССР (72) М. P. Мукумов, Л. Г. Истарова, С. А. Исаева, М. Я. Авруцкий и Т. В. Смольянникова (53) 661 — 07 (088.8) (56) Бабаян Э. А. и др. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств. — M3 СССР, 1980, ч. 2, с. 20. (54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНОй ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

К КАРДИОТРОПНОМУ ПРЕПАРАТУ (57) Для ускорения определения индивидуальной чувствительности к кардиотропному препарату и снижения риска осложнений при одновременном тестировании не. SU„„1301414 А1 скольких препаратов (П) выделяют фрагмент папиллярной мышцы патологически измененного митрального клапана больных с приобретенными пороками сердца во время операции по поводу его протезирования, из мышцы вырезают полоски, растягивают в камерах, перфузируют физиологическим раствором. Полоски миокарда стимулируют с помощью электростимулятора прямоугольными импульсами длительностью 5 мс. Для каждого П подбирают пороговую величину стимула, при которой возникают вызванные сократительные ответы. По достижении стационарной амплитуды вызванных сократительных ответов дальнейшую стимуляцию осуществляют импульсами в 1,2 — 1,5 раза выше пороговой величины. Затем в перфузат щ

Ф добавляют тестируемые П и по увеличению амплитуды сокращений и времени достижения максимального увеличения амплитуды определяют индивидуальйую чувст- С вительность к П. 6 табл.

1301414 Таблица 1

Рабочая величина

Полоска стимула, В

10

Падение амплитуды сокращений

Стационарная амплитуда сокращений

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для выбора лекарственной терапии, учитывающей индивидуальную чувствительность сердечной мышцы больных к лекарственным препаратам.

Цель изобретения — ускорение и снижение риска осложнений при одновременном тестировании нескольких препаратов за счет проведения тестирования на сердечной мышце больного вне его организма.

Способ осуществляется следующим образом.

Выделяют фрагмент папиллярной мышцы патологически измененного митрального клапана больных с приобретенными пороками сердца во время операции по поводу его протезирования. Из мышцы вырезают полоски, растягивают их в камерах, перфузируют физиологическим раствором. Для каждого препарата подбирают пороговую величину прямоугольных электрических стимулов, при которых возникают сокращения. После достижения стационарной амплитуды вызванных сократительных ответов дальнейшую стимуляцию осуществляют импульсами в 1,2 — 1,5 раза выше пороговой величины, затем в перфузат добавляют тестируемые лекарственные препараты и сравнивают изменения амплитуды сокращений, вызываемые различными препаратами, причем из препаратов, различных по силе воздействий, выбирают наиболее адекватный состоянию больного в послеоперационный период.

Порог возбуждения, В

Исходный Перед подачей вещества

После получения полноценных сократнтельных ответов полоски миокарда продолжали стимулировать. При этом каждые

5-10 мин определяли порог возбуждения и корректировали величину стимулов, выставляя ее íà 20% выше порога. После достижения стационарной амплитуды сокраПример 1. Больной Б., 45 лет. Заключительный клинический диагноз: ревматический митральный порок, аортальная недостаточность, кальциноз митрального клапана IV степени, мерцательная аритмия, нарушение кровообращения 11 Б степени.

Отмечены жалобы больного на одышку, . боли в области сердца, сердцебиение. Была проведена операция по протезированию аортального и митрального клапанов с аппаратом искусственного кровообращения. По ходу операции отмечены острая сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца.

Из удаленного митрального клапана

15 быстро выделяли папиллярную мышцу, затем из нее вырезали три полоски диаметром до 1 мм, длиной 2-3 мм, .фрагменты миокарда помещали в биоблоки из плексигласа, в которых поддерживали проток раствора

Тироде стандартного состава (рН 7,5;

Т =28 С). Препараты закрепляли с помощью лигатур к электромеханическим датчикам и растягивали примерно на ЗОБО от исходной длины. Далее полоски миокарда стимулировали электрическим полем с по25 мощью электростимулятора прямоугольными импульсами длительностью 5 мс. При этом для каждого препарата подбирали пороговую величину стимула, при которой возникали вызванные сократительные ответы.

Сократительная активность фрагмента миокарда больного и значения пороговых стимулов для примера 1 представлены в табл. 1.

Характер изменения амплитуды сокращений в ритмическом ряду щений (100 мин уточняли порог возбуждения и дальнейшие исследования продолжали при амплитудах стимулов, указанных

55 в табл. 1.

После завершения подготовки полосок миокарда к эксперименту на первую из них

1301414

-1 подали дигоксин в концентрации 4.10 г/мл, а вторую обрабатывали коргликоном 4)(Х10 г/мл. Максимальное увеличение амплитуды полоски № 1 под влиянием дигоксина

71Я и достигалось через 130 мин после начала действия вещества. Аналогичные величины для полоски № 2 при действии коргликона соответственно 114 /р и 120 мин. Абсолютные значения приростов амплитуды сокращений дана в табл. 2.

Таблица 2

Лекарственный

Максимальная амплиВремя достижения максимального эффекта, мин

Полоска препарат (4.10 г/мл) туда сокра— щения под влиянием вещества, мг

381б

223б

130

Дигоксин

2305

120

114

4943

Коргликон

Для проверки правильности прогноза, получаемого на полосках папиллярной мышцы до операции у больного Б., исследовали изменение минутного объема сердца под влиянием дигоксина и коргликона. Препараты вводили с интервалом в 48 ч. Минутный объем регистрировали с помощью тетраполярной реографии. У больного прирост минутного объема под влиянием коргликона, как и при тестировании на полос30 ках, был выше, чем при введении такой же дозы дигоксина (табл. 3).

Таблица 3

Прирост минутного объема

Лекарственные препараты, мл под влиянием лекарственного препарата, Е препарата, л/мин

Дигоксин

0,5

120

7,7

В пределах ошибки метода

Коргликон

0,2

30

6,5

55 сердия, кальциноз митрального клапана IY степени, мерцательная аритмия. 3а последнее время состояние резко ухудшилось: появились одышка, сердцебиение, Пример 2. Больной К., 31 roy,. Заключительный клиническиЙ диагноз: ревматический митральный стеноз 1V степени, тромбоз левого предсердия и ушка правого предИсходный минутный объем, л/мин

Исходная амплитуда сокращений, мг

Максимум минутного объема при действии лекарственного

Прирост сокращения, X

Время достижения максимального эффекта, мин

1301414

Таблица 4

Полоска

Рабочая величина

Исходный

Перед подачей вещества стимула, В

22

Стационарная амплитуда сокращений

Падение амплитуды сокращений

16

Таблица 5

Время достижения максимального эффекта, мин

Прирост сокращения, 7

Максимальная амплиИсходная амплитуда сокращений мг

Лекарственный препарат (4.10 г/мл) Полоски туда сокращения под влиянием вещества,мг

5855

237

160

1738

Диг оксин

4323

10204

136

140

Коргликон общая слабость, увеличение печени. Была проведена операция: тромбэктомия из левого. предсердия и ушка правого предсердия, протезирование митрального клапана с аппаратом искусственного кровообращения. Во время операции клапан иссечен полностью, имплантирован дисковый протез

«ЭМИКС» МШ-29.

Из удаленного митрального клапана быстро выделяли папиллярную мышцу, затем из нее вырезали три полоски диаметром до

1 мм, длиной 4 — 5 мм, фрагменты миокарда помещали в биоблоки из плексигласа, в которых поддерживался проток раствора

Порог возбуждения, В

После получения полноценных сократительных ответов полоски миокарда продолжали стимулировать. При этом каждые

5 — 10 мин определяли порог возбуждения и корректировали величину стимулов, выставляя ее íà 10% выше порога. После достижения стационарной амплитуды сокращений (100 мин) устанавливали порог возбуждения и дальнейшие исследования продолжали при амплитудах стимулов, указанных в табл. 4.

После завершения подготовки полосок миокарда к эксперименту на первую из них

Тироде стандартного состава (pH 7,5, температура 28 С). Препараты закрепляли с помощью лигатур к электромеханическим датчикам и растягивали примерно на 30% от исходной длины. Далее полоски миокарда стимулировали электрическим полем с помощью электростимулятора прямоугольными импульсами длительностью 5 мс. При этом для каждого препарата подбирали пороговую величину стимула, при которой возникали сократительные ответы. Сократительная активность фрагмента миокарда больного и значения пороговых стимулов для примера 2 представлены в табл. 4.

Характер изменения амплитуды сокращений в ритмическом ряду подали дигоксин в концентрации 4 10 г/мл, а вторую обрабатывали коргликоном 4Х

>(10 г/мл.

Максимальное увеличение амплитуды полоски № 1 под влиянием дигоксина

237% и достигалось через 160 мин после начала действия вещества. Аналогичные величины для полоски № 2 при действии

4о коргликона соответственно 136% и 140 мин.

Абсолютные значения приростов амплитуды указанных сокращений даны в табл. 5.

1301414 янием дигоксина был выше, чем при введении такой же дозы коргликона, что полностью совпадает с оценкой, полученной в опытах на фрагментах папиллярной мышцы

5 этого больного.

Таблица6

Прирост минутного объема

Исходный минутный объем, л/мин

Время достижения максимального эффекта, мин

Максимум минутного объема при действии лекарственного препарата, л/мин

Лекарственные препараты, мл под влиянием лекарственного препарата, Е

120

136

8,2

Дигоксин 0,5

Коргликон 0,2

60

8,8

Использование предлагаемого способа индивидуализации кардиотропных лекарственных препаратов позволяет на основании сравнения величины инотропного эффекта различных лекарственных препаратов однонаправленного действия делать прогноз о соотношении их эффективности на сократительную функцию сердца больного в послеоперационном периоде.

В отличие от известного способа одновременному тестированию могут быть подвергнуты 10-20 лекарственных препаратов, так .как благодаря небольшим размерам (диаметр 0,1-1 мм, длина 2-5 мм) число полосок, которые могут быть вырезаны из 4g фрагмента папиллярной мышцы, не является лимитирующим. Таким образом, предлагаемый способ позволяет значительно повысить производительность исследований, направленных на индивидуализацию терапии, и делает возможным тестировать на эффективность действия ранее недоступное число лекарственных препаратов.

Предлагаемый способ полностью устраняет риск каких-либо осложнений, так как удаление фрагментов папиллярных мышц продиктовано ходом операции, а само испытание лекарственных препаратов осуществляется вне организма больного.

Формула изобретения

Для проверки правильности прогноза, получаемого на полосках папиллярной мышцы до операции у больного К., исследовали изменение минутного объема сердца под влиянием дигоксина и коргликона. Препараты вводили с интервалом в 48 час. Минутный объем регистрировали с помощью тетраполярной реографии. У больного К. прирост минутного объема сердца под влиСравнение изменения минутного объема сердца больного под влиянием дигоксина и коргликона приведены в табл. 6.

Предлагаемое изобретение может быть успешно использовано также для прогнозирования опасного для жизни больного угнетения насосной функции сердца под влиянием побочного действия некоторых лекарственных препаратов (например, ряда антиаритмиков).

Способ определения индивидуальной чувствительности к кардиотропному препарату путем изучения действия препарата на сердеч ную мышцу, отличающийся тем, что, с целью ускорения и снижения риска осложнений при одновременном тестировании нескольких препаратов, во время операций по поводу протезирования митрального клапана у больных с приобретенными пороками сердца выделяют фрагмент папиллярной мышцы митрального клапана, вырезают из него полоски, растягивают их в камерах, перфузируют физиологическим раствором, подбирают пороговую величину прямоугольных электрических стимулов, при которых возникают сокращения, достигают стационарной амплитуды вызванных сократительных ответов, дальнейшую

1301414

Составитель Н. Гуляева

Редактор И. Горная Техред И. Верес Корректор О. Луговая

Заказ 923/5 Тираж 596 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 стимуляцию осуществляют импульсами в

1,2-1,5 раза выше пороговой величины, затем в перфузат добавляют тестируемые кардиотропные препараты и по увеличению амплитуды сокращений и времени достижения максимального увеличения амплитуды определяют индивидуальную чувствительность к препарату.