Способ получения 2-ацилокси-/4-аминобензил/-производных или их солей

 

Союз Советскид

Социалистическик республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ()884563 (61) Дополнительный к патенту (я)М. КЛ.8 (22) Заявлено 04.0180 (21) 2863255/23-04

С 07 С 103 44

С 07 С 91/06//

А 61 К 31/13 (23) Приоритет—

790067 (31) Р 2942723.4 (32) 10. 01. 79

23.10.79 (33) Финляндия

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 231131Бюллетень М 4 3

Дата опубликования описания 23.118 1 (53) УДК 547. 233. .07(088.8) Иностранцы

Руохонен Яркко (Финляндия), Ниеминен Кауко (Финляндия), Иоганнес Кекк (ФРГ), Герд, Крюгер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томз Гмбх" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛОКСИ-(4-АМИНОБЕНЗИЛ)—

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0 %

5 и сг — в — ю

10 где й1

R4 (й) СНО

Rg или их ческим

Изобретение относится к способу пополучения 2-ацилокси-(4-аминобензил)— производных общей формулы атом хлора или брома> трифторметиловая группа, атом фтора или хлора; разветвленный алкильный остаток или циклоалкильная группа, каждый с 3-5 атомами углерода; алканоилгруппа с 1-5 С-атомами, бенэоильная, нитробен-2р зоильная или нафталинкарбонильная группы или водород;

-СО- или СН -группа, солей, обладающих бронхолитидействием. 25

Известно, что некоторые соединения, в основе строения которых лежит струк— тура 2-окси-2-фенилэтиламина, обладают бронхолитическим действием 1 .

Известен способ получения 0-ацильных-производных N-эамещенных амидов

2-оксикарбоновых кислот на основе реакции Пассерини, заключающейся во взаимодействии карбонильных соепинений с изонитрилами и карбоновыми кислотами (21.

Цель изобретения — расширение сред=тв воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения 2-ацилокси-(4-аминобенэил)-производных общей формулы (I), где R1- R> имеют вышеуказанные значения, 4-амино-бенэальдегид общей формулы где R u R — имеют вышеуказанные

1 значения, вводят во взаимодействие с изонитрило:1 общей формулы

884563

1(3- и С, (iii) где R g имеет вышеуказанное наченне, и карбоновой кислотой общей формулы

R — 0H (IV) в которой R имеет вышеуказанное знаФ чение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или его восстановлением для получения соединений общей формулы 10 (1 ), где R4 — водород и R <- - С Н -группа, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Как правило, процесс проводят в растворителе при температурах между 15

-20 и 75оС Причем процесс проводят при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Восстановление полученного соединения проводят гидридами металлов или комплексными гидридами металлов.

Кроме того, в качестве гидрида используют раствор борана в тетрагидрофуране и в качестве растворителя тетрагидрофуран. 25

Реакцию 4-амино-бензальдегида общей формулы (II) с изонитрилом общей формулы (111) и карбоновой кислотой общей формулы (IV) проводят в основном в растворителях, таких как метиленхлорид, хлороформ, бензол, простой эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Полученные 2-ацилокси-(4-аминобензил)-производные можно переводить в их соли с соответствующей кислотой, В качестве кислот пригодны,. например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, винная, лимонная, фумаровая или малеиновая, Используемые в качестве исходных 40 продуктов соединения общей формулы (111) и (IV) общеизвестны.

Используемый в качестве исходного гродукта альдегид общей формулы (11) получают, например, посредством восстановления соответствующего галогенида или сложного эфира 4-амино-бензойной кислоты и последующего окисления полученного бензилового спирта пиролюзитом. 50

Пример 1. 2-ацетокси-2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-ацетил-(N--трет-бутил) -амид.

К раствору 3,8 г (0,02 моль)

4-амино-3,5-дихлорбензальдегида в

50 мл абсолютного метилеихлорида при перемешивании и комнатной температуре в течение 8 ч прикапывают с одинаковой скоростью 3,32 г (0,04 моль) трет-бутилизонитрила и 4,8 г (0,08 моль) уксусной кислоты из двух 60 отдельно установленных капельных воронок.

Затем полученный раствор упаривают до половины его объема и охлаждают. Выделившийся при этом непрореагировавший 4-амино-3,5-дихлорбензальдегид отфильтровывают, фильтрат снова упаривают до половины его объема и добавляют равное количество диизопропилового эфира ° Кристаллический целевой продукт отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром.

Пример 2. 2-Ацетокси-2-(4—

-амино-3,5-дихлорфенил)"ацетил-(N-трет-бутил)-амид.

К раствору 30 r (0,16 моль) 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида в 280 мл метиленхлор .да добавляют 45 мл трет-бутилонитрила и затем при перемешивании при комнатной температуре в те чение 16 ч прикапывают 40 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и упаривают в вакууме до выделения первых кристаллов. После охлаждения до 0 С отфильтровывают непрореагировавший

4-амино-3,5-дихлорбензальдегид.Фильт рат смешивают с н-гексаном, высадившийся целевой продукт отфильтровывают, промывают н-гексаном и высушивают. Температура плавления 175-176 1С.

II р и м е р 3. 1 — (4-Амино-3,5-дихлорфенил) -2- (N-трет-бутиламино)—

-этанол-1.

К раствору 4,01 r 2-ацетокси-2†(4-амино-3,5-дихлорфенил) -ацетилвЂ(N-трет-бутил) -амида в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют

100 мл 1-.молярного раствора борана в тетрагидрофуране. После нагревания в течение двух часов с обратным холодильником реакционную смесь упаривают, добавляют 100 мл воды и подкисляют соляной кислотой до pH=2.Водную фазу промывают этилацетатом, затем подщелачивают аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. После концентрирования органической фазы получают гидрохлорид целевого продукта в изопропаноле добавлением раствора хлористого водорода в эфире. Температура плавления гидрохлорида 174-175 С.

Пример 4. 2-Ацетокси-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)—

-ацетил-(й-трет-бутил)-амид.

К раствору 4,47 г (20 ммоль) 4-BMHHo-3-хлор-5-трифторметилбензальдегида в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре при перемешивании в течение пяти часов одновременно прикапывают 3,32 г (40 ммоль) трет-бутилизонитрила и 4,8 r (80 ммоль) уксусной кислоты и затем реакционную смесь перемешивают в течение 65 ч при комнатной температуре

После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высуши вают над сульфатом магния и в вакууме упаривают досуха.

Остаток хроматографируют на колон ке с силикагелем с метиленхлоридом в качестве злюента. Фракции, содержа

8845 > 3 щие целевой продукт, .объединяют,упаривают и остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. T.пл.155-156 С.

fI р и м е р 5. Гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)—

-2-(й-трет-бутиламинсй -этанола-1.

2 г (5,4 ммоль) N-трет-бутиламида

2-ацетокси-2-(4-амино-3-хлор-5-трнфторметилфенил) -уксусной кислоты растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и под азотом добавляют

27 мл 1-молярного раствора борана в тетрагидрофуране. После 4 ч кипячения с обратным холодильником добавляют еще 15 мл 1-молярного раствора борана в тетрагидрофуране и в течение 2 ч реакционную смесь нагревают с обрат- 15 ным холодильником. Затем избыток барана разрушают ацетоном, комплекс бора разлагают водой и растворитель упаривают в вакууме. Остаток подкисляют 2н-соляной кислотой до значения 20 рН=1, подщелачивают аммиаком и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты обрабатывают 0,5 н соляной кислотой, кислый раствор промывают простым эфиром, подщелачивают аммиа- 25 ком и снова экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире и подкисляют раствором водорода в эфире. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.

Т.пл. 192-193 С.

:I р и м е р б. 2-Ацетокси-2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-ацетил-(N-трет-бутил )-амид.

К раствору 14,1 r (0,08 моль)

4-амино-3,5-дихлор-бензальдегида в

60 мл метиленхлорида при комнатной температуре при перемешивании добав- 40 ляют 3,6 г (0,06 моль) уксусной кислоты и 2,5 r (0,03 моль) трет-бутилиэонитрила. Затем реакционную смесь нагревают в течение трех часов с обратным холодильником. Вышеуказанную 45 операцию (добавки уксусной кислоты, трет-бутилизонитрила и нагревания с обратным холодильником) повторяют

4 раза подряд, реакционную смесь выливают в холодный раствор 2й еЛкого 50 натра и отделяют органическую фазу.

После промывки водой и высушивания органической фазы над сульфатом натрия растворитель отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси метиленхлорид/гексан. T.ïë. 175-176 С.

Пример 7. 2-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-бензоилоксиацетилвЂ(й-трет-бутил)-амид.

Соединение получают в аналогичных примеру 4 условиях иэ 4"амико-3 5-дихлорбенэальдегида, трет-бутилизонитрила и бензойной кислоты в хлороформе и при температуре кипения растворителя. Т. пл. 189-192ОC (спекание начинается с 185ОC) .

Н1й где R

R

3 атом хлора или брома; трифторметильная группа, атом фтора или хлора> разветвленный алкильный остаток или циклоалкильная группа, каждый с 3-5 атомамн углерода;

Пример 8. 2-(4-Амино-3,5-дихлорфенил) -2-валероилоксиацетилвЂ(й-трет-бутил)-амид.

Соединение получают из 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида, трет-бутилизонитрила и валериановой кислоты в аналогичных примеру 4 условиях.

Т.пл. 95-98 С.

Пример 9. 1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-(й-трет-бутиламино)—

-этанол-1.

Соединение получают из 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-бензоилоксиацетил-(й-трет-бутил)-амида и алюмогидрида лития в тетрагидрофуране в аналогичных примеру 3 условиях. Т.пл. гидрохлорида 174-175 С.

Пример 10. 1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-(й-трет-бутиламино)-этанол-1.

Соединение получают иэ 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида, трет-бутилизонитрила и валериановой кислоты, в условиях, аналогичных примерам 2 и 5, без выделения полученного 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-валероилоксиацетил-(N-трет-бутил)-амида. Т.пл.гидрохлорида 174-175ОС.

В условиях, аналогичных примерам, получают следующие соединения: гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-(й-трет-бутиламино)-этанола-1. T. пл. 207-177 С> гидрохлорид

1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-(й-трет-бутиламино) -этанола-1. Т.пл.

206-208 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(N-циклобутиламино)-этанола-1.T.ïë.177178 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-(й-циклобутиламино)-этанола-1. T. пл. 164-166ОС; гидрохлорнд 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(N-трет-пентиламино) -этанола-1. T.пл. 176-178 С (разл.); гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-(й-изопропиламино)-этанолаT. пл. 152-154 С (разл.)) 1-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)— †(N-циклопентиламино)-этанол-1.

T.ïë. 100-102,5 С (разл.).

Формула изобретения

1. Способ получения 2-ацилокси-(4-аминобензил) -производных общей формулы I

0=R я сн — в

5 р

884563

СНО

Составитель !О.Xðoïoâ

Редактор A.ØHøêèíà Техред E. Харитончик Корректор Е. Рошко

Заказ 10270/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

К4 — C g-алканоильная руппа, бензоильная, нитробензоильная или нафталинкарбонильная группы или водород;

Rg — -СО- или СН -группа, или их солей, отличающийся тем-, что

4-амино-бенэальдегид общей формуrIL3 ! где RÄ и R имеют вышеуказанные зна- 15 чения, вводят во взаимодействие с изонитрилом общей формулы !!!

Ф

3 в которой R> имеет вышеуказанное зна- 20 чение, и карбоновой кислотой общей формулы IV

Р4 ОЙ в которой R имеет вышеуказанное значе-25 ние,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или его восстановлением для получения соединений общей формулы (!), где й4 — водород и R g — -CR>-группа, ЗО и Выделением цел=i:o"î пр эпукта н ОВОбОДИОм Виде ." IH В БИДО ОО lH, 2. Спlocoá IIQ ll, 1 o f JI H ч cI I0 шийся тем, что про.,есс проводят в раствориfef.à H при температурах ,между -20 и 750С.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят при комнатной,"..:,1пературе в течение нескольких часов.

4. Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что восстановление проводят гидридами м,.таллов или

KoMlI. le ксными I идряда,; и ii, . а В *3

5. Способ по пп. 1 4 i c л Hi ч а ю ш и и с я тем.,:....:-: .< "" :;.,"Ве гидрида используют раста р бора .а тетрагидрофуране и в качестве расгВО— рителя †.тетрагидрофуран.

Приоритет по признакам:

10.01.79 при R — хлор)

23.10.79 при,R < — трифторметильная -руппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Яашковский М .Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", т. 1, 1972, с. 218-227.

2. Гауптман З.,Грефе Ю. и Ремане Х. Органическая химия.М ., "Химия", 1979, с. 426.