Способ получения карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей

Авторы патента:

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P9/04 - инотропные агенты, т.е. стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности

A61K31/4704 - 2-хинолиноны, например карбостирил

Способ получения карбостирильных производных общей формулы (I) К «г R, где R, - водород, низщая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа или фенил- (низшая) алкильная группа; Rj - водород, низшая алкильнай группа, низшая алкоксильная группа, галоген или гидроксильная группа; Rg - водород или низшая алкильная группа; R и Rj - одинаковые или различные , каждый водород, галоген, низшая алкильная группа, гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа или нитрогруппа; связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре - одинарная или двойная; положение, в котором имидазопиридильная группа общей формулы К Т.соединена с карбостирильным ядром, - 5 или 6; при условии, что, когда имидазопиридильная группа соединена с карбостирильным ядром в положении 5, Rj не должен представлять собой водород , низшую алкильную группу или галоген; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) « сд 3d О где Х - галоген, R,, Rj , R и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,К

R4 В5 !

Я Я

СОСИХ

Я Я1

Rx R1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3466402/23-04 (86) РСТ/gP 81/00328 (11.11.81) (22) 11. 07. 82 .(31) 55-159016; 55-179950 (32) 11.11.80, .18.12.80 (33) JP (46) 28.02.86. Бюл. Р 8 (71) Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Томинага Михиаки, Янг-инк-Ксиунг, Огава Хиденори и Накагава Кацуиуки (ЛР) (53) 547.781.785.07 (088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения карбостирильных производных общей формулы (I) м. где R вЂ” водород, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа или фенил(низшая) алкильная группа;

Rz вЂ” водород, низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галоген или гидроксильная группа;

Б вЂ” водород или низшая алкильная группа;

R4 и R вЂ” одинаковые или различные, каждый водород, галоген, низшая 511 4 С 07 D 47/04 // A 61 К 31/47 алкильная группа, гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа или нитрогруппа, связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре вЂ” одинарная или двойная; положение, в котором имидазопиридильная группа общей формулы соединена с карбостирильным ядром, 5 или 6; при условии, что, когда имидазопиридильная группа соединена с карбостирильным ядром в положении 5, R не должен представлять собой водород, низшую алкильную группу или галоген; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) где Х вЂ” галоген, R,, В, В и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Т?Т) 1215621

Rs Rg ре К и К имеют указанные значения, используя по крайней мере зквимолярное количество соединения общей формулы (III) на 1 моль, соединения общей формулы (II) в присутствии дегидрогалогенирующего агента при темо пературе от комнатной до 150 С в течение 1-10 ч.

Приоритет по признакам:

11. 11.80 при К вЂ” водород, низший алкил, R вЂ” водород, низший алкил, Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных общей формулы.де К вЂ” водород, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа или фенил-(низшая)алкильная группа;

R вЂ” водород, низшая алкильная группа, низшая алкокси-группа, галоген или оксигруппа, К, вЂ” водород или низшая алкильная группа

R u R вЂ” одинаковые или различ9 ные,каждый водород, галоген, низшая алкильная группа, окси-группа, низшая алкокси-группа или нитрогруппа, связь между положениями 3 и 4в карбостирильном ядре одинарная или двойная, положение, в котором имидазопиридильная группа общей формулы низший алкокси или галоген; R

Водород или низший алкил R и К5 каждый водород; имидазопиридильная группа присоединена к карбостирильному ядру в положении 6.

18. 12. 80 при К, вЂ” водород, низший алкил, фенил-низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, R водород или низший алкил, R, вЂ” водород или низший алкил, К и R вЂ” каждый водород, галоген, низший алкил, гидроксил, низший алкокси или HHTpo имидазопиридильная группа присоединена к карбостирильному ядру в положении 5. соединена с карбостирильным ядромвЂ”

5 нли 6, 1О при условии, что, когда имидазопиридильная группа соединена скарбостирильным ядром в положении 5, R не должен представлять собой водород, низшую алкильную группу или галоген, или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение формулы (Т), а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений обладают активностью,стимулирующей сокращение сердечной мьппцы или положительно влияющей. на сократимость мышечной ткани, а также обладают действием, увеличивающим коронарный кровоток, и пригодны в качестве кардиостимулирующих агентов для лечения таких сердечных заболеваний, как застойная сердечная недостаточность. Они обладают тем преимуществом, что не увеличивают или, если и увеличивают, то только слегка частоту сердцебиения.

Пример 1. 6-(cc-Бромпропионил)-1-метил-3,4-дигидрокарбостирил

1215621 (5 r), 2-аминопиридин (4,77 г) и ацетонитрил (20 мл} кипятят с обрат- ным холодильником в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь охлаждают ледяной водой и выпавшие кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы растворяют в ацетоне и раствор доводят приблизительно до рН 1 добавлением 487. бромистоводородной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из воды и получают 5,68 r 6-(3-метилимидазо)-1,2-а-(пиридин-"-ил)-1-метил-3,4-дигидрокарбостирила моногидробромида. Т.пл. выше 300 С,бесцветный порошок.

ЯМР (ДМСО-ось), S (ч./млн)з 8,85 (дублет, 3 = 2Н, 1Н), 8,13-7,20 (мультиплет, 6Н), 3,33 (синглет,ЗН), 3,15-2,87 (мультиплет, 2Н) 2,73 (синглет, ЗН), 2,68-2,37 (мультиплет, 2Н).

Пример 2. 8-Хлор-6-(< бромпропиоиил)-3,4-дигидрокарбостирил (4 r), 2-аминопиридин (3,57 г) и ацетонитрил (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка и последний (масля.нистый продукт) промывают водой.Затем остаток растворяют в ацетоне, раствор доводят приблизительно до рН 1 добавлением 48Х бромистоводородной кислоты и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием.

Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из воды и получают 2,74 г полугидрата монобромистоводородной соли .8-хлор-6-(3-метилимидазо) 1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила.Т.пл. выше 300 С, бледно-желтый порошок.

ЯМР (ДМСО- ос ),3 (ч./млн): 9,78 (с. 1Н), 8,83 (д.,3 7 Н2, 1Н), 8,03-7,43 (м., 5H) 3,23-2,97 (м., 2Н), 2,74 (с., ЗН), 2,70-2,43 (м., 2Н).

Пример,3. Аналогично примеру 2 с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Моногидрат монохлористоводородной соли 8-метил-б-(3-метилимидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3 4-дигидрокарбоо стирила. Т.пл. 273-27б С (с разложением), бледно-желтый порошок.

Полугидрат монобромистоводородной соли б-(3-метилимидазо)-1,2-а(пири55 порошок.

Пример 4. К суспензин 6-(имидаэо)-1,2-а(пиридин-2- ил)-3,4-дигидрокарбостирила (5 г) в диоксадин-2-ил )-3, 4-ди гидрок ар бос тирила.

Т.пл. выше 300 С, бледно-желтые игольчатые кристаллы.

ЯМР (ДИСО оба -1) 0), Ы (че/млн):.

8,65 (д., д = 7 Hz 1Н), 8,06-7,73 (м., 2Н), 7,67-7,40 (м., ÇH), 7, 237,03 (м., 1Н), 3,20-2,50 (м., 4Н), 2,72 (с., ЗН).

3/2-гидрат монохлористоводородной соли 8-метил-6-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила.

Т.пл. выше 300 С, бледно-коричневый порошок.

ЯМР (ДМСО о ), Р (ч./млн): 9,64 (с ° э 1Н)э 8э86 (д.э 3 = 7 Н: ъ 1Н) °

8,70 (с., 1Н), 8,03-7,30 (м., 5H)

3, 10-2,83 (м., 2Н), 2;67-2,40 (м., 2Н), 2,32 (с., ЗН).

Полугидрат монохлористоводородной соли 8-хлор-б-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. о

Т.пл. выше 300 С, бледно-коричневые хлопковидные кристаллы.

ЯМР (ДМСО- о ), S (ч./млн): 9,70 (с., 1Н), 8,82 (д., 31 = 7 Н, 1Н), 8,75 (с., 1H) 8,05-7,23 (м., 5H), 3,20-2,90 (м., 2Н), 2,73-2,40 (м., 2Н).

Монобромистоводородная соль 8-метокси-б-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. . Т.пл. 294,5-296,0 С (с разложением), бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

Монохлористоводородная соль б35 -(нмидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила. Т.пл. выше 300 С, о бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (ДИСО-Фв), S (ч./млн) 8 74 (д., 3 = 7 Hz 1@ 8,61 (с., 1Н), 40 8 31 (д. 2 5 Н), 8 17- 7,10 (м., 6Н), 6,58 (д., 3 = 9 Hz, 1Н).

Моногидрат монобромистоводородной соли 6-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила. Т.пл. выше о

45 300 С, бесцветные хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (ДМСО с вЂ” 1) О), 8 (ч./млн):

8,81 (д., 3 = 7 Hz 1Н), 8,14 (д., 10 Hz, 1Н), 8,05-7,45 (м., 6Н), 50 б 69 (д., 3 10 Hz 1Н), 3 45 3 00 (м., 2Н), 1,38 (т., 3 = 7,5 Hz ЗН). б-(Имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)вЂ”

-3,4-дигидрокарбостирил. Т.пл. 230232 С (с разложением), бесцветный

1215621 не (50 мл) при 70 С и перемешивании прибавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиниона (6,47 r). Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч 5 при перемешивании. После завершения реакции растворитель выпаривают.

Остаток экстрагируют добавлением хлороформа и 0,5 í. NaPH. Хлороформный слой промывают 0,55 н. ЯаОН, водой и сушат. После выпаривания хлороформа полученный остаток выделяют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Полученный маслянистый продукт растворяют в ацетоне и раствор доводят приблизительно до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из воды и получают

2,4 г моиогидрохлорида 6-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила.

Т.пл. выше 300 С, бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

ЯИР (ДИСО-oc ) 8 (ч./млн): 8,74 (д., 3 = 7 Ня, 1Н), 8,61 (с., 1Н), 8,31 (д., 3 = 2 5 Hz) 8,,17-7,10 (м., 6Н),.6,58 (д., 3 = 9 Hz, 1H).

Пример 5. Аналогично ЗО примеру 4 и с использованием соответствующих исходных соединений получают моногидрат моногидробромида 6-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила. T.ïë. выше 300 С, бес-35 цветные хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (ДМСО- о ь - 1) О), О (ч./млн):

8 81 (д., 3 7 Hz, 1Í), 8 14 (д.

10 Hz, 1Н), 8,05-7,45 (м., 6Н), 6,69 (д., 3 = 10 Hz, 1Н), 3,45-3,00 40 (м., 2Н), 1,38 (т., 3 = 7,5 Hz, ЗН).

Пример 6. К раствору 8-метил-б-(З-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила (2 г) в 40 мл метанола прибавляют 10Х-ный .палладие-45 вый уголь (0,2 r) и смесь подвергают каталитическому восстановлению в тео чение 8 ч при 60 С и давлении газообразного водорода 2-3 кг/см . После завершения реакции катализатор уда- SO ляют фильтрованием и фильтрат концентрируют до сухого остатка. Остаток растворяют в ацетоне и раствор доводят приблизительно до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Вы- 5 павшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают иэ этанола и получают 1,2 г моногидрата моногидрохлорида 8 вЂ метил6-(3-метилимидаэо) вЂ” 1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл.

273-276 С (с разложением), бледно-желтые игольчатые кристаллы.

Пример 7. Аналогично примеру б и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Полугидрат моногидробромида 6вЂ (З-метилимидаэо)-1,2 вЂ” а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила;Т.пл. выше 300 С, бледно-желтые игольчатые о кристаллы.

HMP (ДАССО d вЂ” l) О), 8 (ч./млн):

8,65 (д., 3 = 7 Hz 1Н), 8,06-7,73 (м., 2Н), 7,67-7,40 (м., ЗН), 7,237,03 (м., 1Н), 3, 20-2,50 (м., 4Н), 2,72 (с., ЗН) .

3/2-Гидрат моногидрохлорида 8-метил-б-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. выше 300 С, бледно-коричневый порошок.

ЯМР (ДМСО вЂ” с ь), 8 (ч./млн)

9,64 (с., 1Н), 8,86 (д., 3 = 7 Hz

1Н), 8 70 (с., 1Н), 8 03 7 30 (м., 5H) 3, 10-2,83 (м., 2Н), 2, 67-2, 40 (м., ZH) 2, 32 (с., ЗН) .

Полугидрат моногидрохлорида 8-хлор-6- (имидазо) -1, 2 вЂ” а (пнридин-2-ил)-3,4 вЂ” дигидрокарбостирила. Т. пл. о выше 300 С, бледно вЂ коричнев хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (ДМСО- ась), S (ч./млн): 9,70 (с., !H), 8,82 (д., 3 = 7 Hz, 1Н), 8,/5 (с., 1Н), 8,05-7,23 (м., 5H), 3,20-2,90 (м. 2Н), 2,73 вЂ” 2,40 (м., 2H).

Моногидробромид 6-(3-метилимидазо)-1,3-а(пиридин-2-ил)-1-метил-3,,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. вью ше 300 С, бесцветный порошок.

ЯМР (ДИСО вЂ” о 6 ), 8 (ч. /млн): 8, 85 (д., Д = 7 Ня, 1Н), 8,13-7,20 (м., 6Н), 3,33 (с., ЗН) 3,15-2,87 (м., 2Н), 2,73 (с., ЗН), 2,68-2,37 (м., 2Н).

Моногидробромид 8-метокси-6вЂ (имидазо)-1,2-а(пиридин вЂ” 2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 294,5296,0 С (с разложением), бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

Пример 8. К раствору 6-(3-метилимидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила (3 r) в

1215621

20 диметилформамиде (50 мл) прибавляют

50Х-ный гидрид натрия в масле (580 мг) и смесь оставляют реагировать на 2 ч при комнатной температуре. Затем, после прибавления метилиодида (1,85 г), проводят реакцию в смеси еще в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакциии диметилформамид выпаривают.

Для экстрагирования к остатку прибавляют хлороформ и 0,5 í. NaOH. Хлороформный слой тщательно промывают водой, сушат и затем хлороформ выпаривают. Остаток очищают с использованием хроматографирования на колонке с силикагелем. Полученный таким образом маслянистый продукт растворяют в ацетоне. Раствор доводят приблизительно до рН 1 добавлением

48Х-ной бромистоводородной кислоты, и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из воды и получают 2,9 r моногидробромида 6-(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1-метил-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. выше

300 С, бесцветный порошок.

ЯМР (ДМСО -eC6), О (ч./млн): 8,85 (д., 3 = 7 Hz 1H) 8,13-7,20 (м., 6Н), 3,33 (с., ЗН), 3,15-2,87 (м., 2Н), 2,73 (с., ЗН), 2,68-2,37 (м., 2Н).

Пример 9. 5-(o6-Бромбутирил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил (5 r), 2-аминопиридин (4,33 r) и ацетонитрил (20 мл) реагируют при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка,который кристаллизуют добавлением воды. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и растворяют в ацетоне. Раствор доводят приблизительно до рН 1-2 добавлением 48Х-ной бромистоводородной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовы ают иэ смеси метанола с серным эфиром и получают 3,73 r моногидроброкида 5-(3-этилимидазо)"1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 254-256,5 С, бесцветный порошок.

Пример 10. 5-Хлорацетил-8-метоксикарбостирил (5 r) 2-аминопиколин (6,45 г) и ацетонитрил !

25 30

SS (40 мл) реагируют в течение 3 ч при кипячении с обратным холодилышком, после чего реакционную смесь охлаждают ледяной водой ° Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, суспендируют в смеси ацетона и метанола и суспензию доводят приблизительно до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Образующиеся кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из ме"

1 танола и получают 4,0 г 3/2-гидрата моногидрохлорида 5-(7-метилимидазо)вЂ” 1 2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбоЭ о стнрила. Т.пл. 269,5-271,5 С (с разложением), бесцветный порошок.

Пример 11. Аналогично примеру 2 и с использованием соответствующих исходных соединений получают представленные ниже соединения. !

Мон гидрат моногидрохлорида 5â€ (имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3-метоксикарбостирила. Т.пл. 256-257,5 С е (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

Полугидрат моногидрохлорида 5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

Т.пл. 260-261 С (с разложением),бесцветные игольчатые кристаллы (метанол).

3/2-Гидрат моногидробромида 5-(3-метилимидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-5-метоксикарбостирила. Т.пл. 207,5о

210,0 С, бледно-желтые чешуйчатые кристаллы (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

Моногидробромид 5-(3-метилимидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-деги,рокарбостирила. T.пл. 263264,5 С„ бледно-желтые игольчатые кристаллы (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

1/4-Гидрат моногидробромида 5-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-, -8-метоксикарбостирила. Т.пл. 229231,5 С, бесцветный порошок (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

Моногндрат моногидрохлорида 1-метил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

Т.пл. 259-260,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

Дигидрат моногидрохлорида 5-(6-хлоримидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила.Т.пл. 27012156 21

272,5 С (с разложением), бесцветный порошок (метанол вЂ” диэтиловый эфир) .

Моногидрат моногидрохлорида 5-(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)вЂ”

-8-метоксикарбостирила, Т.пл„ 255258,0 С (с разложением), бледножелтые хлопьевидные кристаллы (вода).

Моногидрат моногидробромида 5вЂ (3,7-диметилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила. Т.пл.

249-251 С, бесцветные призматические кристалль (метанол вЂ” диэтиловый эфир)

1/4-Гидрат моногидрохлорида 5вЂ (имидазо)-1 2-а(пиридин-2-ил)-8Ф

-оксикарбостирила. Т, пл. выше 300 С, бледно-желтые хпопковидные кристаллы (вода).

Найдено, : С 60 55; Н 3,80;

N 13,23.

С16 Нм O„N3

Вычислена, : С 60, 38, Н 3, 96 9

N 1 3, 21.

ЯМР (ДМСО вЂ” 1) О), (ч. /млн):

8,82 (д., 3 = 7,0, 1Н), 8,43 (с., 1Н), 8,18 (д., 3 = 10,0, 1Í), 8,067, 90 (M. 2Н), 7, 63-7, 43 (м., 1 Н), 7,44 (д., 3 = 8,0, 1Н), 7,23 (д., Д = 8,0, 1Н), 6,73 (д., I = 10,0,1Н).

3/2-Гидрат моногидрохлорида 5вЂ (имидазо) вЂ” 1,2-а(пиридин-2-нл)-8,-окси-3,4-дигидрокарбостирила.

Т.пл. выше 300 С, бесцветные хлопковидные кристаллы (вода).

Найдено, : С 55,82, Н 4,91;

N 12,34

С, Н О И НС3.3/2 Н О

Вычислено,%: С 56,06; Н 5,00, N 12,26, ЯМР (ДМСО), 8 (ч./млн): 9,02 (с., 1Н), 8,93 (д., Л = 7,0, 1Н), 8,47 (с., 1Н), 8,10-7,80 (м., 2Н), 7,60-7,40 (м., 1Н), 7,23 (д., Д

8,0, 1Н), 7,01 (д., 3 = 8,0, 1Н), 3,26-2,97 (м., 2Н), 2,63-2,36 (м., 3Н).

Моногидробромид 5-(3-метил-6-нитроимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила. Т.пл. 247,5250 С (с разложением), желтые игольчатые кристаллы (метанол вЂ” дйэтиловый эфир).

Моногидрохлорид 5-(8-оксиимидазо)-1, 2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила. Т.пл. 266-268 С (с разложением), бесцветный порошок (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

5/2-Гидрат моногидрохлорида 5-(8-метоксиимидазо)-1,.2-а(пиридин5

-2-ил)-8-метоксикарбостирнла.Т.пл. о, 215-216,5 С (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

Моногидробромид 5-(3-метил-б,8-дибромимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)--8-метоксикарбостирила. Т.пл. 246247 С (с разложением), бледно-желты, игольчатые кристаллы (метанол).

Моногидрохлорид 1-аллил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 250252 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

Моногидрат моногидрохлорида 1-бензил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 243,5-245,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).

Полугидрат моногидрохлорида 1вЂ”

-пропаргил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 241,5-242,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).

Пример 12. 5-(Имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил (1,4 г) и ВОЯ (3,5 r) прибавляют в диоксан (30 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток экстрагируют добавлением хлороформа и 0,5 í. NaOH.

Хлороформный слой промывают 0 5 н.

NaOH и затем 2 раза водой. После высушивания хлороформ выпаривают. Остаток выделяют и очищают пропусканием через колонку с силикагелем.Полученные сырые кристаллы растворяют в ацетоне и к результирующему .раствору прибавляют хлористоводородную кислоту. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из воды и получают 410 мг моногидрата моногидрохлорида 5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбовЂ” стирила. T.ïë. 256-257,5 С (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы. ,-.Пример 13. К раствору 5-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)вЂ”

-8-метоксикарбостирила (2 r) в метаноле (50 мл) прибавляют 10 -ный палладиевый уголь (0,2 r) и проводят каталитическое восстановление в тече12156 21

30 ние 6 ч при 50-60 С и давлении газообразного водорода 2-3 кг/см . Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют до сухого остатка. Остаток растворяют в ацетоне 5 и в раствор прибавляют бромистоводородную кислоту. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол вЂ” диэтиловый эфир и получают

1,5 r моногидробромида 5-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл.

254-256,5 С, бесцветный порошок.

Пример 14. К раствору 5вЂ (имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (3 r) в диметилформамиде (100 мл), прибавляют 50%-ный гидрид натрия в масле (600 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч. После прибавления аллилбромида (1,48 г) проводят реакцию в смеси в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка, последний экстрагируют прибавлением хлороформа и 0,5 í. NaOH. Хлороформные слои промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток счищают хроматографированием на колонке с силикагелем. Маслянистый продукт растворяют в ацетоне и превращают в гидрохлорид прибавлением соляной кислоты. 35

Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из смеси метанол вЂ” диэтиловый эфир и получают 1,76 г моногидрохлорида 1-аллил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин- 40

-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 250-252 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы.

Пример 15. Аналогично при- 45 меру 14 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Моногидрат моногидрохлорида

-бензил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин- 50

-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбо стирила. Т .пл . 243,5-245,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).

Полугидрат моногидрохлорида 1-пропаргил-5-(имидазо)-1, 2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. Т,пл. 241,5-242,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол). 1

Моногидрат моногидрохлорида 1-метил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

Т.пл. 259-260,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

Пример 16. Аналогично примеру 2 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения:

Полугидрат моногидрохлорида 6-(3,7-диметилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил) -карбостирила. Т.пл. выше о

300 С, бесцветные игольчатые кристаллы (метанол).

ЯМР (ДМСО вЂ” d6 ), S (ч./млн): 2,56 (с., ЗН), 2,67 (с., ЗН), 6,58 (д., 9 Hz, !Н), 7,34 (широкий д., 3 = 7 Hz IН), 7,49 (д., = 8 Hz, IН), 7,64-8,11 (м., 4Н), 8,59 (д., вЂ” 7 Hz IН).

Моногидрохлорид 6-(5-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила. Т.пл. выше 300 С, бледно-желтый порошок (метанол).

ЯМР (СР -СООН), 8 (ч./млн): 2,94 (с., ЗН),. 7,30-7,55 (м., 2Н), 7,838,17 (м., ЗН), 8,23-8,47 (м., 2Н), 8, 53 (широкий с ., IН), 8,.70 (д ., 3 = 9 Hz IН).

3/4-Гидрат моногидрохлорида 6вЂ (имидазо) вЂ” 1,2-а(пиридин-2-ил)-1вЂ”

-пропаргилкарбостирила. Т.пл. 252253 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

Полугидрат моногидробромида 6-(3-этилимидаэо)-1, 2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила.Т.пл. 314,5о

318 С (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода)..

Моногидрохлорид 6-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1-аллил-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 279а

282,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).

Моногидрат моногидрохлорида 6-(3-этилимидазо) -1, 2-а (пиридин-2-ил)вЂ”

-1-пр о пар гил-3, 4-ди гидрок ар б остирила. Т.пл. 264-265О С (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

1/4-Гидрат моногидрохлорида 6-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1-пропаргилкарбостирила.Т.пл. 2651215621

266 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода) .

Моногидрохлорид 5-(8-оксиимидазо)-1, 2-а (пиридин-2-ил) -8-метоксикарбостирила. Т.пл. 266,5-268,5 С (с разложением), бесцветный порошок (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

Пример 17. Аналогично примеру 4 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Полугидрат моногидрохлорида 6вЂ (3,7-диметилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)карбостирила. Т.пл. выше 300 С бесцветные игольчатые кристаллы (метанол).

ЯМР (ДМСО-с ), 8 (ч./млн): 2,56 (с., ЗН), 2,67 (с., ЗН), 6,58 (д., вЂ” 9 Hz 1Н), 7,34 (широкий д., " = вЂ” 7 Hz, 1H), 7,49 (д., 3 = 8 Hz, 1Н), 7 64 8 11 (м., 4Н), 8 59 (д., 3

7 Hz iH).

Моногидрохлорид 6-(5-метилимидазо) вЂ” 1, 2- а(пиридин-2-ил).-карбостирила. Т.пл. выше 300 С, бледно-желтый порошок (метанол).

ЯМР (СН СООН), 8 (ч./млн): 2,94 (с., ЗН), 7,30-7,55 (м., 2Н), 7,838,17 (м., ЗН), 8,23-8,47 (м., 2Н), 8,53 (широкий с., 1Н), 8,70 (д., Д = 9 Hz 1Н).

3/4-Гидрат гидрохлорида 6-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2 вЂ” ил)-1-пропаргилкарбостирила. Т.пл. 252-253 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

1/4-Гидрат гидрохлорида 6-.(3 этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2 вЂ ил)-2-пропаргилкарбостирила. Т.пл. 265266 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

Моногидрохлорид 5-(8-оксиимидазо)вЂ”

-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила. Т .пл . 266,5 вЂ 2,5 С (с развЂ” ложением), бесцветный порошок (метанол вЂ” диэтиловый эфир).

Пример 18. Аналогично примеру 8 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения:

Моногидрохлорид 6-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1-аллил-3,4 вЂ ди гидрокарбостирила. Т.пл. 279-282,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанал).

Моногидрат моногидрохлорида 6-(2-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1-пропаргил-3,4-дигидрокарбоI стирила. Т.пл. 264-265 С (c. разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

2/4-Гидрат моногидрохлорида 6-(35 -этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1-пропаргилкарбостирила. Т.пл. 265о

266 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

3/4-Гидрат моногидрохлорида 6вЂ (имидазо) вЂ” 1,2-а(пиридин-2 вЂ” ил)-1вЂ”

-пропаргилкарбостирила. Т.пл. 252253 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

Пример 19. Определение фар-! макологической активности соединений по данному изобретению .

1. Изолированный перфузируемый кровью препарат синоатриального узла.

Эксперименты проводили на взрослых беспородных собаках обоего пола.

Препарат синоатриального узла получали из собак весом 8-13 кг, анестезировачных пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно), с введенным гепаринатом натрия (1000 U/êã, внутривенно) и обескровленных. Препарат состоял в основном из правого предсердия и хранился в холодном растворе Тироде. Препарат помещали

Зб в стеклянный сосуд с водяной рубашкой, поддерживаемый при температуре

6 около 38 С, и включали в циркуляционную систему через правую коронарную артерию с канюлей с помощью крови из донора-собаки при постоянном давлении 100 мм рт.ст. Используемые в качестве донора собаки имели вес 18-27 кг и были анестезированы пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно). Гепаринат натрия вводили в дозе 1000 U/KF внутривенно.

Напряжение, развиваемое правым предсердием, измеряли пьезодатчиком давления. Правое предсердие нагружа4!i ли весом, равным приблизительно

1,5 г. Скорость синуса измеряли кардиотахометром, запускаемым напряжением правого предсердия. Поток крови через правую коронарную артеу) рию измеряли электромагнитным измерителем потока. Запись развиваемого напряжения, скорости синуса и потока крови делалась на бумаге с помощью многоканального чернильного самоу писца. Соединения в количестве

10-30 мкл вводили внутриартериально в течение 4 с. Инотропное действие соединений выражали в процентах от

1 215621

16 напряжения, развиваемого перед инъек цией соединений. Влияние соединений на скорость синуса (биений/мин) выражали в виде разницы между значениями до и после введения соединений.

Полученные результаты представлены в табл.1.

Испытуемые соединения:

1. Моногидробромид 6-(3-метилимидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-метил-3,4-дигидрокарбостирила.

2. Моногидробромид 8-метокси-6-(Э-метилимидазо) -1, 2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. .3. Моногидробромид 5-(3-метил-6,8-дибромимидазо)-1,2-а(пиридин-2-.ил)-8-метоксикарбостирила.

4. -Полугидрат моногидрохлорида

1-пропаргил-5-(имидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил) вЂ” 8-метокси-3 4-дигидрокарбостирила.

5. Моногидрат моногидробромида

5-(3,7-диметилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила. а. Изопреналин (сравнение)

Амринон (сравнение).

6. 1/4-Гидрат моногидробромида

5-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила.

7. Моногидрохлорид 1-метил-5вЂ (имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

8. Гидрат моногидрохлорида 5-(6-хлоримидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)вЂ”

-8-метоксикарбостирила.

9. 3/2-Гидрат моногидрохлорида

5-(7-метилимидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила.

10. Моногидрохлорид 1-аллил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

11. Моногидрохлорид-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-оксикарбостирила.

12. Моногидрохлорид 6-(имидазо)-1,2-а(пиридин вЂ” 2 вЂ” ил)-карбостирила.

13. Моногидрат моногидробромида

6-(3-зтилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила.

14. 5-(3-Метил-6-нитроимидаэо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирил.

15. 5-(8-0ксиимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирил.

16. 5/2-Гидрат моногидрохлорида

5-(8-метоксиимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила.

Таблетки

Препаративный пример 1. следующего состава, мг:

Моногидробромид

8-метокси-(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила

Крахмал

Стеарат магния

Лактоза

Препаративный пример 2. следующего состава, мг:

Моногидробромид 6-(3-метилимидазо)-1, 2-а (пиридин-2-ил)вЂ”

-1-метил-3,4-дигидрокарбостирила

Крахмал

Стеарат магния

Лактоза

Препаративный пример 3. для инъекций.

Полугидрат моногидробромида 8-хлор-6-(3-метилимидазо)вЂ”

-1,2-а(пиридин-2-ил)вЂ”

-3,4-дигидрокарбостирила, мг

132

Таблетки

127

Раствор

500

17. Моногидрохлорид 5-(имидазо)вЂ” 1,2-а(пиридин-2 -ил)-8-метоксикарбостирила.

18. Моногидрохлорид б-(имидаэо)вЂ” 1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила.

19. Моногидрат моногидрохлорида

6-(3-метилимидазо)-1 2-а(пиридин-2-ил)-8-метил-3,4-дигидрокарбости1О рила.

20. Моногидробромид 5-(3-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

21. Моногидробромид 5-(3-метил15 имидазо) вЂ” 1, 2-а (пиридин-2-ил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

22. Полугидрат моногидробромида

5-(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила.

23. 3/2-Гидрат моногидрохлорида

5- (имидазо) -1, 2-а (пиридин-2-ил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

24. Полугидрат моногидробромида б-(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-225

-ил) -3, 4-дигидрокарбостирила.

25. Полугидрат моногидробромида

6-(Э-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-1-ил)-8-хлор-3,4-дигидрокарбостирила.

1215621

18 препаративготовят

6. Раствор

500

0,3

0,9!

0,4

0,1

0,18

0,02

100

127

Доза, мкМ/л

Изменение

Изменение в сокращении мьппцы предсердия,7

Испытуемое соескорости коронарного кровотока динение

3,6

77,7

1,6

128,4

Полиэтиленгликоль (молекулярный вес

4000), г 0,3

Хлорид натрия, г 0,9

Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, г 0,4

Метабисульфит натрия,г 0,1

Метилпарабен,г 0,18

Пропилпарабен, r 0,02

Дистиллированная вода для инъекций, мл 100

Укаэанные парабены, метабисульфит натрия и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде при 80 С и перемешивании. Результирующий раствор охлаждают до 40 С, растворяют в нем полиэтиленгликоль и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, затем дистиллированной водой для инъекций доводят до конечного объема. Смесь фильтруют с использованием подходящей фильтровальной бумаги для стерилизации и затем наполняют 1-миллилитровые ампулы, получая таким образом препарат для инъекций.

Препаративный пример 4. Таблетки следующего состава, мг:

Моногидрат моногидробромида 1-метил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил 5

Крахмал 132

Стеарат магния 18.

Лактоза 45

Препаративный пример 5. Таблетки следующего состава, мг:

Дигидрат моногидрохлорида 5-(6-хлоримидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирил

Крахмал

Стеарат магния

Лактоза

Таблетки, описанные н ных примерах 1,2, 4 и 5, обычным способом.

Препаративный пример

5 для инъекций.

Моногидрат моногидрохлорида 5-(3,7-диметилимидазо) вЂ” 1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирил, мг

Полиэтиленгликоль (молекулярный вес

4000), г

Хлорид натрия, r

Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, г

Метабисульфит натрия, r

20 Метилпарабен, r

Пропилпарабен, r

Дистиллированная вода для инъекций,мл

Указанные парабены, метабисульфит натрия,и хлорид натрия растворяют

О в дистиллированной воде при 80 С и перемешивают. Результирующий раствор о охлаждают до 46 С и растворяют в нем

ЗО полиэтиленгликоль и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Затем доводят дистиллированной водой для инъекций до конечного объема. Смесь фильтруют с использованием подходящей фильтровальной бумаги для стерилизации и наполняют ею ампулу по 1 мл, получая таким образом препараты для инъекций.

Как описано, карбостирильные соединения и их фармацевтически приемлемые соли пригодны в качестве кардиостимулирующих агентов для лечения таких заболеваний сердца, как застойная сердечная недостаточность и т.п.

45 В табл.2 приведены данные о всех полученных соединениях.

Таблица 1

1215621

Продолжение табл,1

0,3

1 10

0,3

О,1

0,03

0,3

0,1

0,3