Способ получения производных аминогуанидина или их кислотно- аудитивных солей
Изобретение касается азотсодержащих веществ, в частности производных аминогуанидина общей формулы R,RjRj -CfcHi-NH-NH-ClNPj-NR Rs, где R,-R, независимо друг от друга Н,С1, С,-Сз-алкил; С -Сэ-алкил или , образуют 5-7-членный насыщенный гетероциклический радикал с одним N-атомом азота или азота и кислорода, который может быть моноили ди-замещенметилом; R - Н, алкил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антиаритмическую активность. Цель - изыскание новых соединений, проявляющих более высокую антиаритмическую активность. Получение соединений ведут из производного фенилгидразина формулы -NH-NHj., где - указаны выше, или его кислой соли и Ы,М-двузамещенного цианамида формулы X-NR4R5,гдe X - CN; CHj-STCrNRg; R -Rg указаны выше, или его кислой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. Способ обеспечивает выход 40-69%. Соединения в ряде случаев проявляют более высокое противоаритмическое действие, чем известный максилепин, не оказывают побочного действия на организм - не вызывают нарушения кровообращения и повышения давления. 6 табл. СО 00 4; о СЛ 00 со см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (50 4
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ
Н flATEkTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3825601/23-04 (22) 12.12.84 (31) 4222/83 (32) 12,12.83 (33) HU (46) 23. 09, 87. Бюл, У 35 (71) Биогал Дьедьсердьяр (HU) (72) Иштван Эрци, Йене Марошфалфи, Дьердь Раблоцки, Андраш Варро, Мариа
Кухар, Иштван Элекеш, Ласло Сатмари и Ласло Яслитш (HU) (53) 547.475.1,07 (088.8) (56) Dadkar N,К., Bhattachartya В.К.
Arch Synt. pharmacodyn, 212, l974, р. 297-301. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АМИНОГУАНИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АУДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается азотсодержащих веществ, в частности производ» ных аминогуанидина общей формулы
R<й,й, -С,Н,-NH-NH-C(NP ) йй4Е, где
R,-R > независимо друг от друга Н,С1, С,-С -алкил; й4"R s С„-Сз-алкил или NR R »7-членный насы„„SU„„1 40583 А3 щенный гетероциклический радикал с одним Й"атомом азота или азота и кислорода, который может быть моноили ци-замещенметилом; R, - Н, С, -Сзалкил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антиаритмическую активность, Цель — изыскание новых соединений, проявляющих более высокую антиаритмическую активность. Получение соединений ведут из производного
Фенилгидразина формулы R, R R,--С H -NH-NH где Й,-R - указаны выше, или его кислой соли и N,N-двузамещенного цианамида формулы Х-NR R,ãäå
Х - CN; CH "S-,Ñ=NRä, R -R - указаны выше, или его кислой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. Способ обеспечивает выход 40-69Х, Соединения в ряде случаев проявляют более высокое противоаритмическое действие, чем известный максилепин, не оказывают побочного действия на организм — не вызывают нарушения кровообращения и повышения давления, 6 табл.
134058
Изобретение относится к способу получения новых производных аминогуанидина общей формулы
Ri NR6 (1)
1! Rg
NH-NH-С-Ы"
Я2 5 где R, -R - независимо друг от друга . обозначают водород или хлор, С, -С -алкил;
R R — С,-С;алкил илиNR 5-7-членный насыщенный гетероциклический радикал с 1 одним N-атомом или с одним N"àòoìoì и с одним атомом кислорода, который может быть замещен одной или двумя метильными группами; 0 В»и 11.; водор од или С,1 -С 3 - ал хил или их кислотно-аддитивных солей„ Цель изобретения — изыскание новых 25 соединений общей формулы 11), проявляющих более высокую антиаритмическую активность. Пример 1. 1-(2-Метилфенил)4,4-диметиламиногуанидингидрохлорид, 30 Метод А. Смесь 1,59 r (0,01 моль) 2-ме тилфенил гидр азин гидр охлорида, 3 мл абсолютного и-пропанола и 1 мл (0,0125 моль) диметилцианамида перемешивают в атмосфере азота при 130 С 35 5 ч, затем раствор охлаждают до 0 С и смешивают частями с 15 мл гексана. Осажденный белый осадок фильтруют на стекляйном фильтре» промывают смесью гексана — этанола 4:1 и сушат. 40 Выход 1,45 г (63,4 ), Т,пл. 219221 С, Метод Б, Проводят аналогично методу А, но в качестве растворителя используют и-бутанол. Выход 1,33 r 45 (58,2 )., т.пл . 219-221 С. Метод В. Проводят аналогично методу А, но в качестве растворителя ис. пользуют циклогексанол. Выход 1,57 r (60,l ) т.пл, 219-221 С. 50 Метод Г, Проводят аналогично методу А, но реакцию проводят без растворителя при 110 С в расплаве, Полученный расплав суспендируют в смеси гексана и этанола, фильтруют и сушат.55 Выход 1,28 г (55,9 .), т,пл, 219221 С. Пример 2. 1-(2,6-Дихлорфенил)-4,4-диметиламиногуанидин. 2 Раствор 3,54 r (0,02 моль) 2,6дихлорфенилгидразина, б мл абсолютного и-пропанола и 1,56 г (0,022 моль). диметилцианамида перемешивают при 130 С в атмосфере газообразного азота 5 ч, затем раствор охлаждают о до 0 С и смешивают частями с 60 мл гексана. Осажденный продукт бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесь гексана и этанола 9:1 и сушат, Выход 3,20 r (64,8 ), т,пл. 153-154 С, Получение гидрохлорида. Полученное основание растворяют в 10 мл этанола, затем при комнатной температуре и при постоянном перемешивании смешивают по каплям с 10 мл раствора этанола, насыщенного НС1. Эту суспензию перемешивают при 70 С 30 мин, Желтый раствор охлаждают до о 40 С и при перемешивании смешивают с 80 мл гексана, Осажденный белый о продукт охлаждают до 0 С и фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесью гексана — этанола 4!1 и сушат, Выход 3,59 г (61,5 ), т.пл. 255"257 С. Пример 3. 1-(2-Хлорфенил)4,4-диэтиламиногуанидин гидрохлорид. Гомогенизированную смесь 2,14 r (0,015 моль) 2-хлорфенилгидразина и 4,11 г (0,015 моль) N,N диэтил-S" метилизотиокарбамидгидройодида осторожно расплавляют при 110 С в атмосфере газообразного азота, Расплав перемешивают 1 ч при 110 С и 2 ч при 130 С. Во время реакции выделяется газообразный метилмеркаптан, Когда выделение газа прекращается, расплав ох лаждают до комнатной температуры, твердую массу растворяют в 15 мл воо ды, раствор охлаждают до 0 С, его величину рН при помощи твердого бикарбаната натрия устанавливают между 8-9, затем осажденные кристаллы бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре и промывают ледяной водой, Влажная масса на фильтре растворяется при комнатной температуре в 24 мл, н,соляной кислоты, раствор обрабатыBBIoT активированным углем и затем выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в 1 мл абсолютного этанола зао » тем охлаждают до 40-50 С и смешивают частями с 50 мл гексана, Осажденные белые кристаллические пластины охлажа дают до 0 С, фильтруют на стеклянном 583 30 40 50 1340 фильтре, промывают смесью гексана— этанола 4:1 и сушат. Выход 2,55 r (38,5%), т.пл. 191,5-192,5 С. Пример 4. 1-(2-Метилфенил)4,4-диэтиламиногуанидин гидрохлорид, Смесь 1,59 r (0,01 моль) 2-метилфенилгидразин гидрохлорида, 3 мл абсолютного и-пропанола и 1,3 г (0,013 моль), диэтилцианамида перемешивают в атмосфере азота при 130 С 5 ч, затем раствор выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 20 мл абсолютного эфира, Затем эфир декамбируют, Маслянистый остаток растворяют в 25 мл абсолютного ацетона, в течение ночи хранят в ледяной ванне, затем выделившийся кристаллический продукт фильтруют на стеклянном фильтре,, промывают охлажденным абсолютным ацетоном и высушивают. Выход 1,23 г (48%), т.пл. 174-176 С, Пример 5-19. Приведенные в табл.1 соединения получаются по . указанным в примерах 1-4 способам. Соединения общей формулы (1) имеют ценное антиаритмическое действие у мыши, кошки, морской свинки и .у собаки, В ряде тестов. при дозах 1050-100 мг/кг антиаритмическая активность оказалась значительной и стабильной как при нарентеральном, так и при пероральном назначении, Антиаритмическое действие испытывалось при помощи следующих методов. Аконитиновая аритмия у мьппей, У мышей (самцов) с весом тела 20-25 г при непрерывном вливании аконитина, скорость которого 0,2 мл/мин и концентрация 5 мг/кг, вызывают аритмию, Испытуемое вещество назначают интраперитонеально (вспрыскивали в брюш.ную полость) за 15 мин, перорально за 60 мин до начала вливания. Измеряют и выражают в процентах момент наступления аритмии или задержку наступления по сравнению с 0,9%-ным раствором хлористого натрия у предварительно обработанных контрольных животных. Результаты обобщены в табл.1 и 2, В качестве вещества для сравнения применяют 1-(2,6-диметилфенокси)-2аминопропан гидрохлорид (мексилетин) и/или хинидин, Вычисляют величины острои токсичности (LD 50 Данные исследований антиаритмического действия при аконитиновой аритмии на усыпленных наркозом мьппах при пероральном назначении испытываемого вещества представлены в табл,3, Измерение порога фибрилляции у усыпленных наркозом кошек. На сердце кошки, грудная клетка которой открыта при действии хлорадозы-уретанового наркоза, пришивают биполярный электрод, в результате чего при повышающейся силе тока получаются раздражения электричеством с частотой 20 Гц пока в сердце не устанавливается фибрилляция. Эта сила тока рассматривается как порог фибрилляции животного, и проводятся исследования, до какой степени известные или предлагаемые противоаритмические средства повышают эту величину при внутривенном (1.ч,)или при внутридуоденальном (14,) назначении. Действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усыпленных наркозом кошек после внутривенного Z5 назначения дано в табл.4. Действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усыпленных наркозом кошек после интрадуоденального назначения дано в табл.5 °, Электрофизиологические измерения на изолированном сердце кролика. Правый и левый сердечные клапаны или полоску правого желудочка самцов и самок кроликов весом 1-? кг препарируют и помещают в раствор с органами, который содержит жидкую питательную среду. При помощи биполярных отводящих . и раздражающих платиновых электродов измеряют электрический порог раздражения, скорость проведения раздражения и при помощи максимальной привод.ной скорости эффективный рефрактерный период, Результаты считывают с экрана осциллоскопа, Результаты исследований даны в табл.6, Электрофизиологическая активность соединений по предлагаемому способу демонстрируется на примере 1-(2-метилфенил)-4,4-диметиламиногуанидин гидрохлорида (пример 1). Табл,6 показывает, что время проведения раздражения как в левом сердечном клапане, так и в правом желудочке, в зависимости от дозы удлиняется предлагаемыми соединениями, что означает уменьшение скорости проведения раздражения. Соединение уменьшает максимальную чистоту привода, что влечет за собой удлинение реф) 34058 ракторного периода, Атриальная способность сокращаться хотя и зависит от дозы, однако только немного уменьшается соединением, 5 Из таблиц видно, что действие некоторых соединений -по предлагаемому способу превосходит действие известного противоаритмического средства 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропан гидрохлорида (мексилетина) и одновременно никакие (типичные для извест-. ных антиаритмических средств) вредные побочные действия не оказывают влияния на кровообращение, не вызываются снижение давления в большом круге кровообращения, повышение давления в малом круге кровообращения, брадикардия у животных с невредимой грудHOH KJIeTKOH HJIH j НЕУCbIIIJIBHHblX HAP KO зом, постоянно имеющих канюлю животных, в области дозы 0,5-4,0 мг/кг, Кроме того, они не оказывают влияния на вегетативную нервную систему, следовательно, соединения не имеют ак- 25 тивности ни < -или (3 -адренэргических блокаторов, ни GKTHBHocTH адренэргических невронблокаторов или парасимпатолитической активности, имеют значительное кардиоэащитное действие, их антиаритмическая активность влияет даже на ишемическое сердце. Эта кардиозащитная активность в три раза больше карпиозащитной активности диэтиламиноацет-(2,6-диметил)— анилида (лидокаина), 35 Соединения по предлагаемому способу вместе с фармацевтическими вспомогательными веществами обычными известными методами могут перерабатываться в фармацевтические готовые продукты. Для терапевтических целей предусматривают ежедневную гуманную дозу 75 мг/70 кг веса тела, Формула изобретения Способ получения производных ами-. ногуанидина общей формулы B(WRY 1 R 0 жн-»<-с — s 5 8 где R<-R, - независимо друг от друга водород или хлор; С -С -алкил э 9 Й и R " "С -С -алкил или NR R мо4 4 S жет образовывать 5-7-членный насыщенный гетероциклический радикал или с одним N-атомом или с одним N-атомом и с одним атомом кислорода, который может быть замещен одной или двумя метильными группами; Rь - водород или С<-С =BJIKHJI или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное фенилгидразина общей формулы где R,-R имеют указанные значения, или его кислую соль, обрабатывают М,Й"двузамещенным цианамидом общей формулы Bg Х-N 85 где X — цианогруппа или СН< -S "СИ NRь R4-R< - имеют укаэанные значения, или его кислой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, 1340583 Т е б л и д B l Гидрохлорид, т. пл., Выход з RÄ Н1ю Ri Пример 258-260 252-253 258-260 212-213 6I и(снзД, б-сн, н 47 2-СI 2-сн, 10 б-сн, 5-С1г-с1 2-СН з 2-Сн 3 г-сн, 6-сгн5 н 6-Сн 13 14 54 236-240 2)9-221 224-226 IS г-сн, 6-СН э 191-192 199-200 45 сн н 6-снэ 2-СН.Таблица 2 Число живот них, и Задержка насДоэаэ мг/кг Соединение примера тупл ения арит мин, Х 18 +164 +174 73 +79 16 +156 12 +108 5 2-сн 6 2-Cl г-сн, 15 2-Сиз Н I6 2-С1 17 2-С1 н н(сн,), í NQ н -М ) СНЗ (сиз) н -NQ н н (сн,), Н Н{ СНз), H -М О .СК3 -я о СН3 СН3 л сн, н -NQ 1-Н3 г нЗ СН3 н -NQ сн н L 050 мг/кг, интраперитонеально I 7l-174 272-275 257-258 253-256 . t60-163 276-28 I 1I 0 1340583 +68 12 +28 +?7 25 +113 130 +155 60 +114 +50 +128 20 +32 Ф110 50 +171 50 +110 +86 +100 +3,5 +7j7 с 114 +33 +162 75 НС1 (мексилетин) 125 +78 10 +120 14 +128 +55 12 +149 1 2 3 13 50 Эталон - " 5 1-(2,6диметил- 10 фенокси)2-амино- 25 пропан Продол:кение табл. 2, 4 ) 5 12 Продолжение табл. 2 1340583 2 3 4 5 +43 12,5 +113 12,5 +112 +91 +119 12,5 Таблица 3 Число животДоза, мг/кг ных, и 203 +102 +197 100 +39 220 +71 +150 100 +111 400 100 +70 100 +52 100 + 137 +74 100 390 +93 100 Соединение примера Э талон (мексилетин) Ю Соединение токсично в повьппенной дозе ° Соединение токсично в повьппенной дозе и вызывает брадикардив. Задержка наступления аритмии, X 105 Э мг/кг, интраперитонеально 1340583 Таблиц а 4 Процентное изменение в пороге фибрилляцни после обработки через,мин Доза, мг/кг I>V ° Соединение примера Г20 0 5 1,0 2,0 4,0 8,0 2,0 4,0 Мексилетин 10,0 Таблиц ° 5 Соедн »»e up нера Доза, нг/вт I.d. 20 ЗО 40 50 60 70 80 90 100 105>8 +100,3+12),5 +132,8 + 132 3 +}I8 +141 +198 +209>5 +272>5 +20,8 +9,5 +8,8 +3>8 0 ° 0 +9470 +103>7 +100 4 7 . +22,2 +29,0 +48,8 4 +5 ° 8 +22,0 +79>8 +115 +48,5 +0,4 +26,7 +58,5 +32,1 Хнннднн 10 Таблица 6 Показания при дозе, мг/л Изменение параметра 0 25 0 5 1,0 2,0 4,0 8 0 (процентные соотношения дозы " действия в правом желудочке п*4) Время проводимости +77,82 +0,2 +3,31 +14,85 +36,75 (+11) +52,45 Электрический порог раздражения 0 -1,43 +5,42 +20,6 (+6) +23, 6 +35,8 Максимальная приводная частота -0,88 -0,38 -1,82 -10,33 (-28) -17,43 -36, 8 Время проводимости +0,54 +8,66 +12,55 +28,42 (+24) +47 87 +114,03 +18,75 +35,2 +101,1 +153,3 +392,8 +130,6 +176,0 +40,75 +55,2 +93 0 +125,65 +354,5 +149,0 +328,0 +161,2 +37,6 +48,4 +94,15 +124,0 +310,25 +163 0 +316,0 +92 ° 0 16 Продолжение табл.6 1340583 Показания прн дозе, мг/л Оэ25 Оэ5 1еО 2 ° О 410 8 ° О (процентные соотношения дозы — действия в правом желудочке пЙ) Изменение параметра +83,9 Сокращаемость П р и м е ч а н и е, В скобках приведены данные по мексилетину. Составитель Н.Гозапова Техред И.Попович Корректор Г,Решетник Редактор И.Горная Заказ -4355/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5 г Производственно-полиграфическое предприятие, г ужгород, ул. Проектная,4 Электрический порог раздражения Мак симальная приводная частота О -1,82 -11,8 +30,84 (36) +49,4 -0,08 -0,98 -9,21 -17,09 (-32) -28,82 2 61 "7в57 1515 18 12 -27,08 -59,1 -37,92
