Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных класса карбациклина, в частности получения производных карбациклина (ПК) общей формулы CF-CH г-ОСНt-C(0)R, CF-CH2-OCH2-C(0)Ri f Cp-A-W-D-E-R; 5 где R,-OR,; R ,-Н, С,-С,-алкил, -СП - -С(0),-С Н, или R,-NHR3; R,-H, CHjC(O); Rд-C,-CJ-aлкил; R5-OH; А- транс-СН СН- или W- -СН(ОН)-; D-циклобутилиденметилен или С, килен; Е - простая углерод -углеродная связь или -CR(,CRT-; R( различные, Н или СН,, или их физиологически приемлемых солей при R,-H, обладающих снижающим кровяное лавление действием. Цель.- создание более активных производных карбадиклина. Синтез ПК ведут ацилированием соответствующего производного 5-фтор- -этан-4-ола (при необходимости с за- .щищенными гидроксигруппами) с помощью галогенуксусной кислоты в присутствии основания с последующим при необходимости снятием защитных групп, и переводом свободных СООН-групп в сложно-эфирные,в амидные группы или в соль с помощью физиологически приемлемого основания.Продукты ПК оказывают улучшенное гипотензивное действие в сравнении с PGA,, а также лучшее действие по торможению агрегации тромбоцитов человеческой плазмы, чем PGE. (У) оо СХ) о а о 00

СОК)З СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН..80„„1 0 0 (51)4 С 07 С 177 0

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

Сà — СН2 — ОСН -(. (0)RI

А — Ъ вЂ” В-E — R

М 5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3611270/23-04 (22) 30.06.83 (31) P 3225288 ° 9 (32) 02.07,82 (33) DE (46) 07.03.88. Бюл. 11 9 (71) Шеринг АГ (ПЕ) (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Хельмут Форбрюгген (DE), Хорхе Казальс Стенцель (SP), Герда Маннесманн (РЕ) и Майкл Харольд Таун (СВ) (53) 547.514,71.07(088.8) (56) Е.I Corey et al Synthesis of

Х-Vaine Prosta8landin.6,9c(-oxido-9, 25 Ы-dihydroxyprosta — (Z, 5E, 13 1— dienic acid. — I, Am. Chem. Soc, 1977, 99, 2006. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных класса карбациклина, в частности получения производных карбациклина (ПК) общей формулы СР-СН т-ОСН -С(О)К, где R,-OR; R -Н, С, -С,-алкил, -СН

-С (О)С Н -С Н или R,-NHR К -Н, СН С(О); R,— Ñ, -C) -алкил; R,-ОН; Атранс-СН=СН- или -С=С-; 11- -СН(ОН)-;

D-циклобутилиденметилен или С,-С, -алкилен; E — простая углерод -углеродная связь или -CR ÑR, †; R или R различные, Н или CH или их физиологически приемлемых солей при R --H, обладающих снижающим кровяное .давление действием. Цель. — создание более активных производных карбациклина.

Синтез ПК ведут ацилированием соответствующего производного 5-фтор-этан-4-ола (при необходимости с за,щищенными гидроксигруппами) с помощью галогенуксусной кислоты в присутствии основания с последующим при необходимости снятием защитных групп, и переводом свободных СООН-групп в сложно-эфирные,в амидные группы или Я в соль с помощью физиологически приемлемого основания.Продукты ПК оказывают улучшенное гипотензивное действие в сравнении с PGE и РГА, а также лучшее действие по торможению агрегации тромбоцитов человеческой плазмы, чем PGE.

1380608

Изобретение относится к способу получения новых производных карбациклина, именно производных общей формулы 5

О

Π— СН2 — C

1 1 сн

СГ

А — % 0-E-R в, 10 где R „ — остаток OR2,где R — водород, С„-С -алкил

20 остаток СН -СII

О или R,-NHR ãðóïïà,ãäå

К -водород, ацетильная группа;

С,-С,-алкил; г»дроксигруппа; транс-СН=СН или -С=С25

R

Л группа; 30 г»дроксиметиленовая группа," циклобутилиденметиленовая группа, или С -С,-алкиленовая группа: простая углерод-уГлеродная связь или группа -СК =CR,— причем R » R, — различные водород ил» метильная группа, или их физиологически приемлемых со40 лей, обладающих снижающим кровяное давление действием.

Цель изобретения — получение но- . вых про»знодных карбациклина, облада- 45 ющих преимуществами в свойствах перед известным препаратом — илопростом.

Пример 1. (52)-(16КБ) -5-Фтор— 16-метил-3-окса-18 18 19 19-тетра50 дегидро-ба-карба-простагландин- 1 .

К раствору 310 мг 2- f(Z) †(1S,5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-,(E) †(ÇS,4RS)-3-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил)55

-биц»кло (3 . 3 . 0) окта »-3-илиден1 — 3- .

-фтор-этан-1-ола в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 60,7 мг 55%-ной суспензии г» рида натрия в минеральном масле и перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до 0 С в течение 1 ч прикапывают раствор 96,6 мг бромуксусной кислоты в 3 мл тетрагидрофурана и непосредственно после этого перемешивают

26 ч при 20 С, разбавляют 150 мл эфира и четыре раза встряхивают с 4%ной натриевой щелочью порциями по

50 мл. Этот экстракт доводят до рН 3 добавлением 10%-ной серной кислоты при О С,четыре раза экстрагируют дихлорметаном, взятым порциями по 50 мл. Органический экстракт встряхивают с 20 мл насыщенного соленого раствора, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Получают 305 мг 11, 15-бис(тетрагидропиранилового эфира) (5Z)-(16RS) 5-фтор-16-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагландина-1,который перемешивают н течение 18 ч с 20 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:

:35:10) для отщепления защитной группы. Испарают при добавлении толуола и хроматографируют остаток на силикагеле этилацетатом (О, 1-1% уксусной кислоты) и получают 102 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400 (широкая), 2955, 2920, 1731, 1601,1108, 970.

Исходное соединение для получения целевого соединения получено следующим образом.

1а) 2- ((Z) — (1S, 5S, 6R, 7R) -7-(Тетрагидропиран-2-илокси) -6- ИЕ)—

-(ЗЯ, 4RS) 4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3.3.0)октан-З-илиден -2-фтор-этан-1-ол.

Суспендируют 128,4 мг гидрида натрия (55%-ная суспензия минерального масла) в 3 мл диметоксиэтана,при

0 С в токе аргона по каплям добавляют раствор 791,5 мг триэтилового эфира фосфонофторуксусной кислоты в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают

1,5 ч при 20 С, затем прикапынают . раствор 775 мг (1К, 5S,6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(3$, 4КЯ)-4-метил-3-(тетраг»цропиран-2-илокси)-окт-1 — ен-6-инил )-бицикло(3.3.0)октан-3-она в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают в течение

22 ч. Разбавляют 8 мл воды и трижды нстрлхинают с эфиром, взятым порция1380608

45 ми по 50 мл.Экстракт высушивают нап сульфатом магния и испаряют в вакууме. Получают 1,30 r маслянистого продукта, который для очистки хрома5 тографируют через силикагель смесью гексан/эфир (1:1). При этом получают

500 мг маслянистого эфира, который растворяют для реакции в 20 мл эфира о и при О С перемешивают в течение

1 ч с 180 мг литийалюминийгидрида.

Затем добавляют 0,75 мл воды, перемешивают 2 ч при 20 С, фильтруют и испаряют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через силикагель смесью гексан /10-907 эфира.

Сначала элюируют в качестве неполярного компонента 195 мл 2- ((Е) †(1S, 5S,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(ÇS, 4RS) 4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3.3.0)октан-З-илиден -2-фтор-этан-2-ола и в качестве полярного компонента 198 мг целевого соединения, оба в виде масла. 25

ИК-спектр, см : 3600, 3425,2940, 1161, 970.

Пример 2. (5Е) †(16RS) — 5-Фтор— 16-метил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетраде— гидро-ба-карба-простагландин-1 .

Аналогична примеру 1 получают из

180 мг 2- f(E) †(1S, 5S, 6R, 7R) 7—

-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(3S, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3.3.0)октан-Ç-илиден3-2-фтор3

-этан-1-ола 45 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400 (широкая), 2958, 2922, 1732, 1600, 1110, 974.

Пример 3. (5E) †(16RS) — 16,20-Диметил — 5-фтор-З-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 .

Аналогично примеру 1 получают из

400 мг 2- i(Z) †(1S, 5S, 6R, 7К)-7†(тетрагидропиран — 2-илокси)-6- ((E)—

-(38, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-Ь-инил -бицикло(3.3.0)октан-Ç-илиден -2-фтор50

-этан-1-ола 125 мг целевого соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3405 (широкая), 2954, 2920, 1730, 1601, 1115, Исходное соединение для получения целевого соединения получают следующим образом.

За) 2 — ((Z) — (18,58, бК, 7R) — 7 — (Тет— рагидрофуран-2-илоксн) — б- >(E) — (ЗБ, 4RS) — 4-метил — 3- (те тра гидро пиран-2— илокси)-ион-1 †н †6 †инин 1 †б (3. 3,0) октан — 3 — и. илов 1 — 1, 2-фт р — этан— 1-ол.

Аналогично примеру 1а из 1 г (1В, 5S, 6R, 7R)-7-тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(38, 4RS) 4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси?-нон-1-ей-6— инил)-бицикло(3.3.0)октан-З-она получают после хроматографического разделения изомеров в качестве неполярного соединения 235 мг 2- ((Е) †(1S, 5S, 6R, 7R) — 7-тетрагидропиран — 2-илок— си)-6-((Е) †(ÇS, 4RS) †4 †метил †3 †(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил) -бицикло(3.3.0)октан-З-илиден —

-2-фтор-этил-ила и 245 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3422,2945, 1165, 972.

Пример 4. (5Z) — 5 — Фтор-20-метил-Ç-окса-18,18,19,19-тетрагидро-16,16-триметилен-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 1 из 200 мг

2- t(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R) — 7-тетрагидропиран — 2-илокси)-6 в L(E) †(ÇR) †(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3.3.0)октан-3-илиден) -2-фтор-этан-1-ола получают 58 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 3600, 3400 (широкая), 2952, 2915, 1734, 1601, 1110, 970.

Исходное соединение для целевого соединения получают следующим образом.

4а). 2- ((Z) †(18, 5S, 6R, 7R) 7— †(Тетрагидропиран-2-илокси)-б- ((E)—

†(3R)-3-тетрагидропиран- — 2-ипокси)—

-4,4-триметилен-нон-1-ен-б-инипj-бицикло(3.3.0)октан-З-илиден)-2-фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а из 1 г (1К, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6 в ((Е) †(ЗК)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3.0)октан — 3-она получают после хроматографического разделения изомеров в качестве неполярного соединения 220 мг 2- ((Е)-(1S, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-((Е)-(ЗR) — 3-тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен — нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3.3..0)октан-З-или1380608

ИК-спектр, см : 3600, 3405,2950, 45

1162, 976.

П р и.и м е р 6. (5Z)-5-Фтор-3-окса-16,16,20-триметил-18,18,19,19-тетрадегидро-5а-карба-простагландин-1> .

Аналогично примеру 1 получают из

400 мг 2 в (Z) †(1S, 5S, 6R, 7R) 7-тетрагидропиран-2-илокси) — 6- ((Е) †(ÇR)—

-4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил)-бицикло 55 (3.3.0)октан-Ç-илиден -2-фтор-этан1-ола 128 мг целевого соединения в вйде бесцветного масла.

-ден1-2-фтор-этан-1-ола и 240 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 3600, 3410, 2945, 1160, 972.

Пример 5. (5Z) — 16,16- )иметил— 5-фтор-Ç-окса-18,18,!9, 19-тетрагидро-ба-карба-простагландин-1z .

Аналогично примеру 1 из 420 мг

2- g(Z) †(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(ÇR)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил )-бицикло(3.3.0) октан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола

15 получают 140 мг целевого соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр, см : 3600, 3400 (широкая), 2958, 2821, 1732, 1601, 1110, 976.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

5а) 2- t(Z) †(IS, 5S, 6R,7R) 7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-((E) †(ÇR)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил )-бицикло(3.3.0) октан-Ç-илиден{-2-фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а из 800 мг (1R, 5S, 6R, 7R) 2-(тетрагидропиран- 30

-2-илокси) — 6- ((E) †(ÇR)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт— 1-ен-б-инил)-бицикло(3.3.0)октан-З-она получают после хроматографического разделения изомеров в качестве неполярного соединения 178 мг 2- 1(Е)35

-(1S, 5S, 6К, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- t(E)-(ЗК)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-ен-б-инил)-бицикло(3.3.0)октан-З- 40

-илиден -2-фтор-этан-1-ола и 188 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 3600, 3405 (широ кая), 2960, 2922, 1735, 1601, 1116, 976.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

6а) 2- $(Z) †(1S, 5S, 6R,7R) 7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(ÇR)—

-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3.3.0) октан-Ç-илиден -2-фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а получают из

2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил-бицикло(3.3.0)октан-З-она после хроматографического разделения изомеров в качестве неполярного соединения

420 мг.2- {(E) †(1S, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- l(E)

-(Зк)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил )-бицикло (3. 3. О) октан-3-илиден{-2-фтор-этан-1-ола и 450 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3410, 2952, 1160, 974.

Пример 7. (5Z) †(16RS) — 16,19-Диметил-5-фтор-18,19-дидегидро-3-окса-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 1 из 150 мг

2- 3(Z) -(1 S, 5S, 6R, 7R) -7- (тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) — (ЗЯ, 4КЯ)—

-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диенил)-бицикло(3.

3.0)октан-З-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 48 мг целевого соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр,см : 3600, 3410 (широкая), 2958, 2930, 1730, 1601,1110, 976.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

7а) 2- ((Z)-(1S, 5S, 6R, И)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((E)-(ЗК, 4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-охта-1,6-диенил1-бицикло(3.3.0)октан-Ç-илиден -2-фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а из 1 r (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((E)-(ÇR, 4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диенил)-бицикло(3.3.0)октан-3-она получают псл ле хроматографического разделения в качестве неполярного соединения 240 мг 2- 1(Е)1380608

8 †(1S, 5S, 6R, 7R) — 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(ЗК, 4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диенил)-бицикло(3.3,0)октан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола и

250 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3408, 2948, 1161, 970. 10

Пример 8. (5Z) (16RS) — 13,13-Дидегидро-5-фтор-16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-ба-карба-простагландин-1 .

К раствору 300 мг 2- 1(2) †(1S, 5S, 6R, 7R)-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-6- ((ЗЯ, 4RS)-5-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил l-би цикло(3.3.0)октан-З-илиден3-2-фтор -этан-1-ола в 10 мл тетрагидрофурана 20 добавляют 58,5 мг гидрида натрия (55X-ная суспензия в минеральном масле), перемешивают в течение 1 ч и по каплям добавляют при 0 C в течение 1 ч раствор 94 мг бромуксус-25 ной кислоты в 3 мл тетрагидрофурана и непосредственно после этого перемешивают 24 ч при 20 С, разбавляют

150 мл эфира и встряхивают четыре раза с 4Х-ным раствором едкого натра, 30 взятого порциями по 50 мл. Этот экстракт добавлением 107-ной серной кислоты при О С доводят до значения о рН 3 и четыре раза экстрагируют дихлорметаном, взятым порциями по

50 мл. Соединенные дихлорметановые фракции встряхивают с 20 мл насьпценного солевого раствора, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт перемешивают

18 ч с 20 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:

: 10), испаряют при добавлении толуола и хроматографируют через силикагель. Смесью этилацетат (О ЗЖ уксусо

45 ной кислоты) элюируют 110 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3420 (широкая), 2942, 2918, 1730, 1115.

Исходный продукт для целевого cî единения получают следующим образом.

8а) (1R, 5S, 6R, 7R) 3,3 †Этилендиакси-7-бенэоилокси-6- H4RS)-2-бром-4-метил-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3.3.0)октан.

К суспензии 1,81 r гидрида натрия в 180 мл диметоксиэтана по каплям о

4 добавляют при 0 С раствор 10,5 r диметилового эфира 3 — метил-2-оксо-гепт-5-ин-фосфоновой кислоты в 70 мл диметоксиэтана, перемешивают 1 ч при о

0 С и затем добавляют тонко измельченный N — бромсукцинимид в количестве 7,4 г. Перемешивают ЗО мин при

0 С, смешивают с раствором 11,4 г (!R, 5S, 6R, 7R)-З,З-этилендиокси-7-бенэоилокси-6-формил-бицикло(З.З.О) октана в 90 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при 0"С.Реакционную смесь выливают в насьпценный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой по нейтральной реакции,высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хроматографирования остатка через силикагель смесью гексана и эфира 3:2) подучают 8,2 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945.

8б) (1R,5S, 6R, 7R) вЂ,З-Этилендиокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-6- ((ЗК, 4RS)-2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил) — бицикло(3.3.0)октан.

К раствору 5,9 г полученного по примеру 8а кетона в 140 мл метанола порциями добавляют при -40 С 2,5 г боргидрида натрия и перемешивают о

30 мин при -40 С.Непосредственно после-этого реакционную смесь разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме.

Сырой продукт (смесь 15-эпимеров) растворяют в 200 мл метанола, добавляют 2,5 г карбоната калия и перемешивают 17 ч при 23 С в токе аргона.

Непосредственно поале этого испаряют в вакууме, разбавляют эфиром и промывают насьпценным солевым раствором до нейтральной реакции. Высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. В результате хроматографирования через колонку с силикагелем смесью эфир/метиленхлорид сначала получают 1,6 г 15-конфигурированного спирта, а также в качестве полярного компонента 2, 1 r целевого соединения (pG-номенклатура 15 -гидрокси) в виде бесцветного масла.

Раствор из 1,6 г (-спирта, 16 мг и-толуолсульфокислоты и 1,5 г дигидропирана в 50 мл метиленхлорила пе1380608

1О ремешивают 35 мин при 0 0. Непосредственно после этого реакционную смесь разбавляют эфиром, встряхивают с разбавленным раствором карбо5 ната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хроматографирования остатка через силикагель смесью гексана и эфира (7:3) получают 2,17 r целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 2940, 2870,1450, 1120, 1018, 965, 948.

8в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ, 4RS)-4-метил †-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-окта-1,6-динип)-бицикло(3.3,0)октан-З-он. 20

К раствору 2,30 г полученного по примеру 8б соединения в 23 мл диметидсульфоксида и 10 мл тетрагидрофурана добавляют 667 мг трет-бутилата калия и перемешивают 2 ч при 20 С. 25

Разбавляют 100 мл воды и экстрагируют трижды смесью эфира и гексана (8:2) порциями по 100 мл, промывают экстракт водой и насыщенным солевым раствором порциями по 50 мл, высуши- 30 вают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток перемешивают 22 ч с 75 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35: 10), испаряют R вакууме и очищают остаток путем хроматографирования через силикагель.Эфиром элюируют 1,05 г маслянистого вещества, которое подвергают взаимодействию в 40 мл дихлорметана с 0,91 г дигидропирана и

10 мг п-толуолсульфокислоты при 0 С.

Через 39 мин разбавляют эфиром,встряхивают с раствором гидрокарбоната натрия и солевым насыщенным раствором высушивают над сульфатом магния 45 и испаряют в вакууме. После хроматографирования через силикагель смесью гексана и эфира (1:1) получают

1,53 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Ик-спектр, см : 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868 °

8г) 2- ((Z) †(1S, 58, 6R,7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-б- ((ЗБ, 4RS)

4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил1-бицикло(3.3.0)ок55 тан-3-илиден )-2- тор-этан-1-ол.

К суспензии 130 мг гидрида натрия (557,-ная) в б м..I пиметоксиэтана добанляют 800 мг триэтилового эфира фосфонфторуксусной кислоты. Перемешивают 1 ч и прикапывают затем раст вор 800 мг полученного по примеру 8в кетона в 3 мл диметоксиэтана и всю реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20 С.После того,как реакционную смесь соединяют с 10 мл воды,ее трижды экстрагируют эфиром порциями по 50 мл,высушивают экстракт над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 30 мл безводного эфира, смешивают порциями при О С с 250 мг литийалюминийгидрата, перемешивают

1 ч и смешивают по каплям с 1 мл воды, затем со 100 мл эфира.Перемешивают еще 1 ч при 20 С, фильтруют и испаряют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через силикагель смесью гексан /20-807 эфира.Сначала элюируют в качестве неполярного соединения 200 мг 2- ((E)-(1S,5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-

-((ЗБ, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)октан-Ç-илиден1-3-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного соединения 210 мг целевого соедине" ния в виде бесцветного масла.

VK-спектр, см :. 3600, 3440, 2941, 2215, 1132, 1018, 971, 905,865.

Пример 9. (5Z) (16RS) — 13,14-Дидегидро-16,20-диметил-5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 8 получают из

200 мг 2- ((Z) †(1S, 5S, бs, 7R)-7†(тетрагидропирано-2-илокси)-6- f(3S, 4RS) 4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил)-бицикло (3.3.0)октан-З-илиден -2-фтор-этан— 1-ола 80 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3418 (широкая), 2951, 2922, 1730, 1118.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

9а) (1R, 5S, 6S, 7R)-Ç,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- P(4RS)-2-бром-4-метил-3-оксо-нон-1-ен-6-ипил)-бицикло(3.3.0)октан.

Аналогично примеру 8а получают при применении диметилового эфира

3-метил-2-оксо-окт-5-ин-фосфонуксусной кислоты из 12 r используемого!

380608! 2 там альдегила 8,80 г целевого соедикения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 2935, 2880,1715, 1601, 1593, 1451, 1270, 948, 96) (1R, 5S, 6S, 7R) — 3,3-9тилен5 диксио-7-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-6- ((3$, 4RS) 2-бром-4-метил-3-(тет— рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6инил)-бицикло(3.3.0)октан.

Аналогично примеру 86 получают из

8,60 г полученного по примеру 9а енасыщенного кетона 3,65 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2938 2878, 1450, 968, 948.

9в) (1R, 5S, 6$, 7R) 7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- !(3$, 4RS) †4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)октан-Ç-он.

Аналогично примеру 8в из 3,50 г полученного по примеру 96 вещества получают 2,41 г целевого соединения в виде бесцветного масла. 25

ИК-спектр, см : 2940, 2875, 2218, 1738, 1020, 979, 906, 870.

9г) 2- ((Z) †(1S, 5S, 6S, 7R) 7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-33 (3$, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)октан-З-илиден -2-фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 8 г из 2 г полученного по примеру 9в кетона пос3- ле хроматографического разделения изомеров получают 490 мг неполярного

2- 1(Е} — 1(1S, 5S, 6S, 7R) 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3$, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси).

-нона — 1, 6-диинил )-бицикло (3 . .3 . .О) октан-3-илиден1-2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного компонента

505 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см - : 3600, 3435, 2940, 2210, 1130, 1015, 970, 905, 868.

Пример 10. (5) — 13,14-Дидегидро-5-фтор-20-метил-Ç-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро- 16, 16-триметилен50

-ба-карба-простагландин-1, .

Аналогично примеру 7 из 200 г

2- ((Z) †(1S, 5S, 6S, 7R) — 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3$)-3-(тетрагидропиран-2-HJIQKcH) 4,4-триметилен-нона-1,6-диинил )-бицикло-(3.3.0)ок55 тан-3-илиден )-2-фтор-этан-1-ола получают 90 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

Ик-спек.rp, см; 3600, )420 (широкая), 2950, . 920, 17 12, 1 ! 6.

Исходное вещество для указанного целевого соединения получают следующим образом.

10а) (1R, 5$, 6S, 7R)-3,3-3тилендиокси-6-бензоилокси-6-(2-бром-3-оксо-4,4-триметилен-ноп-!-ен-б-инил)—

-бицикло(3. 3.0)октан.

Аналогично примеру 8а ри применеHHH диметилового эфира 2-окса-3,3-триметилен-окт-5-ин-фосфоновой кислоты из 10 г использованого там альдегила получают 9,01 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 2938, 2880,171 2, !

690, 1600, 1592, 1451, 1273,948.

106) (1R, 5S, 6$, 7R)-3,3-3тилендиокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3$)-2-бром-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-6-инил )-бицикло(3.3.0)октан, Аналогично примеру 86 из 9 г полученного по примеру 10а соединения получают 3,40 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 2940, 2880,1451, 970, 948.

10в) (1R, 5S 6S 7R) — 7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-((3$) 3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0) октан-Ç-ол.

Аналогично примеру 8в из 3,31 r полученного по примеру 106 соединения получают 2,05 r целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869.

10 г) 2- ф 1$, 5S, 6$, 7R) †7†(Тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нона-1,6-диинил)-бицикло (3.3.0)октан-З-илиден-2-фтор-этан— 1-ол.

Аналогично примеру 8г из 2г полученного по примеру 10в кетона после хроматографического разделения получают 450 мг неполярного 2- ((Е)-(1$, 5$, 6S, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-((ÇS)-3-(тетрагидропиран-2-илокси-)-4,4-триметилен-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)октан-З-илиден -2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного компонента 505 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3420,2942, 2215, 1135, 1013, 970, 908, 870, 1380608

13 !

Пример 11. 5, 13, 14-Дидегидро-16,16-диметил-5-фтор-З-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карба-простагландин-1> .

Аналогично примеру 8 из 180 мг

2- ((Z) †(1S, 5S, 6S, 7R)-7 (тетрагидропиран-2-илокси)-6-((ЗЯ)-4,4-диметил- 3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил)-бицикло(3,3,0)октан-3-илиден3-2-фтор-этан-1-ола получают 85 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3420 (широкая), 2948, 2922, 173 1, 1120.

11а) (1К, 5S, 6S, 7R) З,З-этилендиокси-7-бензилокси-6-(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-бицикло 3.3.0)октан.

Аиалогичпо примеру 8а при приме- 20 нении диметилового эфира З,З-диметил-2-оксо-гелт-5-инфосфоновой кислоты из 10 г используемого там альдегида получают 7,90 г целевого соединения в виде бесцветного масла. 25

ИК-спектр, см : 2935, 2875, !

710, 1685, 1601, 1594, 1450, 1270, 947. !

1б) (1R, 5S, 6S, 7R)-Ç,Ç-Этилендиокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- 3р

-6-((3S)-2-бром-4,4-диметил-3-(тетрагидролиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил )-бицикло(3,3.0)октан.

Аналогично примеру 8б из 7,85 г полученного по примеру 11а ненасы35 щенного кетона получают 3,32 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектра,см : 2940, 2877,1451, 970, 948.

11в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси-6- ((ЗБ)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил1-бицикло(3.3.0)октан-З-ол. 45

Аналогично примеру 8в иэ 3, 21 г полученного по примеру 11б вещества получают 2,02 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектра,см : 2945, 2875,2213, 1740, 1025, 907, 096, 871.

11г) 2- $(Z) †(1S 5S 6S, 7К)-7†(Тетрагипропиран -2-илокси).-6- ((ЗЯ)—

-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил)-бицикло (3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор-этан55 — 1-ол.

Аналогично примеру Яг из 2 r полученного по примеру 11в кетона после хроматографического разделения изомеров получают 480 мг неполярного

2((Е) †(!S, 5S, 6S, 7R)-7-(тетрагидролиран-2-илокси)-6- ((3S)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)октан-3-илиден-2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного компонента 525 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3430, 2940, 2212, 1135, 1021, 970, 908, 871.

Пример 12. 5,13,14-Дидегидро-5-фтор-3-окса- 18, 18, 19, 19-тетрагидро-16,16,20-триметил-ба-карба-простагландин-1 .

Аналогично примеру 8 из 150 мл

2- t(Z)-(18, 5S, 6S, 7R)-7-тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3S)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)октан-3-илиден)-2-фтор-этан-1-ола получают 68 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 3600, 3415 (широкая), 2951, 2925, 1731, 1128.

12a) (11R, 5S 6S, 7R)-3 3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-4,4-диметил-Ç-окса-нон-1-ен-б.-инил) бицикло(3.3.0)октан.

Аналогично примеру 8а при применении диметилового эфира З,З-диметил-2-оксо-окт-6-инфосфоновой кислоты и 12 r используемого в примере

8а альдегида получают 8,10 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 2938, 2882, 1711, 1685, 1600, 1593, 1450, 1273, 948.

12б) (1R, 5S, 6S, 7R)-З,З-Этилендиокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗЯ)-2-бром-4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил)-бицикло(3.3.0)октан, Аналогично примеру 8б из 8,0 г полученного по примеру 12а ненасыщенного кетона получают 3,51 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : ?941, 2875, 1450, 981, 948.

12в) (1R, 5S, 6$, 7R)-7-(Тетрагидролиран-,2-илокси)-6- ((3S)-4,4 -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диенил1-бицнкло(3.3.0)октан-З-ол.

Аналогично примеру 8в из 3,30 г полученного ло примеру 12б вещества

Ie

1380608

15 получают 2,15 г целевого соединения в виде бесцветного масла °

ИК-спектр,см : 2950, 2872, 2210, 1737, 1022, 970, 905, 870.

12г) 2- 1(7) †(1S, 5S, 6S, 7R) †(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (3Б)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0) октан-3-илиден)-2-Фтор-этан-1-ол. 10

Аналогично примеру 8r из 2 г полученного по примеру 12в кетона после хроматографического разделения изомеров получают 435 мг неполярного

2- 1(Е) †(1S, 5S, 6S, 7R) 7 †(тетрагицропирана-2-илокси)-6-илокси-6- L(3S)—

-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил|-бицикло (3.3.0)октан-3-илиден)-2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного ком- 20 понента 570 мг целевого соединения в виде бесцветного масла °

ИК-спектр, см-": 3600, 3410,2938, 2217, 1138, 1018, 970, 871.

Пример 13. Метиловый эфир (5Z) †(16RS)-5-фтор-16-метил-3-окса— 18, 18, 19, 19-тетрагидро-Ьа-карба-простагландин-1 .

100 мг (5Z)-(16RS) 5-Ахор- 16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро- 30

-Ьа-карба-простагландин-1 растворяют в 20 мл дихлорметана и по каплям добавляют при 0 С до образования желтой окраски эфирный раствор диазометана. Через 5 мин испаряют в ваку35 уме и остаток адсорбируют на силикагеле. Элюируют смесью гексан/этилацетат 20-707. и получают 82 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3410, 2955, 1741, 976.

Пример 14. Карбоксамид (52)†(16RS)-5-фтор-16-метил-3-окса- 18, 18, 19 19-тетрадегидро-Ьа-карба-простаг1 45 ландин-1

Раствор 185 мг (5Z) †(16RS) 5-А ор— 16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-Ьа-карба-пгостагландин-11 (пример 1) в 5 мл диметилАормамила при 0 С соединяют с 60 мг триэтилв S0 амина и 80 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 30 мин пропускают в течение 15 мин сухой газообразный аммиак. Оставляют реако ционную смесь н течение 2 ч при 20 С,55 разбавляют буАером цитрата (рН 5), экстрагируют несколько раз этилацетатом, промывают экстракт раствором гилрокарбона та натрия и насыщенным соленым раствором, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хроматограАирования остака на силикагеле смесью дихлорметана и 1-5"- изопропанола получают

135 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3510,3410, 2953, 1668, 976.

II р и м е р 15. (2,3-Дигидрокси-пропил)-амид (57.) †(16RS) 5-фтор †16-метил †-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-карба-простагландин-1 .

345 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира (57.) †(16RS)-5-Фтор— 16-метил-3-окса-18,18, 19, 19-тетрагидро-Ьа-карба-простагландина-1

1 растворяют в 5 мл ацетона и при 0 С смешивают с 74 мг триэтиламина и

100 мг иэобутилового эфира хлормураньиной кислоты. Через 20 мин добавляют раствор 574 мг 1-амино-2,3-дигидроксипропана н 10 мл ацетона и 10 мл ацетонитрила и перемешивают 1 ч при 20 С. Реакционную смесь испаряют в вакууме, разбавляют 100 мл дихлорметана, промывают насьпценным соленым раствором, высушивают над сульфатом магния и испаряют н вакууме.

Остаток перемешивают в течение

18 ч при 20 С с 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), испаряют в вакууме и очищают остаток путем хроматографирования через колонку с силикагелем.

Элюируют смесью дихлорметан/изопропанол (5:20) и получают 253 мг целевого соединения в ниде бесцветного масла.

ИК-спектр,см ": 3600, 3390, 2931, 1642, 976.

Пример 16.Ацетамид (5Z)†(16RS) — 5-фтор — 16-метил-3-окса-18, 18, 19,19-тетрадегидро-5а-карба-простагландин-1

К раствору 265 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира (5Z)-(16RS)-5-фтор- 16-метил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-Ьа-карба-простагландина-iq (пример 1) в 8 мл ацетонитрила добавляют при 20 С 65 мг трии этиламина,охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 48 мг ацетилизоцианата в 5 мл ацетонитрила. Через 2 ч при 20 С смесь испаряют н вакууме, разбавляют 100 мл буАера цитрата (pH 5), экстрагируют эфиром, промы1380608

l7

I8 вают экстракт последовательно раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором сопи, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Для отщепления защитных групп остаток перемешивают с 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10) в течение ночи и испаряют в вакууме досуха. Остаток 10 хроматографируют на силикагеле смесью дихлорметана и 17 изопропанола.

Получают 105 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3405,1707, 972.

Пример 17. (4 — Фенил -фенациловьпr эфир (5Z) †(16RS)-5-фтор-16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-ба — карба-простагландин-1 . 20

15 мг (57) — (16RS) -5-фтор-16-метил-3 — окi-а-18,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина-1 растворяют в 3 мл ацетона и смешивают с

87 мг ы-бром-4-фенилацетофенона и

1 мл тризтиламина и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре в токе аргона, Затем смешггнают с 200 мл эфира,два раза встряхивают с водой, взятой порциями по

10 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Очистку осуществляют путем препаративной хроматографии тонкослойной на силикагелеевай пластине, которую проявляют смесью дихлорметана и 107 изопропано35 ла. Получают 152 мг целевого соединения в виде масла.

Ик-спектр,см : 3600, 2938, 1740, 1601, 974.

Пример 18. Трис-(гидроксиметил)-аминометановая соль (5Z) †(16RS)—

-5-фтор-!б-метил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

К раствору 208 мг (5Z) — (16RS) -5-фтор-16-метил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина-1 в 35 мл ацетонитрила при

68 C добавляют раствор 60 мг трис- вЂ(гидроксиметил)-аминометана в

О,? мл воды. Раствор при перемешивании охлаждают, декантируют через

16 ч растворителем и остаток высушивают в вакууме. Выделяют 192 мг целевого соединения в виде вязкого масла.

При внутривенном введении наблюдаемым гипертоническим крысам при

О-CH -(;

О

CH г

СГ ,Н.

А-%-D-E-P

Qq г

ocTBToK OR >, Где R 1 — водО— род, С,-С -алкил, остаток

Сн; с-(ф-© или R-,NHR -группа, где R з— водород, ацетильная группа;

R — С,-С -алкил; где дозе 5,20 и 100 мкг/кг живого веса соединепия в соответствии с изобретением показали более сильное снижающее кровяное давление действие с более длительным периодом действия, чем

PGE, и PGA >,áåý появления поноса, как в случае РСЕ g или кардиальной аритмии, как в случае РСА .

Внутривенные инъекции наркотизированным кроликам соединений в соответствии с изобретением показали,что эти соединения обладают по сравнению с PGE и PGA более сильным и значительно более продолжительным снижающим кровяное давление действием, не оказывая при этом влияния на гладкомускульные органы или функции органов.

Один из целевых продуктов способа, именно 16 р -метил-диастереоизомер (пример 9) в 34 раза лучше тормозит агрегацию тромбоцитов (измерено в человеческой плазме), чем PGE.Кроме того, это соединение проявляет у РС1 -рецептора фактор конкуренции 0,24. Для сравнения препарат

"Илопрост" имеет фактор 1, Кровяное давление снижается при дозе 3 мг/(кг х мин) в систолической области 100 на 557 и в диастолитической области 100 на 327,, причем пониженное давление держится более 60 мин. Соответствующие значения для сравнения соединения Na-илопроста" равны 70, 487., 20-40 мин.

Целевые соединения весьма малотоксичны.

Ф о р мула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных карбациклина общей формулы

1380608

Š— простая углерод-углеродгидроксигруппа; транс-СН=СН- или -СаСгруппа;

W — гидроксиметиленовая группа; циклобутилиденметиленовая группа или С -С -алкиленовая группа; IQ

СН20Н

А — — D-E B 5 чески приемлемого основания с последующим выделением целевых продуктов

Корректор Л.Пилипенко

Заказ 994/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где А, W, D, Е, R„Н имеют указанные 20 значения, имеющиеся гидроксильные группы при необходимости защищены, подвергают взаимодействию с галогенуксусной кис-25 лотой общей формулы На1-СН -СООН в присутствии основания и после этоРедактор Н.Тупица ТехРед Л.Олийнык ная связь или группа

-СR<=CR,, причем R< и

R — различные, водород или метильная группа, или их физиологически приемлемых солей в случае, если R > — водород, о тл и ч а ю шийся тем,что соединение общей формулы го при необходимости освобождают защищенные гидроксильные группы, переводят свободные карбоксильные группы в сложноэфирные или амидные группы или в соль с помощью физиологи