Способ получения конденсированных полициклических алкалоидов, соединения, способ индуцирования апоптоза

 

Изобретение относится к способу получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы I, в том числе и новых, включающему стадию циклизации азометинилида общей формулы II, где А - необязательно замещенный арил, Z - кислород, n = 1, Y -необязательно замещенный арил, W и Х вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно замещенную и возможно конденсированную с арильной, карбоциклической или гетероциклической группой. Соединения I индуцируют апоптоз в клетках с множественной лекарственной устойчивостью, что усиливает противоопухолевое терапевтическое действие лекарственных средств. 5 с. и 50 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Способ получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых производных и солей, рацематов, изомеров и/или таутомеров, включающий стадию циклизации азометинилида общей формулы (II) где А представляет собой циклическую группу, представляющую собой необязательно замещенную арильную группу; Z представляет собой кислород; n равно 1; Y представляет собой необязательно замещенный арил; и
W и X, вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена или необязательно конденсирована с насыщенной или ненасыщенной карбоциклической группой, арильной группой или гетероциклической группой.

2. Способ по п. 1, где А представляет собой необязательно замещенный остаток бензола.

3. Способ по п. 1, где W и X, вместе с соответствующими атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют группу формулы (i)

где = = представляет необязательную двойную связь;
R¹-R⁴ и R¹⁴ выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного ацилокси, сульфатной группы, фосфатной группы и циано.

4. Способ по п. 3, где R¹-R⁴ и R¹⁴ выбраны из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, ацила или сульфатной группы.

5. Способ по п. 1, где Y представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулы (ii)

где R⁹-R¹³ выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного ацилокси, сульфатной группы, фосфатной группы и циано.

6. Способ по п. 5, где R⁹-R¹³ выбраны из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси или ацилокси.

7. Способ по п. 6, где R⁹-R¹³ выбраны из водорода, гидрокси, метокси, изопропокси, метила и ацетокси.

8. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iа)

и азометинилид представляет собой соединение общей формулы (IIа)

где R¹-R⁸ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, ацила, сульфатной группы, фосфатной группы и циано;
Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 1.

9. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)

и азометинилид представляет собой соединение общей формулы (IIb)

где R¹-R⁴, R¹⁴, Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 8;
R^А1-R^A4 образуют циклическую группу, указанную в п. 1.

10. Способ по п. 8 или 9, где Y представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулы (ii)

где R⁹-R¹³ имеют значения, указанные для R¹-R⁸ и R¹⁴ в п. 8.

11. Способ по п. 10, где R¹-R¹⁴ выбраны из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкила, сульфатной группы или ацилокси.

12. Способ по п. 11, где R¹-R¹⁴ выбраны из водорода, гидрокси, изопропокси, метокси, метила, ацетокси или сульфатной группы.

13. Способ по любому из пп. 1, 8 или 9, где циклизацию азометинилида осуществляют путем термической обработки.

14. Способ по п. 13, где термическая обработка включает нагревание азометинилида в тетрагидрофуране, хлороформе или 1,2-дихлорэтане.

15. Способ по п. 14, где термическая обработка включает также обработку солью металла.

16. Способ по п. 15, где соль металла представляет собой CuI.

17. Способ по любому из пп. 1, 8 или 9, где за циклизацией следует окислительная обработка.

18. Способ по п. 17, где окислительная обработка включает окисление на воздухе.

19. Способ по п. 17, где окислительная обработка включает обработку хиноном.

20. Способ по п. 19, где хинон выбран из хлоранила или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бенэохинона.

21. Способ по п. 17, где окислительная обработка включает обработку катализатором на основе металла.

22. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) получают путем обработки основанием соединения формулы (III)

где A, Z, X, W, Y и n имеют значения, указанные в п. 1;
противоион L⊝ является устойчивым слабоосновным анионом.

23. Способ по п. 8, где соединение формулы (IIа) получают путем обработки основанием соединения формулы (IIIa)

где R¹-R⁸, R¹⁴, Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 8;
противоион L⊝ является устойчивым основным анионом.

24. Способ по п. 22 или 23, где L⊝ представляет собой сульфонат-анион или галоген-анион.

25. Способ по п. 24, где L⊝ выбран из бромид, хлорид или йодид анионов.

26. Способ по п. 22 или 23, где основанием является производное щелочного металла или основание представляет собой моно-, ди- или тризамещенный амин.

27. Способ по п. 26, где основание представляет собой алкиллитий или ариллитий.

28. Способ по п. 26, где основание представляет собой алкилзамещенный амин.

29. Способ по п. 28, где основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.

30. Способ по п. 1, где стадии циклизации предшествуют стадии, включающие: а) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)


с образованием соединения формулы (VI)

где PZ_n является синтоном для Z_n,
b) удаление защиты у группы Z_n соединения (VI) и взаимодействие с соединением L-CH₂-C(O)-L' с образованием соединения (VII)

где L' является удаляемой группой или заместителем, преобразуемым в удаляемую группу;
с) обработку соединения (VII) имином формулы (VIII)

d) получение азометинилида общей формулы (II)

где Hal представляет собой галоген;
А, W, L⊝, Z, Y и n имеют значения, указанные в п. 22.

31. Способ по п. 8, где стадии циклизации предшествуют стадии, включающие: (а) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (Va)


с образованием соединения формулы (VIa)

где Р представляет собой защитную группу,
(b) удаление защиты у группы Z_n соединения (VIa) и взаимодействие с соединением L-CH₂-C(О)-L' с образованием соединения (VIIa)

(с) обработку соединения (VIIa) соединением формулы (VIIIa)

(d) получение азометинилида обшей формулы (IIа),
где Hal, L, L', Z_n, Y и Z имеют значения, указанные в п. 30;
R¹-R⁸ и R¹⁴ имеют значения, указанные в п. 8.

32. Способ по п. 30 или 31, где PZ_n представляет собой ОАс и удаление защиты относится к гидролизу группы ОАс с образованием ОН.

33. Способ по п. 30 или 31, где PZ_n представляет собой альдегидную или ацильную группу и удаление защиты относится к окислению альдегидной или ацильной группы до соответствующего эфира с последующим гидролизом.

34. Способ по п. 30 или 31, где L' представляет собой галоген или ОН, преобразованный в удаляемую группу.

35. Способ по п. 34, где L' представляет собой бром или хлор.

36. Способ по п. 30 или 31, где стадию взаимодействия а) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора.

37. Способ по п. 36, где палладиевый катализатор выбран из РdСl₂(РРh₃)₂ или Pd(PPh₃)₄.

38. Способ по п. 36 или 37, где взаимодействие опосредуется соединением Cu(I).

39. Способ по п. 30, включающий одну или несколько из следующих стадий: (a) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V), (b) удаление защиты у группы Z_n соединения (VI) и взаимодействие с соединением L-CH₂-C(О)-L', (c) обработка соединения (VII) имином формулы (VIII), осуществляемая путем синтеза присоединением.

40. Соединение формулы (I)

полученное способом по п. 1,
где А представляет собой циклическую группу, представляющую собой необязательно замещенную арильную группу;
Z представляет собой кислород;
n равно 1;
Y представляет собой необязательно замещенный арил;
W и X, вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть, необязательно, замещенной, или, необязательно, конденсирована с арильной группой;
или его фармацевтически приемлемые производные или соли, рацематы, изомеры и/или таутомеры.

41. Соединение по п. 40, представленное формулой (Iа)

полученное способом по п. 8,
где R¹-R⁸ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси;
Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 40.

42. Соединение по п. 40, представленное формулой (Ib)

полученное способом по п. 9,
где R¹-R⁴ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси;
Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 40; и R^A1-R^A4 образуют циклическую группу, которая представляет собой необязательно замещенную арильную группу.

43. Соединение по п. 1 общей формулы (I)

где А, Z, X, W, Y и n имеют значения, указанные в п. 40, при условии, что соединение не является соединением, выбранным из ламелларинов A-N и S-X, ламелларин I-ацетата, ламелларин В, С и G-диацетатов, ламелларин A, D, Е, G, К, L, М и N-триацетатов, ламелларин Н-гексаацетата, ламелларин Т, U, V и Y-12-сульфата, ламелларин G-триметилового эфира и ламелларин 1-метилата.

44. Соединение по любому из пп. 40-42 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения опухолей с множественной лекарственной устойчивостью у нуждающегося в этом человека или животного.

45. Соединение по любому из пп. 40-42 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для индуцирования апоптоза в клетке с множественной лекарственной устойчивостью у нуждающегося в этом человека или животного.

46. Соединение по любому из пп. 40-42 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для усиления противоопухолевого химиотерапевтического действия лекарственных средств, при множественной лекарственной устойчивости у нуждающегося в этом человека или животного.

47. Соединение общей формулы (II)

где А представляет собой циклическую группу, представляющую собой необязательно замещенную арильную группу;
Z представляет собой кислород;
n равно 1;
Y представляет собой необязательно замещенный арил;
W и X, вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть, необязательно, замещенной, или, необязательно, конденсирована с арильной группой;
или его фармацевтически приемлемые производные или соли, рацематы, изомеры и/или таутомеры.

48. Соединение по п. 47, представляющее собой соединение формулы (IIа)

где R¹-R⁸ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси;
Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 47.

49. Соединение по п. 47, представляющее собой соединение формулы (IIb)

где R¹-R⁴ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси;
Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 47;
R^A1-R^A4 образуют циклическую группу, представляющую собой необязательно замещенную арильную группу.

50. Соединение общей формулы (III)

где А представляет собой циклическую группу, представляющую собой необязательно замещенную арильную группу;
Z представляет собой кислород;
n равно 1;
Y представляет собой необязательно замещенный арил;
W и X, вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть, необязательно, замещенной, или, необязательно, конденсирована с арильной группой;
противоион L⊝ является устойчивым слабоосновным анионом.

51. Соединение по п. 50, представляющее собой соединение формулы (IIIa)

где R¹-R⁸ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси;
Y, Z, n и L⊝ имеют значения, указанные в п. 50.

52. Соединение по п. 50, представляющее собой соединение формулы (IIIb)

где R¹-R⁴ и R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси;
Y, Z и n имеют значения, указанные в п. 50;
R^A1-R^A4 образуют циклическую группу, представляющую собой необязательно замещенную арильную группу; L⊝ имеет значения, указанные в п. 50.

53. Способ индуцирования апоптоза в клетках с множественной лекарственной устойчивостью, включающей введение нуждающемуся в этом человеку или животному эффективного количества соединения по любому из пп. 40-42.

54. Способ по п. 53 для лечения опухолей с множественной лекарственной устойчивостью.

55. Способ по п. 53 для усиления противоопухолевого терапевтического действия лекарственных средств при множественной лекарственной устойчивости клеток.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75