Способ получения производных пиридазина или их кислотно- аддитивных солей (его варианты)

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

N — К

0- СН -СН вЂ” СН -NH-CH - СН - NH р„ОН где R

Н22ЧСН СН ХН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3367148/23-04 (22) 21. 12. 81 (31) P 30484878 (32) 22, 12.80 (33) ФРГ (46) 30, 07.85. Бюл. и 28 (72) Томас Рабе (ФРГ), Хельмут Бон (Австрия), Пьеро А. Марторана (Италия) и Рольф-Эберхард Нитц (ФРГ) водород,, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, < низший алкил, низший алкенил, низший алкоксиалкил, низший алкинил, цнклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низшая оксиалкилокси-, низшая алкоксиалкилокси-, низшая алкенилокси-, низшая алкинилоксигруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низший алканоил, низшая ациламино- или группа HN-СО-R>, где R — морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или незамещенная или замещенная уреидогруппа; водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или низший алкенил;

„„SU „„1170970 A (ЯНС 07 D 237/22// А 61 К 31/50 (71) Кассела Акциенгезельшафт (ФРГ) (53) 547.852.2. 09 (088.8) (56) 1. Патент США и 4082843, кл. С 07 0 237/20, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АПДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения проиэводньп1 пиридазина общей формулы 1

R — водород, или -низший алкил, или низший алкоксил;

В, — водород, или низший алкил;

М - водород, хлор или бром, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы П

R3

R2

ОСН,Х

R где R, R u R — имеют указанные значения;

Z — - группа

СН2. или -CH -СН -Hag

1

ОН где Hal — галоген, подвергают взаимодействию с соеди нением общей формулы Ш

1170970 где R4 и W имеют указанные значения с последующим вылелением целевого водных пРодУкта в виде основаниЯ или кислот- мулы 1 но-аддитивной соли.

Способ получения пиридазина общей произ фор0

3 W

QCHgCH CHgN H CHj CHg N H ц !

R1 0Н

О

N — Ви

3, R

OCHgCHCHgNHCH gCHgNHg 1

R, ОН где R — водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, низший алкил, низший алкенил, низший алкоксиалкил, низший алкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низшая оксиалкилокси-, низшая алкоксиалкилокси-, низшая алкенилокси-, низшая алкинилоксигруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низший алканоил, низшая ациламино- или группа NH-COR, Где R< — морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или незамещенная или эамещенная уреидо-группа; где R R и R имеют укаэанные зна1» 2 чения, 1

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в лечении сердечно-сосу- 5 дистых заболеваний. . Известна реакция алкилирования пиридазинилалкиламинов зпокси- или галогенпроизводными с образованием

К вЂ” водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, низший алкил или низшая алкоксилгруппа или низший алкенил;

Š— водород или низший алкил 3 или низший алкоксил;

R4 Водород или низший BJlKBJI »

W — водород, хлор . или бром или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV где R u W имеют указанные значения;

Т вЂ” хлор или бром, подвергают вза" имодействию с соединением общей формулы V с последующим выделением целевогопродукта, в виде основания или соли.

2 производных а-окси-о -аминоалкилпроизводных пиридазинов (1 ).

Цель изобретения — получение новых производных пиридаэина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных пиридазина общей формулы 1

11 70970

N — Rg

0CH2CHCH25HCH2CH2NH

0Н

Ю N — Â, l

R3

ОСН СНСН2ИНСН СН МН

21 2 2 2

ОН в, О

Н СИ g ÑH2%-k где R — водород, галоген, гидроксил, нитрогручпа, трифторметил, низший алкил, низший алке 10 нилу низший алкоксиалкилу низший BJIKHHHJI циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенил, низший ал- 15 коксил, низшая оксиалкилок си-, низшая алкоксиалкилокси-, низшая алкенилокси-, низшая алкинилокснгруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами 20 углерода, фенил, низший алкоксил, низший алканоил, низшая ациламино- или группа НИ-СО-R» где R< — морфо" линил, пиперидинил, пирро- 25 лидинил или незамещенная .или замещенная уреидо-группа;

R - водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или низший алкенил;

К3 — Водород, или низший алкил, или низший алкоксил;

R — водород или низший алкил

Ф 35

W — водород, хлор или бром, или их кислотно-аддитивных солей.

Первый вариант способа заключается в том, что соединение общей формулы П

213

40 2

0CHRZ

R1 где R R H R имеют указанные зна- 4$

1 2 9 чения;

-СН-СН

Z — - группа0

-СН-СН2-На1, и ЬН

50 где Hal — галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П! где R u W имеют укаэанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной со3ти.

Другой вариант способа заключается в том, что соединение общей формулы IV

I ge R< и W имеют указанные значения;

Т вЂ” хлор или бром, подвергают . взаимодействию с соединением общей формулы V где R,, R u R имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Реакцию соединений общих формул,П и Ш проводят обычно в растворителе или диспергаторе. Такими растворителями или диспергаторами являются, например, вода, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол, хлористый метилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды, например диметилсульфоксид; третичные амиды кислоты, такие как диметнлформамид и N-метилпирролидон.

В качестве растворителей предпочитают, в частности, полярные растворители, например спирты. Пригодными спиртами являются, например, метанол, этанол, изопропанол, рст -бутанол и т.д. Реакцию проводят при температурах от 20 С до температуры дефлег-мации применяемого растворителя или диспергатора. Реакция проходит часто а при 60 — 100 С. Целесообразно приме1170970

1О

30 путем соединения компонентов, в подходящем разбавителе или диспергаторе.

Соединения общей формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обладают, в частности, ярко выраженным р-адренолитическим и кардиоизбирательным действием, т.е. соединения обладают более высокой сте- 45 пенью специфичности при блокировании кардиальных р-рецепторов, чем при блокировании периферических р-рецепторов, например р-рецепторов в бронхиальных мышцах. Крп е того, они име- SO ют отчасти сильное Ы-литическое, антиаритмическое и понижающее кровяное давление действие. Поэтому они пригодны для лечения или предупреждения расстройств и болезней сердца, 55 таких как стенокардия и аритмия, а также для лечения гипертензии без влияния на легкие.

40 нять исходное соединение общей формулы П! в 10-кратном или еще более высоком молярном избытке. Молярное соотношение между соединениями общих формул П и 1Ц может составлять от 1:1 до 1:1О и, в случае необходимости, еще больше. Реакцию можно осуществлять также в присутствии акцепторов кислоты, когда Z — группа -СН(ОН)-CHC1, таких как поташ, сода, триэтиламин и т.д. Без акцептора кислоты обычно получают гидрогалогениды соединений общей формулы 1.

Для образования кислотно-аддитив- 15 ных солей с соединениями общей формулы 1 пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами являются, например, хлористый

Водород, бромистый водород, (1,5)— нафталиндисульфоновая кислота, фосфорная, азотная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, муравьиная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая, фенилпропионбвая, глюконовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, и -толуолсульфоновая, лимонная или адипиновая кислоты.

Предпочитают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Их можно получить том же способом

Соединения общей формулы 1 по своему фармакологическому действию заметно превосходят известные соединения со сходной структурой.

Пример 1. 4,9 r N-(3-(О-хлорфенокси)-2-оксипропил этилендиамина растворяют в 50 мл этанола. Прибавляют раствор 3,3 г 4,5-дихлорпиридазинона-3 в 50 мл этанола, затем смесь кипятят 12 ч ° Раствор концентрируют в вакууме, остаток диспергируют в небольшом количестве этилацетата, отделяют декантацией от этилацетата и полученный остаток перекристаллизовывают из. этанола.

Получают N- 3- (О -хлор Ьенокси) -2I оксипропил)-N -(4-хлор-3-оксопиридазил-5) этилендиамингидрохлорид, выход 787 от теор., т.пл. 219 С.

С. Н 01. N A

Вычислено, 7: С 44,0; Н 4,6;

С1 26,0; N 13,7;

0 11,7.

Найдено, X: С 44,4; Н 4,8;

С1 27,7; N 13,5;

О !2,2.

Используемый в качестве исходного продукта N-13-(о-хлорфенокси)-2-оксипропил)зтилендиамин можно получить следующим образом: 120 г этилендиамина оастворяют в 150 мл этанола, к этому раствору прибавляют раствор 20 r хлорфенилглицидового эфира в 40 мп этанола и кипятят смесь 20 ч. Затем в вакууме отгоняют избыточный этилендиамин и этанол, а остаток перегоняют в вакууме. Получают N- Ь(о-хлорфенокси)-2-оксипропил)этилендиамин в виде масла, перегоняемого при 190 С/0,4 мм. Используемый в ка- . честве исходного. продукта 4,5-дихлор-пиридазинон-3 можно получить по известному методу. реакцией мукохлорной кислоты с гидразином.

Пример 2. 5,1 г N- (3(о-этоксифенокси)-2-оксипропил)этилендиамина растворяют в 50 мл толуо" ла и прибавляют 3 г поташа. Затем при перемешивании при комнатной температуре прибавляют раствор 3,6 r

2-метил-4,5-дихлорпиридазинона-3 в 50 мп толуола и смесь кипятят 17 ч при перемешивании. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры, отфильтровывают ее от неорганического остатка и концентрируют фильтрат в вакууме. Оставшееся масло, которое

170970 8 оксипропил g-N - (3-окси-4-бромпиридазил-5) этилендиамина, т.п ° 173-175 С.

С2о Н BrN<0<

Вычислено,X С 51, 14; Н 6,2;

5 И!19;0136;

Br 17,0.

Найдено, X: С 51,0, Н 6,3;

0115;0139, Br 16,8. !

О Пример 5. 4,13 r N-(3-фенокси-2-оксипропил)этилендиамина и 5,0 г

4,5 дибромпиразинона-3 кипятят в 80 мп безводного этанола 30 ч. Полученный раствор фильтруют и фильтрат упари-!

5 вают. Остается полутвердый продукт, который перемешивают с. 100 мл воды и 10 мп этилацетата. Смесь доводят .прибавлением водного 2н.содового раст. вора до рН 9,0, причем продукт реак20 ции постепенно затвердевает. Этот продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают

Л-(3-фенокси-2-оксипропил)-N -(3-оксо-4-бромлиридазил-5)-этилендиамин, 25 т.пл. 165 С, выход 3,9 г (52% от теор.).

С Н BrN Î

Вычислено, : С 47,0; Н 5,0;

N 14,6; О 12,5;

30 Вг 20,9.

Найдено,X: С 46,8; H 4,7;

N 14,6; О 12,9;

Br 20,8.

Пример 6. 2 г Л1-(4-хлор-3оксопиридазил-5)этилендиамина и

1,95 r o-хлорфенилглицидилового эфира в 20 мл безводного этанола перемешивают сначала 24 ч при комнатной температуре, затем 40 ч при кипячении с обратным холодильником,. Затем смесь охлаждают и выделившийся осадок отфильтровывают. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 3, 1 г (78,3 . от теор.)

N-(3-(о-хлорфенокси)-2-оксипропип1I

N -(4-хлор-3-оксопиридазил-5) зтилендиамина, т. пл. 170-172 С.

С Н 18С1 0 05

Вычислено, X: С 48,24; Н 4,86;

Cl 19,02; N 15,01;

0 12,86.

Найдено, X: С 48,3; Н 4,8;

Cl 19,2; N 15,5;

О 12,6.

7 1 быстро эатвердевает, перекристаллиэовывают из этилацетата. Получают

N-(3-(о-этоксифенокси)-2-оксипропил3N †(2-метил-3-оксо-4-хлорпиридазил-5) этилендиамин. Выход 84% от теор., т. пл. 120 С.

С Н СЮ0, Вйчислено,X: С 54,5; Н 6,3;

Ci 9,0; N 14,1;

О 16,1.

Найдено, X: С 54 7; Н63;

Cl 9,1; N 13,8;

О 16,4.

Исходные продукты можно получить по аналогии с примером !.

Пример 3. Смесь 3,8 г 2, 4, 6 -триметилфенилглицидового эфира

l и 7 г N-бенэил-Ь -(2-бутил-3-оксо-4- хлорпиридазил-5) этилендиамина кипятят в 80 мп этанола 1 ч, затем раствор охлаждают и концентрируют в вакууме.

Остаток без очистки растворяют в 120 мп диоксана и затем гндрируют водородом в присутствии палладия на угле при комнатной температуре. Затем фильтруют жидкость от катализатора, концентрируют фильтрат в вакууме и. перекристаллизовывают остаток из этанола, получают N-(3-(2, 4, 6 -триметилфенокси)-2-оксипролил)-N-(2-бутил-3-оксо-4-хлорпиридазил-5)этилендиамин. Выход 68 . от теор., т.пл.

137 С.

С 22НЗЗС1И40 3

Вычи слено, .: С 60,51 Н 7 6

Cl 8,1; N 12,8;

О 11,0.

Найдено, %: С 60,2; Н 7,4;

С1 8,3; К 12,7;

О 11,3.

Пример 4. 5,85 r N-(3-(ипентилоксифенокси)-2 — оксилропил этилендиамина и 5,0 r 4,5-дибромгиридазинона-3 кипятят в 60 мл этано-4 ла 10,ч. Затем полученный раствор фильтруют и концентрируют, получают вязкое масло. Маслянистый остаток перемешивают с 100 мл воды и 5-!О мл этилацетата и с помощью водного 2н. S содового раствора доводят до рН 9,0.

Этот раствор перемешивают до тех пор, пока масло полностью не закристаллизуется, и полученный твердый продукт отфильтровывают (5,4 г, т.е. 58% SS теор.). Полученное вещество перекристаллизовывают из этанола. Получают

4 2 r N-j3-(n-пентилоксифенокси)-2Использованный Н-(4-хлор-3-оксопирндазил-5)этилендиамин получают следующим образом.

1170970

К раствору 400 r этилендиамина в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 11 r 4,5-дихлорпиридазинона-3 и смесь выдерживают в автоклаве 12 ч при 120 С. После охлаждения полученный раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола/

/воды. Выход 9 r (71,6 от теор.).

Используемый в качестве исходного продукта N-бензил-N †(2 — бутил-3-оксо- 10

4-хлорпиридазил-5)этилендиамин можно получить по аналогии с примером 2, подвергая 2-бутил-4,5-дихлорпиридазинон-3 реакции с бензилэтилендиамином в присутствии 1 моля поташа в кипя- 15 щем толуоле.

Пример 7. 4,4 7 4-н-бутоксифенилглицидного эфира и 5,6 r N-(3оксо-4-бромпиридазил-5,этилендиамина кипятят 1 ч с обратным холодильником 20 в 80 мп этанола. Реакционную смесь затем охлаждают, растворителb упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 100 мп этилацетата, раствор промывают водой и сушат без- 25 водным сульфатом магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор получают гидрохлорид. Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола.

Выход 7,0 (71X от теор.) N — (3-(4бутоксифенокси)-2-ок ипропил)N -(3-оксо-4-бромпиридазил-5)этилендиамингидрохлорида, т.пл. 221 С.

С „и И О,C1Br

Вычислено,7: С 46,4; Н 5,74;

11,4; О 13 02; 4р

Общее количество галоида 23,5.

Найдено, : С 46,5; Н 5,70;

N 11,5; О 12,2;

Общее количество гало-4 ида 23,4.

Пример 8. 4,3 г 1 †(2,4-диметилфенокси)-3-хлорпропан-2-ола, 5,9 r N-(2-метил-3-оксо-4-бромпирида. зил-.5)этилендиамина и 2,1 г поташа gp в 100 мп этанола перемешивают 2 ч при 35-40 С, затем кипятят 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают в горячем виде, затем ее охлаждают, растворитель у упаривают в вакууме. Полученный осадок растворяют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде гидрохлорида.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид растирают в ступе с 25 мл раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровывают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, остаток с фильтра сушат, получают 5,3 г (57 от теор.) N- (3-(2,4диметилфенокси)-2-оксипропил 7-N -(2метил-3-оксо-4-бромпиридазил-5)этилендиамина, т.пл. 87 С.

С Н МО1г

Вычислейо,X: С 50,8; Н 5,9;

N 13,?; О 11,3;

Br 18,8.

Найдено, : С 51,0 H 6,0;

N13,0; 0111;

Вг 18,5.

Пример 9. 4,6 r 4-хлор-2этоксифенилглицидного эфира и 3,7 г

N-(3-оксопиридазил-5)этилендиамина кипятят 1 ч с обратным холодильником в 80 мл этанола. Затем реакционную смесь охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 100 мп этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде гидрохлорида.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид растирают в ступе с 25 мл раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровывают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, остаток на фильтре сушат. Получают 4,8 r (65X от теор.) N- 3-(4хлор-2-этоксифенокси)-2-оксипропил)N †(3 — оксопиридазил-5)-этилендиамина, I т.пл. 168 С.

С1 Н И 0 С1

Вычислено, : С 55, 63; Н 6, 32;

N 15,27; О 13,09;

С1 9,68.

1170970

Найдено, Ж: С 55 7; Н 6,4;

N 15,2; 0 13,0;

С1 9,5.

Пример 10. 4,9 r N — (3-(0— хлорфенокси)-2-оксипропил этиленди; амина растворяют в 50 мл этанола. Затем добавляют раствор 2,9 г 2-ме гил-5-хлор-пиридазинона-3 в 50 мл этанола и кипятят смесь 12 ч с обратным холодильником. Затем смесь концентрируют в вакууме, остаток диспергируют с небольшим количеством этилацетата, отфильтровывают от этилацетата, остаток на фильтре дополнительно промывают небольшим количеством свежего этилацетата. Кристаллический продукт дважды перекристаллизовывают из этанола, получая 5,7

N-(3-(o-хлорфенокси)-2-оксипропил1N -(2-метил-3-оксопиридазил-5)этилен- 2о диамингидрохлорида, т.пл. 200-205.С (с раэл.).

C1,"

Вычислено, 7: С 49,3; Н 5,70;

С1 18,2; N 14,4; 25

0 12,3.

Найдено, 7: С 49,5; Н 5,5;

С1 18,5; N 14,0;

0 12,1.

Используемый в качестве исходного 30 продукта 2-метил-5-хлорпиридазинон-3 можно получить путем декарбоксили,рования 2-метил-5-хлорпиридазин-3он-6-карбоновой кислоты или же путем взаимодействия 2-метил-5-метоксипиридазинона-3 с фосфороксихлоридом.

Пример 11. 3;0 г фенилглицидного эфира и 3,7 г Я-(3-оксопиридазил-5)этилендиамина кипятят 1 ч с обратным холодильником в 80 мл эта- 40 иола. Реакционную смесь затем охлаждают и растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфа- 45 том магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осажда:ют в виде гидрохлорида. Полученный щ осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовь;вают из этанола. Полученный гидрохлорид растирают в стуле с 25 мл 2.н. раствора 55 соды и диспергируют 1 ч при комнатной„температуре. Затем взвесь отфильтровывают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, остаток с фильтра сушат. Получают

3,7 r (6 17. от теор.) N-(3-фенокси-2оксипропил) †(3-оксопиридазил — 5)этилендиамина, т.пл. 15 1-153

C7f HH2î NN4003

Вычислено, 7: С 59,2; Н 6,6;

N !8,4; 0 15,8.

Найдено, 7: С 59 5; Н 6,7;

N 18,1; 0 15,5.

Используемый в этом примере N-(3оксопиридазил-5)этилендиамин можно получить следующим образом. !

5 г N-(3-оксо-4-хлорпиридазил-5) этилендиамина растворяют в 40 мп метанола, затем добавляют 1,5 r палладия на угле (107) и при комнатной температуре гидрируют при атмосфер-, ном давлении. После прекращения поглощения водорода добавляют столько теплой воды, чтобы реакционный про" дукт растворился полностью; затем реакционную массу отфильтровывают от катализатора, прозрачный фильтрат концентрируют. Полученный твердый продукт затем снова отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола/воды (50:50). Выход 11,4 r (757 от теор.) N-(3-оксо-4-хлорпиридазил-5)-этилендиамингидрохлорида, т.пл. 335 С.

Свободное основание можно получить из этого продукта путем обработки разбавленным раствором соды при комнатной температуре.

Пример 12. 4,9 r N-(3-(охлорфенокси) -2-оксипропил )этилендиамина растворяют в 50 мл этанола, добавляют раствор 3,5 г 5-бромпиридазинона-3 в 50 мп этанола и затем смесь кипятят 12 ч с обратным холодильником. После этого смесь концентрируют в вакууме, остаток диспергируют небольшим количеством этилацетата, отфильтровывают от последнего, остаток на фильтре дополнительно промывают свежим этилацетатом.

Кристаллический продукт растирают в ступе с 25 мл 2 н. раствора соды и 1 ч диспергируют при комнатной температуре. Взвесь перемешивают вместе с 50 мл этилацетата 10 мин в скоростном смесителе, дают осесть взвеси, а органическую фазу отделяют. Полученный этилацетатный раствор дважды промывают дистиллированной водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям

70970 14

Выход 707. от теор.

5-Бром-пиридазинон-3 получают путем взаимодействия метилового эфира р -бром-ф-формилакриловой кислоты е гидраэингидратом.

fO Превосходство предлагаемых соединений над известным соединением того же действия и сходной химической структуры — метопрололом — подтверждается следующими сравнительными

15 данными.

О

С1

NH !

ОСН СНСН21ЧН СН СН ЖН

Иетопролол:

НЗС вЂ” Π— СН -CH> О-CHgCHCHgNCH(CH >) z

0Н

Действие соединений на кровообращение находящейся под наркозом собаки

Блокирование р-рецепторов. 35

У собаки, находящейся под пентобарбитальным наркозом, предлагаемое соединение тормозит обусловленное изопреналином увеличение силы и частоты сокращений сердца при ЭД, 0,003 мг/кг40 внутривенно, в то время как аналогичное значение для метопролола составляет 0,14 мг/кг.

Таким образом, предлагаемое соединение оказывает влияние на сердце 45 примерно в 40 раз более активно, чем метопролол, и в 11 раз более активно, чем пропранолол.

Сравнение тормозящего действия на кардиальные /З-рецепторы и на

Д-рецептоРы сосУдов ЭД >, (сердце) /

/ЭД О (сосуд) кОтОРОе считается критерием кардиоизбирательности, показало соотношение 1:76 для предлагаемого соединения и 1:18 для ме- 55 топролола. Таким образом, кардиоизбирательное действие предлагаемого соединения заметно выше.

13 11 спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раст1 вор реакционный продукт осаждают в виде гидрохлорида. Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллиэовывают из этанола, получая 5,3 r N-(3-(0 -хлорфенокси)-2-оксипропил 1-N -(3-оксопиридаэил-5)этилендиамингидрохлорида, т.пл. 219 С.

С H С1. N 0

Вычислено, Е: С 48,00; Н 5, 4;

Cl 18,9; N 14,9;

0 12,8.

Найдено, Ж: С 48,3; Н 5,6;

Cl 18 5; N 14 5;

0 12,5.

Аналогично получают соединения, представленные в табл. 1.

Структура сравниваемых соединений.

Предлагаемое соединение:

Гемодинамика.

Гемодинамический профиль действия предлагаемого соединения на собаку, находящуюся под .пентобарбитальным наркозом, характеризуется заметным понижением кровяного давления (-35 мм рт.ст. при 0 05 мг/кг внутривенно, для метопролола — 5 мм рт.ст.), пресистолического давления в левом желудочке (LVEDP — 2 мм рт.ст., метопролол + 2 мм рт.ст.) и суммарного периферического сопротивления току крови (TPR — 1191 дин. сек. см

-5 метопролол — 135 дин. сек. см ) беэ одновременного уменьшения сократимости сердца, которое сильно выражено при действии метопролола, особенно при высоких дозах.

Снижению сократимости и работоспособности сердца при применении предлагаемого соединения препятствует умеренная внутренняя симпатикомиметическая активность (IsA), которая примерно в 3 раза ниже, чем

;-у пиндолола.

1170970

x— - сн, n C H O y ОСН СН CHgNHCH)CHgNH

ОН

l сн

Таблица1

О

N-gg

О- СН2- СН- СН - NH-СИ - СН -NH

0Н

Способ а (Ь

92

4-ОС Н, Н

2-0С,Н,, -СН

8.6

Гидр охл орид

83

Таким образом, предлагаемое соединение имеет более выгодный гемодинамический профиль действия, чем метопролол, так как оно, с одной стороны, путем снижения суммарного периферического сопротивления уменьшает нагрузку на сердце при изгнании, а с другой стороны, уменьшает нагрузку на сердце при наполнении, не имея при этом отрицательного инотропного 10 действия.

Действие на бодрствующую собаку с почечной гипертонией.

Метопролол при дозе 3,0 мг/кг орально практически не вызывает ост- 15 Приведенные в табл. 2 значения внутренней симпатикомиметической активности (ZSA) установлены относительно пиндолола, который рассмат ривается как эталон.

Фармакологические данные показывают, что предлагаемые соединения по сравнению с известными отличаются особенно выгодным спектром действия.

Кроме р-блокирующего действия, повышенного по сравнению с известными соединениями по меньшей мере на 100Х главным преимуществом предлагаемых соединений является понижение кровяного давления, в частности весьма 4р уравновешенная внутренняя симпатикоми рого понижения кровяного давления у бодрствующей собаки с почечной гипертонией (d кров. давл. сист.

6 мм рт. ст., 1 кров. давл. диист.—

3 мм рт. ст.), в то время как предлагаемое соединение уже при дозе

0,2 мг/кг орально понижает систолическое кровяное давление на—

28 мм рт. ст. и диастолическое — на

15 мм рт. ст.

В табл. 2 приведены данные, полученные при аналогичном испытании других предлагаемых соединений, а также известного и похожего по структуре соединения формулы

t метическая активность (ISA), которая препятствует уменьшению сократимости сердца, но не вызывает нежелательного увеличения частоты сердечных сокращений. Кроме того, улучшена совместимость предлагаемых соединений с тканями. Таким образом, например, при внутривенном применении в значительной мере исключаются местные раздражения.

Предлагаемые соединения пригодны для лечения и профилактики инфаркта миокарда. Суточная доза для взрослых составляет 5-30 мг. Она может быть принята однократно или распределена на 2-3 приема. Соединение вводят орально или внутривенно.

R Т.пл., С .1

1170970

I г

83

-С Н

Н

81 86

Н

4-ОСН з

-СН з

5-ОСН

3-OCH з

4-ОСН

4-С1

Н

Н 57

4-С1

Н ° .

4-NO

72 80 2-OC2н

79 84 4 "ОСН

70 (80 4-ОС Н

73 81 2-СН

70 85 4-OCgH

64 80 3-ОСН

68 77 3-ОСН

67 75 2-ОСН

52 58 250 56 2-Осн -СН=СН

61; 2- — 1

63 78 4-OH

77 89 2-С1

55 58 4-О-СН-

60 71 4-00

76 86 2-С1

84 88 4-Br

58 63 2-СН

3 Продолжение табл. 1

213

Гидр охлорид

223

Гидр охлорид

228

Гидр охлорид

198

Гидрохлорид

Гидр охлорид

213

Гидрохлорид

-С Н

Гидрохлорид

Н 224

Гидрохлорид

-СН 11! д

-Сгн 109

-С 2Н 122.

Гидр охлорид

199

Гидр охл орид

-С2 н 204

Гидрохлорид

С Н 223

Гидр охлорид

196

> идрохлорид

112

20 l170979

Способ

"2

4 -С1 и

СФН9

Ф 1

52 55

Т. пл., С

3-СН

208

Гидрохлорид

74

2 СН -С=СН

Н

-С,н, -с н

68

70 2-СН

З-СН, 5-.СНз

121

В2

N-Я11 .f

78

58

Н

80

Н

82

3-ОСН

2-ОС Н

Н

78

Н

81 2-Cl

55 2-0СН

55

6-.ОСНОВ Н

218

Гидрохлорид

Н

3 ч

197

Гидрохлорид

- СН: з

121

4-NH-СО-NH

Н

113

Н

68

/ "\

4-NH-CO-N «/

Н

-С2Н

2!9

Гидрохлорид

80 4-СН О-СН

2 3

Н

117 г С113

4-С вЂ” СН

9 л

"НЗ

Н

-с н.

69

73 2-СО-СН з

193

Ги рохлорид

81 2-СН -ОС Н г

В

2!1

Гидрохлорид

-СН з

217

Гидрохлорид

OCHgCHCHgNHCH СН2МН

0Н

2-О-СН -СН=СН2

2 2

Н г-

4-NH-CO-N О н н

52 2-О-СН -С=СН

82 2С1

58 4-NH-CO-СН

52 с, 60 2-О-СН2 -С=СН

7Р 4-NH-co-NH-с н Н

7 5

Про олжеиие табл.!

Br 166 — НС1

Вг 208 — HCl

В1. 188 - НС1

Br 159

Br 162

Bz 200 — НС1

H 143

1170970

О л., С

119

61 72 4-NH CO NH-CH2СН=СН Н

-сз н7

231

Гидр охлорид

6-С1

101 (9Н7

4-СН

-СН

70 75 2-Снз

6-СН

198

Гидрохлорид

206

Гидрохлорид

С Н

89

102

107

4-СН -СН H

2 и

СН

68 69 3-СГ з

216

Гидрохлорид

149

154

201

Гидр охл орид

105

4-СН, 6СН Н С1

210

Гидр охлорид

Н Br

71 78 2-F

198

Гидрохлорид

Н Cl

Н

231

Гидрохлорид

Н Cl

280

Гидрохлорид

Н Cl

Н!

78 73 4"NH-CO-N Н

276

Гидрохлорид

Н Cl

Н Cl

275

Гидрохлорид

58 60 2-0Н

4-ОН

66 66 2 -С1

68 75 2-СН

78 88 4-OC Н -ОС2Н

71 79 4-ОСН2 сн„-OH

65 58 4 С2Н

56 60 2-OCH9

73 80 3-Осн

53, 55 !-О-СН -СН=СН

2 2

81 88 2-ОСН

82 2-СН

71 71 4-ОС Н„„

53 55 4-О-C H

80 78 4-NH-CO-N(CzH z) z

73 69 4-NH-СО-N

4-ОСН

4-ОСН

Продолжение табл. 1

-СН

С Н, -СН з

Н Н

Н Н

Н Cl

Н Cl 188

1170970 а

4- х еч1 Ю

Ф!3"

Cf I f Х!

Of х ц

О!»

CO а н н !

Э aZ х * *I

1I Ю охх

VOA ю а а — о х

3 о й( о л

5 а

Е х х

I о и л

Ц

z з

« lcn 1 I 1! йм

1 1 1 о л

Ю о о сЧ cal

1 1 л

O о о а о сч. сч сч

I 1 I 1 л М! л A о м о о м

1 1

cJ

О и

<а

c! o

3

1 1 б» 6! Я3 .1 о о о

CaI л м

В Ф чъ м ч сп

1 1 м м

° ю ° м м аЪ М

I 1 м

Ю о

М СаС

1 1! л м

1 о о о

1 I 1

Ю о

3 а

О

Cl

1 а °

° а

Щ ° а а

8 3 о о

z Ф

Ф х

Ф а о Са! о а о

Ф Ю о о о

° а а °

R о о о

Ю Ю о о и к

Е

Ф

aaI о о о о

П а х а

О а! ! и I

CV в о

О о

Ю о о х о

М1

an о

cal о х х л

СаС

+!

Саа

an

I сч

Ф й(1Я

1Ь! -к

1 1 а"

1 ca c х

Ф х х

Ф Ф ч an ь о

% Ю о о х

Ф ю ь о! и о

A о о

IМ

«йь

1сч 1л

ЮО

° !

1О !О

-1л -1м и о л

В! Ф х м ф о и о о й! с1 х х х

an O ьь оо а а о

R х

Ф фс о ь о

Ф о х х

Ф R

Ф М

o cv оо оо

Ф O о.о х

Ф ф\ ь

A о х

Ф О оъ

D о с о и Я ос ы

7" 1

° сГ ** л о о

O о!

О о ь о о и сО

О о х

U

Ф

Ф

Д е а т

1 сч N сч а

11 о

K оаъ

a ° I Е иЪ

1Х Х1О ZO х а

1 I 1 Х! Ct

01 s0 й0 л

z g caJ cI и f R о1О

+ + +

1 1 I 1

IO «Нч

1М «1сО 1»

I

1

1 !

° Ф

Ф °

Ю к е

О

З

Ф, сч ф х а

Ю

" zf

CCI Cca х

z х

A йй