Способ получения кристаллического (4,5,6r,8r)метилового эфира 9-оксо-11 @ ,15 @ -дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20- тетранорпроста-4,5,13/е/-триеновой кислоты
Изобретение относится к производному класса простагландинов, в частности к получению кристаллического (4,5,6R,8R)метилового эфира-9-оксо-1 1 d, 15сА.-дигидрокси-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)- триеновой кислоты (ЭК), обладающего способностью ингибировать кислотную желудочную секрецию. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ЭК ведут охлаждением маслообразного (4,5,6К,8К)метилового эфира 9-ОКСО-1 Id-, 15с1-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты до температуры от -20 до 0°С. Кристаллический ЭК обладает большей стабильностью (96,2%) при хранении при 45°С в течение 4 недель и более эффективен как ингибитор кислотной желудочной секреции при дозе 0,5 мкг/кг, 2 табл. i СО со ел О5 СП СО см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (И) (5D 4 С 07 С 1 7 00
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н flATEHTV
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3955491/23-04 (62) 3828202 /04 (22) 24.09,85 (23) 20.12,84 (31) 564386 (32) 22.12.83 (33) US (46) 30. 11. 87. Бюп. Ф 44 (71) "Синтекс" (Ю. С,А) Инк (US), (72) Гари Фрэнсис Купер (US), Дуглас Лесли Рен (GB), Альберт Рейнольдс
Ван Хорн, Тсунг-Ти Ли (US), Колин
Чарльз Вирд (GB) (53) 547. 514. 71. 07(088. 8) (56) Патент СН!А Р 4178457, кл. С 07 С 177/00, 1979.
Патент СНА 9 3985791, кл. С 07 .С 177/00, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО(4,5,6R,8Б.)МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 9-ОКСО-1 l с), 1 5Д,.-ДИ ГИДРО КСИ- 1 6-ФЕНО КСИ-1 7, 18, 19,20-TETPAHOPIIPOCTA-4,5, 13 (Е)
ТРИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к производному класса простагландинов, в частности к получению кристаллического (4,5,6R,8R)метилового эфира-9-оксо-lid,158.— дигидрокси-lб-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)— триеновой кислоты (ЭК), обладающего способностью ингибировать кислотную желудочную секрецию. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получение ЭК ведут охлаждением маслообразного (4,5,6R,8К)метилового эфира 9-оксо-11с)-,15с)-дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,-13(Е)-триеновой кислоты до температуры от -20 до 0 С.
Кристаллический ЭК обладает большей стабильностью (96,2X) при хранении при 45 С в течение 4 недель и более эффективен как ингибитор кислотной желудочной секреции при дозе
0,5 мкг/кг, 2 табл.
Изобретение получения (4,5, ра 9-оксо-l)d,,) нокси-17,)8,19, 5,13(Е)-триенов лической форме
13 относится к способу
6К,8К)метилового эфи5d. †. дигидрокси-16-фе20-тетранорпроста-4, ой кислоты в кристалФормулы
СООСН3 (Т) 0Н облацающего способностью ингибировать кислотную желудочную секрецию.
Цель изобретения — получение нового специфического стереоизомера формулы (Т), обладающего преимуществами в Физикохимических и фармакологических свойствах перед известным идентичным соединением, находящимся в виде смеси изомеров, П р и и е р 1. Кристаллический (4,5,6К,ЯК)метиловый эфир 9-оксо-l1d.,15ä=äèãèäðoKñè-16 фенокси 17, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(E)— триеновой кислоты, Приблизительно 500 мг (4,5,6R,8R) метилового эфира 9-оксо-I)d. )5 -20 С, причем маслообразное вещество о спонтанно кристаллизуется ° Образец (50 мг) твердого .материала очищают с помощью испарительной хроматографии„ затем кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с т. пл, 7) С. Пример 2, Кристаллический (4,5,6R,8R)метиловый эфир 9-оксо-1)d15d.-дигидрокси-1б-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеноHOH Приблизительно 400 мг (4,5,6К,8R) метилового эфира 9-оксо-l)&,)5cL-ди" гидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты в виде масла выдерживают при О С, причем маслообразное вещество о спонтанно кристаллизуется, Образец (50 мг) твердого материала очищают с помощью испарительной хроматографии, затем кристаллиэуют из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с т, пл. 71,5 С, Пример 3. Биологическая активность (4,5,6R,ЯК)метилового эфира 9-оксо †)о,)5d.-дигидрокси — 16-фенок10 50 вый воротничок, застегнутый вокруг их шеи для того, чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалиям; гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания, Целевое соединение было применено орально с помощью желудочного зонда и .:ечение утреннего эксперимента за 30 мин до хирургического нмешательства. Б течение этой процедуры животные были анестезиронаны эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примыкающую к пилорусному сфинктеру, а другую поместили на гппцевод после гортани. Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели 40 мг/кг дифосфата гистамина (изучение стимулированной кислотной желудочной секреции вели в течение 3 ч) . Чере з 3 ч крысы были умерщвле- ны, желудочный сок выделен из желудка и его объем измерен, Аликвоту сока титронали 0,02 н, гидроокисью натрия до рН 7,0+0,1 н конечной точке на рН-метре. Кислотность желудочной секреции рассчитывали как милли-эквиваленты на 100 г живого веса, Обработанные группы статистически сравнивали с контрольной. В этом испытании (4,5,6К,8К)метиловый эфир 9-оксо-l)d, )5с .-дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(E)-триено1 вой кислоты, использованный при дозах от 0,5 до 4 мкг/кг, имел экстраполированную EDge б мкг/кг, Пример 4. Токсичность (4,5, 6К,БК)метилового эфира 9-оксо-))с)., 150-дигидрокси — lб-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты, (4,5,6К,8К)метиловый эфир 9-оксо— 1)&,15с .-дигидрокси-lб-фенокси — 17, 18,19,20 — тетранорпроста-4,5,13(Г)— триеновой кислоты вводили внутрибрюшинно .самцам мыши (Sim(ICR)PBR) при дозах от 0,125 до 0,5 мг/кг, При этих дозах не была отмечена смертность испытуемых животных. Предлагаемое соединение по сравнению с известным обладает большей стабильностью, 56959 си-! 7, )8, )9,20-тетранорпроста-4,5, 13 (Е)-триеновой кислоты (анализ вызванной гистамином кислотной желудочной секреции); с Б испытании были использованы самцы крысы Sprague-Dawley (Hilltop). Животные имели кольцевой пластико6959 Таблица! Состояние образцов Соединение 1 Соединение 2 Исходное состо1О янне, Х 100 100 Стабильность по истечении 4 недель (при 45 С) 96,2 73,5 Таблица 2 Относительная влажность, Х Соединение 1 (после 47 сут) Соединение 2 (после 33 сут) 30 79,5 97,8 61,9 52,9 95,3 3 135 Приложенные сравнительные данные по стабильности соединений показывают, что при хранении образцов обоих соединений при 45ОС в течение 4 недель от соединения (4,5,6R,8К)метиловогб эфира 9 оксо-lid,!"ñ -дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты согласно изобретению осталось 96,2Х, в то время как от соединения (dl) метилового эфира 9-оксо-1Ы,15д-дигидрокси-16-фенокси- 17,18,19,20-тетранорпроста-4,5-13(Е)-триеновой кислоты осталось лишь 73,5Х. При хранении двух образцов при 40 С и относительной влажности 40Х от соединения (4,5,6К,BR)метилового эфира 9-оксо— 1Id,15д=дигидрокси-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты по истечении 47 сут осталось 97,8, в то время как по истечении лишь 33 сут от соединения (dl) метилового эфира 9-оксо-lld-, 15 .-дигидрокси-lб-фенокси-17, 18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты осталось только 61,9Х. При повышении относительной влажнбсти в указанном испытании до 79,5Х, сохраняя при этом температуру 40 С, от соединения (4,5,6R,8К)метилового эфира 9-оксо-IIcL 15д=дигидрокси-16фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(E)-триеновой кислоты по истечении 47 сут осталось 95,3Х, в то время как от соединения (dl) метилового эфира 9-оксо-lld,15ñ)=äèãèäрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты по истечении лишь 33 сут осталось только 52,9Х. Сравнительные данные по стабильности. (4, 5, 6R, 8К) метиловый эфир 9-оксо-lid,I5ñ/=äèãHäðoêñH-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты (соединение 1) и (Й1) метиловый эфир 9-оксо-Ild- 15с!=дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты (соединение 2) хранили при 45 С в течение 4 недель . Оба образ-— ца защищали от воздествия све— та . По истечении 4 недель об— разцы исследовали с помощью ИХВд с получ ениемм следующих ре— зультатов табл. 1 При хранении соединений 1 и 2 при относительной влажности 40 и 79,5Х соответственно получили следующие ре зультаты (табл. 2). Оставшееся количество при хранении при 40 С, Х Сравнительное испытание по биоло40 гической активности соединений 1 и 2. В испытании были использованы 10 самцов крыс Sprapue-Dawley (Hilltop), Животные имели кольцевой пластиковый воротничок, застегнутый 45 вокруг их шеи для того, чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалиям и гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Испытуемое соединение было применено 50 орально с помощью желудочного зонда в течение утреннего эксперимента за 30 мин до хирургического вмешательства, В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примыкающую к пилорусному сфинктеру, а другую поместили на пищевод после гортани. Формула изобретения СООСН Н о-Qo 20.отличающийся тем, что маслообразный целевой продукт охлаждают при температуре (-20)-0 С ° Составитель И. Федосеева Техред Л.Сердюкова Корректор В. Бутяга Редактор M. Петрова Заказ 5817/58 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 5. l3 Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели дифосфат гистамина (40 мг/кг). Изучение стимулированной кислотной желудочной секреции вели в течение 3 ч, после чего крысы были умерщвлены, желудочный сок выделен из желудка и его объем измерен. Аликвоту титровали 0,02 н, гидроокисью натрия до рН 7,0+0,1 в конечной точке на рНметре. Кислотность желудочной секреции рассчитывали как милли-эквиваленты на 100 r живого веса. В этом испытании (4,5,6R,8К)метиловый эфир 9-оксо-lid,15 -дигидрокси-lá-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, 13(E)-триеновой кислоты, использованной при дозах от 0,5 до 4,0 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе 0,5 мкг/кг, а (61)метиловый эфир 9оксо-lЮ,15с =дигидрокси-lб-фенокси17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)— 56959 В триен оной KH CJIOTbf, H CTI OJ1 h 3OB BHHOA при дозах от 4,0 до 16 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе 5 ! 6 мкг/кг. Способ получения кристаллического (4,5,6R,ЗЕ)метилового эфира 9-оксо-lid.,150.-дигидрокси-1б-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13(E)-триеновой кислоты формулы (Z) 1 О
