Способ получения ариламидов n @ -защищенного аргинина

Авторы патента:

C07C235 - Амиды карбоновых кислот, у которых углеродный скелет кислотной части замещен атомами кислорода

Изобретение относится к амидам карбоновых л ислот, в частности к получению ариланидов Ы -защищенного аргинина, которые находят применение в синтезе пептидов. Цель - упрощение процесса, увеличение выхода н расширение ассортимента целевых продуктов . Получение их ведут из N -защищенного аргинина в виде соли с сильной кислотой и ариламина в присутствии конденсирующего агента - ди-трет-бутнлпирокарбоната и пнргадина в среде диметнлформамида. Способ позволяет повысить выход до 64-78% и получать ариламиды аргинина, содержащие кислотолабилыше защитные группы..

„.SU, 1432 (5) ) 5 С 07 С 103/50

С0103 СОЮЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А1

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕККЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbl f!44 (46) 15,09..90.Бюл.9 34 (21) 4148010/28-04 (22). 02. 10. 86 (71) Институт биологической и медицинской химии ANH СССР (72) В.Ф. Позднев (53) 547.466.08{088.8) ,(56) Авторское сидетельство СССР

Н 1266139, кл. С 07 С 103/187, 1984,непублик. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛА11ИДОВ

N -ЗАЩИЩЕННОГО АРГИНИНА (57) Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к получению ариламидов К -защищенного аргинина, которые находят применение в синтезе пептидов. Цель - упрощение процесса, увеличение выхода. и расширение ассортимента целевых проы дуктов. Получение их ведут из И -защищенного аргинина в виде соли с сильной кислотой и ариламина в присутствии коиденсирующего агентади-трет-бутилпирокарбоната и пиридина в среде диметилформамида. Способ позволяет повысить выход до 64-787. и получать ариламиды аргинина, содержащие кислотолабильные защитные группы.

1432983

2 аннлина и 0,8 мл пириднна- в 30 мл смесй диметилформамида и v.îëóoëa (1:2). Талуол отгоняют в вакууме, остаток охлаждают до 10 С, добавляют

2,7 мл {12 ммоль) ди-трет-бутилпирокарбоната. Реакционную смесь перемео шнвают 1 ч при 10 С, постепенно доводят температуру реакционной смеси до комнатной, перемешивают 16 ч, до" бавляют 50 мл эфира и перемешивают еще 5-10 мин. Образовавшийся маслообразный осадок отделяют от раствора декантацией, растирают в 20 мл 1 И раствора К СО, растворяют в 40 мл смеси хлороформа и и-пропанола (3:1).

Органический раствор отделяют и поУ следовательно проллывают водой, смесью

10 мл насьш1енного раствора хлористого натрия с 2 мл концентрированной соляной кислоты, фильтруют и высушивают над сульфатом магния и упаривают.

Остаток смешивают с 15 мл толуола и снова упаривают. Остаток смешивают с эфиром, растирают, образовавшийся кристаллический осадок отфильтровываl0T промывают эфиром и высушивают.

Полученный продукт растворяют в метаноле, добавляют к полученному раствору 1 мл концентрированной соляной кислоты и концентрируют в вакууме до 10-15 мл. Раствор помещают в хо-. лодильник, образовавшийся кристалли Ческий осадок отфильтровывают и высушивают .в вакууме.

В итоге получают 3,0 г (64Е) соединения II т.пл, 180-181 С, Rg 0 51 (А); 0 30 (Б),(ос) 12 О (С 1; этанол), II р и и е р 3. Гидрохлорид 4-ме(fCr тилкумарил-7-амид И -бензилоксикарбонил-Ь-аргинина (III). !

Смешивают 3,1 г (10,0 ммоль)

N --бензилоксикарбонил-L-аргинина, 2,1 r (10,5 миоль} хинолин-8-сульфокислоты, 0,8 мл пиридина, 2,0 r (11,0 ммоль) 7-амино-4-метилкумарина в 30 мл смеси диметилформамида и толуола (1:2) и толуол отгоняют в вао кууме, Остаток охлаждают до 10 С, добавляют 3 мл (13,0 ммоль) ди-трет,--бутилпирокарбоиата и перемешивают»

16 ч. Затем к реакционной смеси при" ливают 50 мл эфира, перемешивают

5 мин, раствор сливают, остаток растирают с, 20 мл 1 H NaOH, добавляют

40 мл смеси хлороформа и н-пропанола. (3:1), органический слой .отделяют, промывают водой и упаривают досуха.

Изобретение. относится к усовершенствованноиу способу получения ариламидов «Ч -защищенного аргинина, oL которые находят применение в качестве субстратов протеолитнческих фер5 ментов и в качестве промежуточных соединений в синтезе пептидов.

Цель изобретения - упрощение vpo" цесса, увеличение выхода и расширение ассортимента целевым продуктов.

Пример 1. п-Ннтроанилид

Н--трет-бутилоксикарбоннл-Ь-аргинина {I) .

Смешивают 3,1 г (10,0 ммоль) гидpoxnopivta N -трет-бутилокснкарбонил"

L-аргпнина, 1,5 г (11,0 ммоль) и-нитроанилипа и 0,8 мл пиридина в

30 мл смееи днметнлформамида и толуола (1:2) и толуол отгоняют в ва- 20 кууме. Остаток охлаждают до 10 С, 1 добавляют 2,7 мл (12,0 ммоль) дитрет-бутилпирокарбоната. Затем реакГ цнонную смесь перемешивают в течение

1 ч при 10 С, постепенно доводят тем" 25 о пературу реакционной смеси до. ком™ат ой, перемешивают 16 ч, добавляют

50 мл эфира и перемешивают еще

5-10 мин. Образовавшийся маслообразный осадок отделяют от раствора де- 30 кантацией, промывают эфиром и растворяют в 40 мл смеси хлороформа и и-пропилового спирта (3:1). Полученный раствор промывают водой, 5Х-ным раствором лимонной кислоты, ЗЖ-ным раствором аммиака, водой, насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и упари вают. Остаток смешивают с толуолом и снова упаривают. Остаток растирают 0 в смеси эфира и этилацетата и помещают в холодильник. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают.

В итоге получают 2, 8 г (64X) соединения Е т.пл. 78-180 С R 0,51 (С Кизельгель УФ-254 (Г1ерк) хлороформ, метанол и ледяная уксусная кислота 8:2:1 (Л)), 0,30 (н=бутанол и

107-ный аммиак 3:t (Б))(eQ -11,6 (С 1, зтанол); УФ-спектр (водный этанол):Ъмц„315 нм (Я 11820) .

11 р и м е р 2. Гидрохлорид и- нитроанилида К -бензил-оксикарбонил-L0 аргиннна (ЕЕ).

Сме"кивают 3,1 r (10,0 ммоль)

N --бензилоксикарбоннл-Ь-аргинина, sL

2,2 r (11,0 ммоль) хинолин-8-сульфо° кислоты, 1,5 г (11,0 ммоль) и-нитро50 э 14329

Остаток растворяют в 20 ил метанола, добавляют к раствору 2 мл концентрированной соляной кислоты и помещают в холодильник ° Образовавшийся крис5 таллический осадок отфильтровывают, промывают метанолом, эфиром и высушивают.

В итоге получают 4,9 г (73,0X} соедйнения ХЫ т.пл. 209-2t0 С

Rg 0,51 (А); 0,30 (Б) 1(ы)р16,6 (С 1, диметнлформамид) .

П.р и м е р 4. Соль 4-метилкумаpfQl 7 амида Н -бензилоксикарбонил"1вЂ” аргинипа с хинолин-8-сульфокислотой (IV).

Смешивают 3, 1 r (10q0 ммоль)

N -бензнлоксикарбонил-Ь-аргинина, 2,1 r (10,5 ммоль) хинолин-8-сульфокислоты, 0,8 мл пиридина, 2,0 г

20 (11,0 ммоль) 7-амино-4-метилкумарина в 30 мл смеси диметилформамида и толуола.(1:2) н толуол отгоняют в вакууме. Остаток охлаждают до 10 С, добавляют 3,0 ир (13,0 ммоль) ди- 25 трет-бутнлпнрокарбоната и перемешивают 16 ч. Затем в реакционной смеси приливают 50 юу эфира, перемешивают

5 мин; раствор сливают, остаток растворяют в смеси хлороформа и и-про- "0 панола (3:1), Полученный раствор последовательно промывают водой, 5 -ным раствором лимонной кислоты, З -ным раствором аммиака, водой, насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и упаривают.

Остаток смешивают с толуолом и снова упаривают. Остаток растирают в теплом изопропаноле, помещают в холодильник.

Образовавшийся осадок отфильтровыва40 ют, промывают изопропанолом, эфиром и высушивают.

В итоге получают 5,2 г (78 ) соединения IV с т,пл. 105-110 С. Полученный продукт перекристаллизовывают нз смеси уксусной кислоты и метанола.

В итоге получают соединение IV т.пл. 132=133 С, R4 0,51 (А), feLJ 19,0 (0 t метанол).

Элементный анализ:

Найдено, Е: Н 12,0 $ 4,7

С з Н ф060з$ Вычислено, : К 12,4, S 4,7.

Пример 5. Соль 4-метипкум-.-oL ария-7-амида N -трет-бутилоксикарбо- нил-Ь-аргиннна с хинолнн-8-сульфокислотой (Ч).

Смешивают 2,7 r (10,0 ммоль)

0 -трет-бутнлоксикарбонил-Ь-аргинина, 83

2, 1 г (10,5 ммоль) хинолин-8-сульфокислоты, 0,8 мл пириднна и 1,8 г (10,0 ммоль} 7-амино-.4-метилкумарнна в 30 мл смеси днметилформамнда и толуола (1:2) и толуол отгоняют в о вакууме. Остаток охлаждают до 10 С, добавляют 3,0 мл (13,0 ммоль) дитрет-бутилпирокарбоната и перемешивают 16 ч, добавляют 50 мл эфира, перемешивают 5 мин, раствор сливают, остаток растворяют в 40 мп смеси хлороформа и и-пропанол (3:1}. Полученный раствор последовательно промывают водой, З .-ным раствором аммиака, 5 .-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Остаток растирают в смеси изопропанола с ацетоном, крис-. таллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают.

В итоге получают 4,2 г (бб ) соединения V, т.пл. 164-.165 С;

Ry 0,50 (А), 0,31 (Б};(а) Р 14,9 (С 1; метанол}.

Элементный анализ:

Найдено, : С 56,5 Н 5,6 Н 12,7

С Н 6 К Оз$

Вычислено, : С 56,2, Н 5,7;

И 13,1.

П р и и е р - 6. Гидрохлорид 4-фесГ. нилаэоанилида И -бенэилоксикарбонилЬ-аргинина (VI).

Смешивают 3, 1 r (10,0 ммоль)

N --бензилоксикарбонил-1.-аргинина, 2,2 г (11,0 ммоль) хинолин-8-сульфокислоты, 2,0 r (10,0 ммоль) аминоазобензола, 0,8 мл пиридина в 30 мл смеси днметнлформамида и толуола (1:2) и толуол .отгоняют. Остаток ох.= лаждают до 10 С, добавляют 3,0 мл (13,0 миоль) дн-трет-бутплпирокарбоната, перемешивают 16 ч. Затеи реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 3.

В итоге получают 3,5 г (67Х):соединения У?, т.пп. 154-155 С;

Rg 0,51 (А), 0,30 (Б) (ьС)„13,5 (С 1, метанол) .

Элементный анализ:

Найдено, .: С 59,3; Н 4,7;

N 19,О; Cl 7,0.

C aeH oN 0g HCl .

Вычислено,X: С 59,6; Н 5,0; N 18;7, g

Cl 6,8 .

Пример 7. Гндрохлорид 4-феelнилазоаннлида Н -трет-бутилоксикар боиил-L-аргинина (VII) . 5 143

Смешивают 1,7 г (5,0 имоль) гидрохлорида гидра га И ".трет-бутилоксииа1гбогпгл-Ь"аргинциа, 1 0 г (5,1ииоль) аглиггоаэооеггзола н 0 q 3 ил ггггрггдгггга в 20 ггл сиеси диметилФоргламггда и то. луола (1:3) и толуол упарнвавт. Остаток охлаядают до 10 С, добавляют

1,5 ил .(6,7 ииоль) дн-трет"бутилпирокарбоната, перемешггггают реакционную сглесь 4 ч при 20 С н обрабатывают . аналогично примеру

В итоге получают 1,6 г (65 ) Ч1Х, т.пл. 197-198. С; Rg 0,50 (А);

I <) 14,8 (С 1, этанол), Элементный анализ.

Найдено,7.: И 19,3, С1 7,5

C„1>. N,0, ПС1

11ычислено,X: И 20,0;.С1 7,2.

2983 меньших энергетических затратах, обусловленных более высокой температурой реакйионной смеси, Кроие того, предлагаемый-способ позволяет повысить выход до 64-787 и расширить ассортимент целевых продуктов, так как позволяет получить ариламиды аргиннна, содержащие кислото о лабильные защитные. группы.

Фор;лула изобретения

Составитель JI.Èo4ôå

Редактор Г.Иельггггкова . Техред A. Kðàâ÷óê

Корректор С.Шекиар

Подписное

Заказ 3325 Тираж 333 I

81гИИПИ Государствешгого комитета СССР по делаи изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5. Производс г венно-ггочигра@ическое предприятие, r . Ужгород, ул. Проектная, 4

Как видно ггз вышеприведенных примеров предложенный способ позволяет существенно упростить процесс получеК ния аршгаглидов N -защищенцого аргинила эа счет использования стабильного конденснрующего агента, производимого в промышленном.гласштабе, и за счет провецения процесса при

Способ получеггия ариламидов И -защищенного аргннина путегл вэаимодейст=

Ы вия И -защищенного аргннина, взятого в ниде соли с сильной кислотой, с арилагвиогл в присутствии конденсирующего агента и пиридина в .среде органического растворителя, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, унеличеггия выхода и: расширения ассортггиеггта целевых продуктов, в качестве конденсирующего агента используют .ди-трет-бутилпирокарбонат н процесс проводят при темо пературе от 10 С до коинатной в среде диметил@оргламида.

Способ получения ариламидов n @ -защищенного аргинина

Аллиламид-3-оксиметил-4-оксидекановой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность // 1083558

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому химическому соединению, аллиламиду 3-оксиметил-4-оксидекановой кислоты обладающему противовоспалительной активностью, которое может быть основой для создания лекарственных препаратов с противовоспа- лительным действием

Способ получения производных n-метил-n-(n-оксифенил)-o- оксибензамида // 1031135

Изобретение относится к органической химии, в частности к усовершенствованному способу получения производных N-метил-N-(n-оксифенил)-о-оксибензамида общей формулы где R - водород, метил

Способ получения 3-бром-5-хлор-n-[4-хлор-3-(4-хлор-бензоил)- фенил]-2-оксибензамида // 1026420

Способ получения алкилоламидов жирных кислот // 1023761

@ -винилоксианилид салициловой кислоты,проявляющий противотурбекулезную активность // 963235

Способ получения 2-ацилокси-/4-аминобензил/-производных или их солей // 884563

Способ получения производных фенилэтаноламина // 860691

Замещенные салициланилиды,обладающие антигельминтной активностью // 845419

Вностью // 807609

Циклогексанолнитраты, способ их получения и лекарственное средство // 2106339

Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе // 2108322

Изобретение относится к ряду циклоалкилзамещенных производных глутарамида, которые являются гепотензивными агентами, используемыми для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая гипертонию и разрыв сердца

N-//4,5-диокси- и 4,5,8-тригидрокси-9,10-дигидро-9,10- диоксо-2-антраценил/карбонил/аминокислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2111959

Изобретение относится к соединениям общей формулы где X выбран среди H и OH R является остатком, который будучи связанным с образует аминокислоту; их энантиомерам и рацемическим смесям; и к их фармацевтически приемлемым солям

Способ получения (s)-энантиомеров // 2114103

Изобретение относится к получению соединений, которые являются полезными в качестве промежуточных продуктов для получения спирозамещенных производных глутарамида, особенно соединения, имеющего зарегистрированное патентованное название кандоксатрил и систематическое название /S/-цис-4-/1-[2-/5-инданилоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/пропил] -1- циклопентанкарбоксамидо/-1-циклогексанкарбоновая кислота

Четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция // 2120436

Изобретение относится к четвертичным амидам основного характера формулы I: Ar-T-CO-NR-CH2-CQAr-CH2-CH2-AmA, где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C1 -C10-алкилом, галогеном, OH или C1-C4-алкокси; T означает прямую связь или C1C5-алкиленовую группу; Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил; R означает водород, C1-C4-алкил или - C2-C4-алканоилокси-C2-C4-алкил; Q означает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу; Am означает X1X2X3N-, где X1, X2, X3 вместе с атомом азота образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A- фармацевтически приемлемый анион

Смесь изомеров соединений типа керамидов, способ их получения, композиция косметического или дерматологического назначения и способ косметической обработки // 2125984

Производные бензола // 2127254

Арилалифатические аминоамиды феноксиуксусной или замещенных феноксиуксусных кислот, проявляющие антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активность // 2128163

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к новым арилалифатическим аминоамидам общей формулы I, где когда R=CH2OC6H5, то R1=NC4H8O, a n = 4,5,6,7; R1=NC5H10, а n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H4CH3-4, то R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4CH3-2, то R1= NC5H10, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4OCH3-2, то R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H4NO2-4, то R1=N(C2H5)2, a n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4F-4, то R1= NC5H10, a n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Br-4, то R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Cl-2, то R1=NC5H10, a n = 4,5,6,7; R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Cl-3, то R1=NC4H8O, а n = 4,5,6,7; R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Cl-4, то R1=NC4H8O, a n = 4,5,6,7; R1=NC5H10, a n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H3Cl2-2.4, то R1=N(CH3)2, a n = 4,5,6,7; R1= NC5H10, a n = 4,5,6,7; R1=N(C2H5)2, а n = 4,5,6,7; R1=NC4H8O, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H3Cl2-2.3, то R1=NC4H8O, a n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H3Cl2-2.5, то R1= NC5H10, а n = 4,5,6,7; когда R=C2OC6H3Cl2-2.6, то R1= N(CH3)2, а n = 4,5,6,7, проявляющим антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности