Способ получения аналептического препарата субехолина

 

° S

Класс )2о, 5щ

Ле 144837 ссср

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Пог/пиона» группа Л 50

А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян и О. Е. Гаспарян

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛЕПТИЧЕСКОГО

ПРЕПАРАТА СУБЕХОЛИНА

Заявлено 9 марта !960 г. за № 658669/31 в Комитет ио ислам изооретений и открытий ири Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» № 4 за 1962 г.

Изобретение касается способов получения аналептических препаратов.

По предлагаемому способу, с целью увеличения ассортимента терапевтически активных веществ, в качестве аналептического препарата используют субехолин, получаемый этерификацией пробковой кислоты диметиламиноэтанолом в среде абсолютированного толуола с последующим йодметилированием промежуточного эфира в среде абсолютированного ацетона и перекристаллизацией конечного продукта из смеси спирта и ацетона

Синтез пробковой кислоты может быть осуществлен двумя способами: из гександиола-1,6 через гексаметиленбромид и динитрил пробковой кислоты

НВ„ Na CN

НОСН> (СН2) 4 СН20Н ВгСН2 (СН2) с СН Вг

C H,OH

НС! С СНи (CHg) 4 СН2 С 1 " НО С (СН ) в С ОН

Н,О н

О О либо из 1,1,1,7-тетрахлоргептана через 7-хлоргептановую кислоту и

7-циангептановую кислоту

Н,SO4 NaCN

ClCH2 (СН2) СНС1, С1СН2 (СНР)5 С OH

НаО NaOH, СвНвОН

КОН О вЂ” NC — СН вЂ” (СН ) в — С вЂ” ОН - НΠ— С вЂ” (СНр) в — С вЂ” ОН и

О С) О

ЛЬ 144837 ожет робНЗ х, .H., k(2со 2НС) — —Н2,. СН., -Х CH, имеНΠ— С(!

О H., С

N — — СН - -CHg — -О-.-С вЂ” (СНр) 6 — С вЂ” Π— СН .— CН вЂ” N

CH, . С

0 О вием она

+ .СН, -- CH,— N — СН, 2J

-CH;

Диметиламиноэтиловый эфир пробковой кислоты также быть получен двумя способами. Взаимодействием хлорангидрида ковой кислоты и диметиламиноэтанола по схеме:,.СН., С„Н„, Ci — С-- (CH,), С- Ci+-2HOCH, СН, N CH., 0 О

СН,, > N — СHg — С1-4- -О--С вЂ” (СН2) 6 — С вЂ” Π— СН --CH — 1

CCH 1

О о

СН,,, СН,, N--СН2 — Сlkg 0 - -С вЂ” — (СН ) S — С вЂ” Π— СН2О а также непосредственной этерификацией пробковой кислоты и гиламиноэтанола в среде абсолютного толуола

° CH,, толуол (CHq) 6 — -С-- ОН + 2HOGHz — Сн — N

CHç

11олучение конечного продукта осуществляют взаимодейс аминоэфира с йодистым метилом в среде абсолютированного аце

СН„.

N — СН,— -СН,— 0 — С вЂ” -(CHg) 6 — С вЂ” Π— СН2 — СН вЂ”

СН, 1

0 О

СН,, СН,J CH...- +

Х вЂ” — — — СН,-- N--СН,— -СН =0 — С вЂ” (СН ) — С вЂ” -О-—

Снз С1-1зСС1- з С-1- з1 О О

11 р и м е р 1. Смесь 190 г гексаметилендибромида-l,б, 6

95%-ного этилового спирта и 127 г технического цианистого калия, воренного в 250 мл воды, кипятят в течение 10 часов. Затем из ционной массы отгоняют 540 — 560 ил спирта, после чего остаток в расслаивается. Верхний слой отделяют и трижды порциями по 5 экстрагируют бензолом, Соединенные экстракты обрабатывают 5 раствора едкого натра, а затем 30 л л воды. После отгонки раство ля остаток перегоняют в вакууме. Температура кипения получе динитрила пробковой кислоты 155 — 161 при остаточном давлении р . ст. Выход 85 — 90 г (74 — 79% от теоретического).

0 л л астеаколбе ил

ЛЛ итеного л я

85 г полученного динитрила пробковой кислоты смешивают с 250 г

>4 /о-ной соляной кислоты и кипятят в течение часа, после чего прибавляют 200 л л воды и продолжают кипячение еще в течение 6 часов.

После охлаждения добавляют 200 ил воды, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают при температуре 80 . Температура плавления полученной пробковой кислоты 139 †14. Выход

105 г (91,2"о от теоретического).

К раствору 42,2 г хлорангидрида корковой кислоты в 150 лс. абсолютированного бензола прибавляют 72 г диметиламиноэтанола, растворенного в 150 юг абсолютированного бензола. Смешение проводят при охлаждении колбы смесью снега с солью. Затем смесь кипятят в течение 4 часов, обрабатывают водным раствором карбоната калия и экстрагируют оензолом После высушивания экстракта над c) õèì карбонатом калия отгоняют растворитель, и остаток перегоняют в вакууме. Температура кипения полученного диметиламиноэтилового эфира пробковой кислоты 164 — 165 при остаточном давлении 1 л л . рт. ст.

Выход 51,5 г (80 о от теоретического).

К раствору 55 г диметиламиноэтилового эфира пробковой кислоты в 300 л л абсолютированного ацетона при температуре 0--5 и непрерывном перемешивании прибавляют 65 г йодистого метила. Затем смесь кипятят в течение 3 — 4 часов и после охлаждения отфильтровывают выпавший осадок, промывая его на фильтре 50 лл сухого ацетона.

После высушивания на воздухе дийодомстилат диметиламиноэтилового эфира перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и ацетона.

Температура плавления полученного субехолина 164 — 165 . Выход—

94 г (90 /о от теоретического).

Пример 2. В реакционную колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 50 г l 1,1,7-тетрахлоргептана, к которому постепенно прибавляют 220 г серной кислоты (91 — 92 / -ной). Затем смесь в течение двух часов нагревают на кипящей водяной бане, добавляют 40 ил 50%-ной серной кислоты и продолжают нагревание еще час. После охлаждения смесь вливают в стакан с 500 г льда и экстрагируют 200 ял четыреххлористого углерода. После высушивания над сульфатом натрия и отгонки растворителя производят перегонку в вакууме. Фракция, кипящая при 135 — 140 (при остаточном давлении 2 л м рт. ст.) содержит практически чистую 7-хлоргептановую кислоту. Выход 28 г (80 от теоретического).

К раствору 28 г 7-хлоргептановой кислоты и 7 г едкого натра в 50 лл воды прибавляют 13 г цианистого натрия, растворенного в 32 л л воды, и нагревают полученную смесь на кипящей водяной бане в течение 6 часов. После охлаждения смесь подкисляют 20 / -ной серной кислотой (до кислой реакции по конго) и отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывая их на фильтре холодной водой. После перекристаллизации из воды с добавлением животного угля получают пробковую кислоту с температурой плавления 141 — 142, Выход — 28; (80 /о от теоретического).

50 г пробковой кислоты, 67 г диметиламиноэтанола и 30 ял абсолютированного толуола помещают в колбу, снабженную водоотделителем, и кипязят в течение 30 часов. Остаток после удаления воды обрабатыBBIGT карбонатом калия, экстрагируют бензолом и высушивают экстракт карбонатом натрия. После отгонки растворителя производят перегонку

L вакууме. При 165 — !66 и остаточном давлении 1 л.л рт. ст. отгонястся 60,2 г диметиламиноэтилового эфира пробковой кислоты (66,3 " о-. георетического) .

Глоехолин получают так же, как в примере 1

Г1редмет изобрстения (иСост а в и тел и В. А. Таратута ска

Г1одп. к пеи. 10,111-62 г

Зак. 318

Объем 0,35 и

Цена коп.

Способ получения аналептического препарата субехолина, о т ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения ассортимента терапе чески активных веществ, пробковую кислоту этсриФицируют диме аминоэтанолом в среде абсолютированного толуола, йодметили1 промежуточный эфир в среде абсолютированного ацетона и и кристаллизовывают продукт из смеси спирт-ацетон.

Редактор М. И. Бородина Техред Т. П. Курилко Корректор Н. А. Косако

Формат бум 70д108 /,в

Тираж 550

IlhTl ири Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, М. Черкасский пер., д. 2/6.

Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, !4. тиилуют ре