Способ получения 7-аминозамещенного-9 @ -метоксимитозана

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-аминозамещенного- 9а-метоксимитозана формулы О где R, - низший алкил; R,, - низший алкил или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперидин или тиоморфолин, на основе митомицина С, который обладает противоопухолевой активностью. Цель - упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов . Пол.учают их из хлорида хлорформимидиния формулы (R,)(R) N CHCl С1, гд е R, и R,j указаны вьше, в присутствии третичного амина при 0°С в среде полярного апротонного растворителя формулы (R)(R)- -NCHO, где R, и R указаны выше. 1 табл. i О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3 д11 4 С 07 В 487/14

К

" н,с

CH2OCQNH 2 осн, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027308/23-04 (22) 28.04.86 (31) 728650 (32) 29.04.85 (33) US (46) 07.11.88. Бюл. N - 41 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Такучи Канеко (.<Р) и

Генри С.Л. Вонг .(СА) (53) 547.759.4.07(088,8) (56) Патент CMA 11< 4487769, кл. 424-246, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНОЗАМЕЩЕННОГО-9а МЕТОКСИМИТОЗАНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-аминозамещенного9а-метоксимитозана формулы

„„SU „„ i 436881 где R< —; К вЂ” низший алкил или К„и R< вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперидин или тиоморфолин, на основе митомицина С, который обладает противоопухолевой активностью. Цель — упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов ° Получают их из хлорида хлорформимидиния формулы (R,)(R )

= N = СНС1 С1, где R, и R указаны выше, в присутствии третичного амина при 0 С в среде полярного апротонного растворителя формулы (К ) (В )—

-NCH0, где R, и К указаны выше.

1 табл.

1436881

Изобретение относится к усовершенствованному способу пблучения 7ами»оэамеще»»ого-9а-метоксимитозана общей формулы: Б2 © ©++2, (З где к< - низший алкил;

К вЂ” низший алкил или

В. и R — вместе с атомом азота, к которому они присоеди- 15 иены образуют пирролидин, пиперидин или тиоморфо- лин.

Целью изобретения является упрощение процесса эа счет сокращения 20 стадий и расширение ассортимента целевых продуктов, обладающих противоопухолевой активностью, Пример 1. Получение 7- f(p»метиламино)-метилен)-амико-9а-меток- 25 симитоза»а, К раствору митомицина С (334 мг;

1 ммоль) в 5 мл И,И-димеУилформамида (ДМФА) добавляют при 20 С 4 мл

0,5 М раствора N,N-диметил@ормимиди- 30 ний хлорида в CHCl . После S-минутного перемешивания добавляют 1 мл триэтиламина, Реакционную смесь подогревают до 0 С эа 20-минутный период времени. Реакционную смесь разбавляют с помощью СН С1 и промывают водой. Высушивание над Na

РоматогpBAHpfJDT FIG коло»ке с o ью 40 алюминия (2% CH)0H — СН С1 ), чтобы получить 310 мг (80%) названного выше соединения.

Пример 2. Получение 7-(1-пирролидинилметилен)-амино-9а-метокси45 митозана.

Подставляя пирролидинилформимидиний хлорид и И-формилпирролидин вместо N,N-диметилформимидиний хлорида и ДМФА, соответственно в примере

50 получают названное выше соединение с 68%-ным выходом. Данные ЯМР идентичны с литературными данными.

Пример 3. Полу»ение 7-(1пиперидинилметилен)-амико-9а-метоксимитозана.

Подставляя пиперидинилформимидиний хлорид и N-формилпиперидин вместо И,И-диметилформимидиний хлорида и ДМФА соответствен»о в примере 1, получают названное выше соединение с 64%-»ым выходом, Данные ЯМР идентичны с литературными да»»ыми, Пример 4, Получе»ие 7- ((диизопропиламино) -метиле»)-амино-9аметоксимитозана.

Подставляя И,И-дииэопропилформимидиний хлорид и N,N-диизопропилформамид вместо N N-диметилформимидиний хлор»да и ДМФА соответственно в примере I получают названное выше соединение с 37%-ным выходом: ЯМР (пиридин-d5)1; 1,20 (мультиплет, 12Н); 2,20 (синглет, 3Н); 2,76 (уширен»ый си»глет, 1Н);

3,18 (си»глет, ЗН); 3,23 (си»гнет, ЗН); 3,54 (септет, IH, Т. = 6 Гц);

3 58 (лублет, IH, I = 14 Гц); 4 06 (двойной дублет, !Н, I = 11,5 Гц);

4,48 (дублет, 1Н, I = 14 Гц); 4,74 (септет, IН, I = ; 5,13 (триплет, IН„ I = 11 Гц); 5,47 (двойной дублет, 111, I = 11,5 Гц) 8,05 (синглет, IН).

Пример 5. Получение 7-(тиоморфоли»-1-илметилена)-амино-9а-метоксимитоэана.

Подставляя тиоморфолинилформимидиний хлорид и И-формилтиоморфолин вместо N,N-диметилформимиди»ий хлорида и ЛИМФА соответственно в примере 1, получают названное выше соединение с 16%-ным выходом: ЯМР (пиридин-d5) Р : 2,00 (синглет, ЗН); 2,44 (мультиплет,.4Н); 2,60 (уширенный синглет, IН); 3,00 (мультиплет, IH);

3,09 (синглет, ЗН); 3,44 (мультиплет, 5H); 3,89 (двойной дублет, 1Н, I = 11,1 и 4,2 Гц) 4,26 (дублет, IН), I = 12,5 Гц) 4,80 (мультиплет, IН), 5 33 (двойной дублет, 1H, I — 10,4 и 4,1 Гц) (синглет, IН), Активность против мышиной лейкемии P-388.

В таблице представлены результаты лабораторных испытаний на мышахсамках типа CDP имплантированных внутрибрюшинно соевым материалом опухоли из 10 асцитных клеток мышиной лейкемии P-388 и обработанных различными дозами испытуемого соединения примеров 4 и 5 и митомицина С.

Соединения были введены путем внутрибрюшинной инъекции. Группы иэ шести мышей были использованы для каждого доэированного уровня и они были обработаны единичной дозой сое3 14368 динения только один раз в день, Группа из десяти контрольных мышей,, обработанных соляным раствором, была включена в каждые серии эксперимен5 тов. Группы, обработанные митомицином С, были включены в качестве положительного контроля, 30-ти дневная протокольная запись была применена вместе с учетом среднего времени выживания в эти дни, которое определяют для каждой группы мышей, и к концу 30-ти дневного периода времени отмечают число оставшихся в живых мышей. Мыши взвешены до обработки и )5 снова на шестой день. Изменение в весе принято в качестве меры токсичности лекарства. Мыши, каждая весом

20 г, использованы и потеря в весе вплоть до приблизительно 2 г не 20 рассматривалась как черезмерная. Результаты определены отношением среднего времени выживания обработанной группы (Т) к среднему времени выживания контрольной группы, обра- 25 ботанной солевым раствором (С), умноженным на 100. Контрольные животные, обработанные солевым раствором, обычно погибают в пределах девяти дней. Минимальное действие в виде 30

Т/С, как считалось, составляет 125.

Формула и з о б р е т е н и я

81

4 где R и R имеют указанные эиачения, в присутствии третичного амина при о

О С в среде полярного аптронного растворителя общей формулы где R, и R имеют укаэанные значения. извеМитомицин С 4,8

-3,3

275

-1,6

200

3 2

0,4

169

0,3!

0,8

0,8

138

-3,1

131

-0,3

175

3,2

150

1,6

0,4

Пример

4 6,4

В

МСН0, г

119

0,5

0,8

Способ получения 7-аминозамещенного-9а-метоксимитозана общей формулы

1 О !!

2 Н--= н,с

0,4

125

СН2ОСОЯН2

О НЗ

106

0,2

0,3

0,1

Il3

ЖН

0,05

0,5 где R К

2 или

R u R низший алкил; низший алкил

При45 мер 5

6,4

100

-2,9

-3,2

3,2

144

1,6

0,4

163

0,2

0,8

119 —.О, 1

0,2

0,2

R1

M= СНС1 СГ, 2, 1,3

131

0,1

0,7

119

0,05 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперидин или тиоморфолин, на основе митомицина С, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, митомицин С подвергают взаимодействию с хлоридом хлорформимидиния общей формулы

Способ получения 7-аминозамещенного-9 @ -метоксимитозана Способ получения 7-аминозамещенного-9 @ -метоксимитозана Способ получения 7-аминозамещенного-9 @ -метоксимитозана 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана

Изобретение относится к новым соединениям включения, -, - или -циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6R)-, (6S) или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, стабильным растворам соединений включения циклодекстрина, способу стабилизации водных растворов и способу получения стабильных растворов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности

Изобретение относится к полипептидному соединению общей формулы I, где R1 обозначает низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей, или к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым конденсированным пирроло (2,3-с)карбазол-6-онам, представленным общими формулами (I) и (II)

Изобретение относится к способу получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы I, в том числе и новых, включающему стадию циклизации азометинилида общей формулы II, где А - необязательно замещенный арил, Z - кислород, n = 1, Y -необязательно замещенный арил, W и Х вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно замещенную и возможно конденсированную с арильной, карбоциклической или гетероциклической группой

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-аминозамещенного- 9а-метоксимитозана формулы О где R, - низший алкил; R,, - низший алкил или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперидин или тиоморфолин, на основе митомицина С, который обладает противоопухолевой активностью

Наверх