Способ получения производных карбостирила

 

Изобретение касается производг ных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы К где (О) -A-NCH CH NRCH tiH 3 , R - низший алканоил, этоксикарбонил-,2-фуроил,феноксиэтил, мезил, тозил, бензоил, не-или замещенный СН,CN,N02,НН2,моно-илИ ди-или триметоксилом метилендиоксигруппой; циннамоил, не-или замещенньй моноили тримексилом; А-метилен, этилен-/; этилиден,углерод-углеродная связь в положении З-ийи 4-карбостирила и представляет собой простую или двойную связь, причем К может находиться в положениях 5-,6 -или 8-карбостири1- ла, которые обладают кардиотоническим действием и могут быть использов аны в медицине. Цель изобретения - получение новых КС с .ценными свойства ми. Получение КС ведут из соотв етствующего галоидзамещенного карбостирила и пиперазина в среде растворителя при 20-200°С в течение 1-24 ч. Испытания КС показьшают, что они обладают высокой кардиотонической активностью. 5 табл. g СО со сд сь :о 05 tsD СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУЬЛИН (51)4 С 07 Э 401/12 списочник изоьгкткния

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3485500/23-04 (22) 13.08.82 (31) 137984/81, 210368/81 (32) 01.09.81; 25.12.81 (33) УР (46) 30.1! .87.Бюл. Ф 44 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд (.тР) (72) Митиаки Томинага, Юнг-Хсиунг.

Янг, Хиденори Огава и Казуюки Накагава (ЛР) (53) 547 . 831 . 7 . 07 (088.8) (56) Бартон Д.,Оллис У.Д. Общая органическая химия. 3.Т.Азотсодержащие соединения. Сазерленд И.О., N.:

Химия, 1982, с.11.

Патент ФРГ 9 3107601, кл.C 07 2 401/06, 1980.

„„SU„„1356962 А3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБОСТИРИЛА (57) Изобретение касается производ ных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы

=- ()- -ЖИ,З,Й1,Ъ,, R — низший алканоил, этоксикарбонил;2-фуроил,феноксиэтил, мезил, тоэил, бензоил, не-или замещенный

CH»CN,N0»NH<,моно-или ди-или триР метоксилом,метилендиоксигруппой;

4О циннамоил, не-или замещенный моноили тримексилом; А-метилен, этилен- этилиден,углерод-углеродная связь в положении 3-или 4-карбостирила и представляет собой простую или двойную связь, причем К может находиться в положениях 5-,6 -или 8-карбостири- ва ла, которые обладают кардиотоническим действием и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — полу- . чение новых КС с .ценными свойства ми. Получение КС ведут из соответствующего галоидзамещенного карбостирила и пиперазина в среде раство рителя при 20-200 С в течение 1-24 ч.

Испытания КС показывают, что они обладают высокой кардиотонической активностью. 5 табл.

1356962

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений карбостирильного ряда, а именно производньгх карбостирила общей формулы б \

Q=С вЂ” А — м

10 низший алканоил, этоксикарбо.нил, 2-фуроил,феноксиэтил, мезил,тозил,бензоил, незаме15 щенный или замещенный на метил,циано -, нитро-, аминогруппа, моно- или дихлор, моно-, -ди- или триметок" сил,метиленциоксигруппа; циннамоил, незамещенный или замещенный на моно30

55 или триметоксил, Л вЂ” метилен, этилен или этилиден, углерод-углеродная связь в положении 3 и 4 карбостирильного скелета представляет собой простую или двойную связь, / группа Q=-С-Д вЂ” + O R может

/ находиться в положении 5,6 или 8 карбостирильного скелета, которые обладают кардиотоническим действием и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений карбостирильного ряда, обладающих ценными

40 фармакологическими свойствами.

Пример 1. В раствор 6,7 г

6- (pl- хлорацетил. )-3, 4-дигидрокарбостирила в 60 мл безводного диметилформамида добавляют 14,3 r 4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина и 5 мл триэтиламина, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при 5060 С. Затем реакционную смесь выливают в большое количество иоды, органический слой экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промывают водой,. высушивают, хлороформ удаляют отгонкой, полученный остаток перекристаллиэовывают из этанола, кристаллы отфильтровывают, суспендируют в смеси хлороформа с метанолом, после чего превращают в хлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в метаноле, кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Получено 6,3 r монохлоргидрата полуторагидрата

6- l4-(3,4,5-триметоксибензоил) — 1-пиперазинилацетил 3-3,4-дигидрокарбостирила в виде игольчатых бесцветных кристаллов с т.пл.213-217 С (разлагаются) .

Анапогично примеру 1, используя соответствующие исходные продукты, получены соединения примеров 2-24 (см.табл.1 ), Пример 25. В раствор 6,6 r

6-(o -хлорацетил)карбостирила в 60.мл безводного диметилформамида добавляют 14,3 r 4-(3,4,5-триметоксибензоил)пипераэина и 5 мл триэтиламина, после чего смесь перемешивают 1 ч при 50-60 С. Затем реакционную смесь выливают в большое количество воды, органический слой экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промывают водой и высушивают. Хлороформ отгоняют, полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, кристаллы отфильтровывают, суспендируют смеси . метанола с хлороформом и добавлением раствора соляной кислоты в этанол продукт переводят в хлоргидрат, После перекристаллизации H= метанола получено 6 г монохлоргидрата полуторагидрата 6-(4-(3,4,5-триметоксибензоил) -1 — пиперазинилацетил ) карбостирила в виде бесцветных порошкообразных кристаллов с т.пг:..201-204 С

Ъ (разлагаются) „

Пример 26. Аналсгично примеру 25, применяя соответствующие исI ходные продукты, получево соединение

6-(4-(3-хлорбензоил)-1-пиперазинилацетил) карбостирил монсгидрохлорид гидрат в виде бесцветных порошкообразных кристаллов с т.пл.212215 С (разл.).

Пример 27. Используя методику примера 25, применяя соответствующие исходнь1е продукты, получено

4,7 г монохлоргидрата 8-(4-(3,4,5триметоксибензоил) -1-пиг:еразинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 158162 С.

Вычислено,7.: С 64,09; Н 6,45;

N 8,97.

-«Н»11,0,.НС1.

1356962

15

50

Найдено,X С 64,26; Н 6,34;

N 9,09. . Пример 28. По методике примера 25 получено 4,3 г монохлоргидрата 5-(4-(3,4,5-триметоксибензоил)1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных кристаллов с т.пл.157.-162 С.

Вычислено,X: С 64,09; Н 6,45;

N 8,97.

С H) N Oq ° HC1

Найдено,X: С 64,26; Н 8,34;

N 9,09.

Пример 29. В раствор 6,7 r

6-(e -хлорацетил)-3,4-дигидрокарбостирила в 60 мл безводного диметил"» формамида добавляют 4,8 r 4-(3,5;

4-триметоксибензол) пиперазина и

14,3 г карбоната калия, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при 50-60 С. Затем реакционную смесь выливают в большое количество воды, органический слой экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промывают водой, высушивают; хлороформ удаляют отгонкой, полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, кристаллы отфильтровывают, суспендируют в смеси хлороформа с метанолом, после чего перемещают в хпоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в метаноле, кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Получено 6,5 г монохлоргидрата полуторагидрата 6(4-(3,4,5-триметоксибензоил)-1-пиперазинилацетил ) 3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл.213-217 С (разлагаются).

Пример 30-37. По методике примера 25 получены соединения, которые сведены в табл.2.

Пример 38. В раствор, содер". жащий 6,7 г (0,03 моль) 6-(о -хлорацетил)-3,4-дигидрокарбостирил и

60 мл безводного ксилола, добавили

8,4 r (0,03 моль) 4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперидина и 5 мл триэтиламина, реакционную смесь перемешива-: ли при температуре кипения ксилола в течение 10 ч. Затем реакционную смесь выпивали в большее количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, просушили и хлороформ удалили испарением, Полученный таким образом остаток был кристаллизован этанолом и кристаллы бы-, ли собраны с помощью фильтрации, взвешены в хлороформ-метаноле и saтем были превращены в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты /

/метанола и рекристаллизованы из этанола с образованием 5,4 г 6-. f4(3;4,5-триметоксибензоил)-1-пиперазинилацетил3-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов.

Т.пл. 2!3- 217 С (с разложением).

Пример 39. В раствор 0,67 г (0,003 моль) 8-(l-хлорацетил)-3,4дигидрокарбостирила в 60 мл безводного диэтилового эфира было добавлено 4,2 r (0,015 моль) 4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина и 5 мл триэтиламина, затем смесь перемеши вали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь вылили в большое количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, просушили, после чего хлороформ удалили испарением. Полученный остаток был кристаллиэован этанолом и кристаллы были собраны посредством фильтрации. Кристаллы были взвешены в метанол-хлороформе и превращены в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты/метанола до получения 0,4 г 8-f4-(3,4,5-триметоксибензоил)-1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида в форме бесцветных кристаллов. Т.пл.158-162 С.

Элементный; состав.

Вычислено,X: С 64,09; Н 6,45;

N 8,97.

C H ) N1 O НС1

Найдено,X: С 64,?3; Н 6,35;

N 8,.91.

Пример 40. Смесь 6,7 r (0,03 моль) 6- (d -хлорацетил) -3,4-дигидрокарбостирила, 16,8 r (0,06.моль) 4-(3,4,5-триметоксибензоил) пиперазин, 4,8 r карбоната калия и 60 мл безводного этанола перемешивают в тече» ние 1 ч при 50 — 60 С. Затем смесь выпили в большое количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, просушили и затем хлороформ удалили путем испарения. Остаток кристаллизовали из этанола,и кристаллы собрали с помощью фильтра- ции, затем кристаллы были суспендированы в хлороформ-метаноле и превраще)356962 ны в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты/метанола и рекристаллизованы из этанола с получением

6,1 г 6-(4-(3,4,5-триметоксибензоил) †.

1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 3/2-гидрат в форме бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 213-2!7 С (c разложением) . 1О

П р и" м е р 41 0,67 г (0,003 моль)

6-(o(-хлорацетил) -3,4-дигидрокарбостирил, 8, 4 r (О, 03 моль ) 4- (3, 4, 5-триметоксибензоил)пиперазина и 5 мл триэтиламина перемешивали при 100 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выпили в большое количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, просушили, и 20 хлороформ был удален испарением.

Полученный таким образом остаток был кристаллизован этанолом и кристаллы были суспендированы в хлороформ-метаноле, затем превращены в гидрохло- 25 рид путем добавления соляной кислоты/метанола и рекристаллизованы из этанола с получением 4,9 г 6-(4-(3, 4,5-триметоксибензоил)-1-пиперазинилацетил) — 3,4-дигидрокарбостирил моно- 30 гидрохлорида 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов.

T.пл.213-217 С (с разложением).

Пример 42. В раствор, содер жащий 6,7 r (0,03 моль) 6-(e -хлорацетил)-3,4-дигидрокарбостирил и

60 мл гексаметилфосфортриамища добавили 8,4 г (0,03 моль ) 4-(3,4,5триметоксибензоил)пиперазина и 5 мл триэтиламина, реакционную смесь пере- 40 мешивали при 200 С в течение 10 ч.

Затем реакционную смесь вылили в большое количество воды, и органи.ческий слой экстрагировали хлороформом. Хлороформныи слои IIpoMbIJIH Bo дой, просушили, и хлороформ удалили испарением. Полученный таким образом остаток был кристаллизован зтанолом и.кристаллы были собраны с помощью фильтрации, взвешены в хлороформ-ме" таноле, затем были превращены в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты/метанола и рекристаллизованы и этанола с образованием 5„2 г 6— (4 †(3,4,5-триметоксибензоил)-1-пиперазинилацетил) — 3,4-дигидрокарбокстирил моногидрохлорид 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов . Т.пл.213-217 С (с разложением),.

Пример 43. 0,67 r (0,003моль)

6-Я-хлорацетил)-3,4-дигидрокарбостирил,8,4 r (0,03 моль) 4-(3,4,5-триметоксибенэоил)пиперазина и 5 мл триэтиламина перемешивали при 100 С в течение 3 ч, Затем реакционную смесь вылили в большое количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, просушили, и хлороформ был удален испарением. Полученный таким образом остаток был кристаллизован этанолом и кристаллы были суспендированы в хлороформ-метаноле и затем превращены в гидро- хлорид путем добавления соляной кислоты/метанола и рекристаллизованы из этанола с получением 4,9 r 6-(4-(3, 4,5-триметоксибензоил)-",-пиперазинилацетил1-3,4-дигидрокарбостирил моног щрохлорида 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов

Т.пл.213-217 С (с разложением).

В табл.3 представлены используемые в испытаниях соединения.

Исследование фармакологического действия.

Взрослых дворовых собак обоих полов весом 8-13 кг анестезируют пентабарбиталом натрия из расчета

30 Mr/кг внутривенно, после последующего внутривенного введения гепарина натрия иэ расчета 1000 ед/кг собак умерщвляют ва счет потери крови. Сердце собаки вырезают и сразу же помещают в раствор Локке, затем правую коронарную артерию соединяют трубочкой с артерией предсердия, после чего правое предсердие. тщательно изолировали.

Далее взрослых дворок:ых собак-доноров обоих полов весом 18-27 кг анестезируют пентабарбиталом натрия из расчета 30 мг/кг внутривенно, после чего вводят гепарин натрия из расчета 1000 ед/кг.

В правое предсердие вливают кровь из сонной артерии собак-доно- . ров с помощью перистальтического насоса, при этом давление вливания постоянно поддерживалось на уровне

100 мм рт.ст. Движение r:ðåäñåðäèÿ измерялось с помощью датчика изменения силы при постояннсй нагрузке в 2 r. Количество крови, поступающей в коронарные артерии, измеряют с помощью электромагнитного измерения потока.

1356962

Раствор испытуемого соединения вводили в артерию через резиновую трубочку, присоединенную вплотную с входным отверстием, в количестве

I0-30 мкл.

Положительный инотропный эффект испытуемого соединения выражают в процентах изменения нагрузки до и после инъекции соединения. Действие соединения на кровопоток в коронарной артерии выражают в абсолютном значении мл/мин от величины, измеренной до введения инъекции соединения.Полученные результаты приведены в табл.4.

Взрослых дноровьм собак обоего пола весом 8-13 кг анестезируют нентабарбиталом натрия йз расчета

30 мг/кг внутривенно. После дополнительного введения внутривенно гепарина натрия из расчета 1000 ед/кг испытуемых собак умерщвляют за счет потери крови. Сердце собаки вырезают и препарации подвергают передний сосковидный мускул и перегородку . желудочка. Препараты подвергались вливанию крови через переднюю артерию желудочка, связанную с кровотоком собак-доноров при постоянном давлении 100 мм рт.ст. Используемые в качестве доноров собаки весили

18-27 кг и их анестезировали пентабарбиталом натрия из расчета 30 мг/

/кг внутривенно, а затем внутривенно им вводили гепарин .натрия из расчета 1000 ед/кг. Сосковидный мускул приводился в движение прямоугольным импульсом, в 1,5 раза превышающем пороговое напряжение 0,5-3 В и продолжительностью 5 с с постоянной скоростью 120 уд/мин через биполярные плоские электроды. Изменение напряжения измеряют с помощью датчика напряжения. Мускул нагружают весом примерно 1,5 г. Кровоток через переднюю артерию желудочка измеряют с помощью электромагнитного измерителя потока.

Испытуемое соединение вводилось в виде инъекций внутриартериально в количестве 10-30 мл в течение 4 с.

Инотропный эффект соединения выражают в процентах от изменения напряжения до и после инъекции соединения.

Действие соединения на кровоток . выражают как разницу мл/мин в цифровом выражении до и после инъекции соединения. Результаты приведены в табл.5.

Таким образом, производные карбостирила общей формулы (1) облада5 ют высокой кардиотонической активностью.

Формула изобретения

Способ получения производных карбостирила общей формулы

О= С вЂ” 4 — N N-Ä

О

Н где R — низший алканоил, этоксикар20 бонил, 2-фуроил, феноксиэтил, мезил, тозил, бензоил, незамещенный или замещенный на метил, циано, нитро-, аминогруппа, моно- ипи дихлор, моно-, ди- ипи триметоксил, метилендиоксигруппа; циннамоил, незамещенный или замещенный на моно- или триметоксил;

А — метилен, этилен или этилиден,углерод-углеродная связь в положении 3 и 4 карбостирильного скелета представляет собой простую или двой35 ную связь;

Г 1 группа 0 = С вЂ” А — М Л/-R может находиться в положении 5,6 ипи

40 8 карбостирильного скелета, отличающийся тем, что соединение формулы

О=С вЂ” А — Ы

45 где А — углерод-углеродная связь в положении 3 и 4 карбостирильного скелета и положение замещения боковой цепи в карбостирильном скелете имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

/ 1

НФ, Л вЂ” 8

1 /

1356962

Кристаллическая Форма !

1 Г

Т.пл., С Тип соли

Пример, Р «А-!

Поповские эпнещсиия боковой цепью з

225-228

254-258

I-HCI I-Н 0

Бесцветные поровкооб" разные кристаллы

Бесцветные грниулярные хрнгтпллы

Вссцпет2пю поровкооб рп зине к рис та ил ы

Простая связь

-CII

-СН

"СН

242-244

I-НС1.1-Н 0

I-HCI 1-Н 0

207-210

То зе

-HC I с(-СО-» -.CI

1-HCI 1/2 "Н20 раэлоя, 227,5-229

-СН

-СО- -Юг

-СН

Бесцпетные грннуляр" иью кристаллы

242-24 5 (с раэл.) I-HC1

co o

252-255 (с разл.) I-HCI

Бесцветные нгловилиые х рис галлы

-СН 2

267,5-!69

Бег.цветные пароикообрпэиые кристаллы

"СН

"СНП

235-237 (с раэп, ) Бесцветные иглонилные к риг. галлы

-СООС 2Н 1

-СН

1-НС! 1-Н 0

I-НС2 I/ã-Н,0

249-252 (r. раэл,) Бесцветные пароюхообрэзиь|е Kp!fcTnëëè

"СН

-COCH !

-сп,Простая связь

"COCH. — CH, Бесцветные игловилкые кристаллы

226-228 (с разл.) ! -НС1!

3 -СН

-SO,CH

Бесцветные nopotnxoonразные кристаллы

l91-294 (c разл ) I«-НС1 3/2-Н 0

-SO2 (-СИ, l4 -CH

254-256 с раэл.

207-220 и! 5 -СН„Бесцветные гранулярные кристаллы! /4-Н20

J6 -СН "

Бес цветные порознь ообразные кристаллы!

/2-Н 0

232-234

I86-288

27 -СН

То ве

28 "Сн

232-242 (с раэл.) !

-НСI-2-Н 0

29 -СН

262-264 (с раэл.) I-НСI I-H 0

Бесцветные иглонилнье кристаллы

Бесцветные призмовилные кристаллы — соси= сн-Q/>

20 -СН2l-НС1.1/2-Н 0

270-272 (с разл.) -со-Д осн, -СН,СН,О-»", >

250-253,5 (с разл.) -СН—

1-HC1 I-H 0

Бесцветные порошкообразные кристаллы

-сн,—

240-242 (с раэл.) Бесцветные гранулярные кристаллы

2-НСI

ОСИ3 (сн,), СО i ОСИ3

Простая связь

ОСН3 — СО 5 ОСН3

-СНI

СН и!

-НСI

9 где К имеет указанные значения, необязательно в присутствии растворителя при 20-200 С в течение 1-.

24 ч.

Приоритет п о и р и з нак ам:

Соецииеиие 1 1 3 4-полонения н скелете харбостирила а н

-СО-(/«5)-ОСИ, -CD -СН

-со-Я-сн, О

-co©t) -CD-QX

-CD с1

ОСИ3

-CO OC55

ОСНз

-СИ-СН ОСН, ОСН3

СОI

-сн"сн-Я-осн, 01 . 09. 81 — углерод-угле родна я св язь в положении 3 и 4 карбос тирильного скелета представляет собой простую св язь;

25. 1 2 ° 81 — углерод-угле родна я св язь в положении3 и4 карбостирильногоскелета предс тавляет собой двойную св язь .

Таблица !

Бесцветные игловипные 224-216 1-НС1 кристаллы (с разл.) Бесцветные nopoancoot2- 229-233 разные кристаллы (с раэл.) 1356962

Таблнца2

Т.пл., С

Соединение 1

3,4-полонские в скелете карбостирила

Кристаллическая форне

Нрнчер, Полевение заиещение боковой цепью

Тип соли -б- II

ОСНЭ

«СО.и к)-ОСНЭ двоцнае свнзь

-СНБесцветные пороапсаобразные кристаллы

206-207 (с рази.) I -НС1

-СО

Бесцветные грануларные кристаллы

249-251 (с разл.) I/2-Н 0

-СО. -OCH3

Бесцветные пороакообразные кристаллы

2I5-217 (с разл.) I ÍÑ1

-СО-, " -СНЭ

-СО-() 33 н

1-НС1 3/2-Н10

То ве

216-218 (e разл.) -СН1212-214 (с разл.) 1-НС1 3/2-Н 0

-co /cN

3S н

218-220 (с разл.) I-НС1 3/2-Н 0 !

ОСН, -CO ОСНЭ

ОСНЭ

-CO

Эб

201-204 (с разл.) I-НС1 3/2-Н 0 т

37 и

214-216 (с разл.) 1-НС1 1/2-Н 0

-co w, 38

-СН

За 300

2-НС1 1 Нт0 Таблица 3

Соединения

6-(4-(4-Метилбензоил)-1-пиперазинилацетил1-3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат моногидрат

6-(4-(4-Цианобензоил)-1-пиперазинилацетил1-3,4-дигидрокарбостирил полугидрат

6-(4-(4-Метоксибензоил)-1-пиперазинилацетил7-3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат моногидрат

6-(4-.(3,4-Метилендиоксибензоил)-1-пиперазинилацетил)3,4 дигидрокарбостирил монохлоргидрат моногидрат

6-(4-(4-11итробензоил)-1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат

6-(4-Ацетил-1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат полугидрат

6-(4-Этоксикарбонил-1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат

6-(4-Метансульфонил-1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

6-(4-Формил-!-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил

Соединения;У

1356962

Продолаение табл. 3

6-(4-(3,4-Диметоксибенэоил)-1-пипераэинилацетил 3,4-дйгидрокарбостирил

6-(4-(3-Хлорбензоил)-1-пиперазинилацетил3-3,4-дигидрокарбостирил полугидрат

6-(4-(3,4-Дихлорбензоил)-1-пиперазинилацетил)3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат полугидрат

6- (4-Фуроил-1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат

6- (4-Бензоил-1-пипераэинилацетил) -3,4-дигидрокарбостирил 1/4 гидрат

6-(4-(3-Хлорбензоил)-1-пиперазинилацетил)карбостирил монохлоргидрат моногидрат

6-(4-(3,4-Диметоксибензоил)-1-пиперазинилацетил) карбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

17

6-(4-(4-Метоксибензонл)-1-пиперазинилацетил) карбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

6-(4-(4-Метилбенэоил )-1-пиперазинилацетил) карбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

6-(4-Бензоил-1"пиперазинилацетил)карбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

19

6-(4-(4-Цианобенэоил)-1-пиперавинилацетил) карбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

6-(4-(3,4,5-Триметоксибенэоил)-1-пиперазинилт. ацетил )-карбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

6-(4-(4-Нитррбензоил)-1-пипераэинилацетил ) карбостирил монохлоргндрат полугндрат

6-(4-(4-Метоксициннамоил)-1-пиперазинилацетил)3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат моногидрач

24

6-(4-Циннамоил-1-пиперазинилацетил)3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат полугидрат б-(4"(4-Аминобенэоил)- 1-пиперазинилацетил) карбостирил дихлоргидрат моногидрат

6-(4-(2-Феноксизтил)-1-пиперазинилацетил)-3,4дигидрокарбостирил дихлоргидрат полугидрат

26

Амринон (3-амино-5- (4-пирндннил) -2 (П) -пиридинан) 28

6- (4- (3-Хлорфенил) -1-пиперазинил/ацетил-3, 4-днгидрокарбостирил

6- (4- (3,4-Метилендиоксибензоил) -1-пиперазинилацетил)карбостирил полугидрат

1356962

67,0

2,5

100

20,7

100

18,2

300

25,0

8,5

3,5

65 0

112

1,0

183

86,7

l 00

2,5

57,5

5,5

16,1

9,0

14,3

3,0!

9,8

3,5

0,5

100

19,1

23,!

60,0

2,5

27,1 .

300

1,5

Соединение Ф

Дозировка, p mol

Изменения сокращений мышцы предсердия,X

Т а блица 4

Изменения кровотока в коронарной артерии, мл/мин

Таблица5

18

1356962

Продолжение табл.5

100

18,8

100

23,1

20

100

16,1

100

17,4

100

0,5

100

28,8

24

12,9

18,7

1,5

100

28

31,6

22

Составитель И. Бочарова

Редактор А..Долинич Техред Л.Сердюкова

Корректор И.Муска

Заказ 5817/58 Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãoðoä, ул. Проектная, 4