Способ получения о-карбамоилсалицилатов

 

Изобретение касается эфиров карбаминовых кислот, в частности способа получения о-карбамоилсалицилатов (КС) общей формулы (I) Х-О-С(.0) - NHj, где X - группа формулы (II) l-ORi при R - 01; R - С нили изоалкил, фенил (он может быть моноили дизамещен С1, CHj, C,j-Hj,), обладающих анальгетическим и противовоспалительным действием, что может быть использовано в ветеринарии для лечения млекопитающих.Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений формул (II) и (III): ХОН (II) и Q1S02NC(0) (III) в среде апротонного органического растворителя при . Новые КС обладают наряду с анальгетическим и противовоспалительным действием склонностью к язвообразованию, но она практически в 1,5- § 3,5 раза меньше, чем у аспирина. Степень противовоспалительной защиты 12,1-93,19% (для карагенинового отека ) и 19,79-57,15% (для гранулемы), а анальгетическое действие достигает- 3 ся на 39,27-84%. 7 табл. (У)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК цц 4 С 07 С 125/075

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3480214/23-04 (22) 18.08.82 (46) 23.01,89. Бюл. У 3 (71) Каунсил оф Сайентифик энд Индастриал Рисерч (IN) (72) Ахмед Камал, Пралхад Балвант

Рао Саттур и Гопалакришна Тиагараджан (IN) (53) 547.475.1.07(088.8) (56) Тринус Ф.П. и др. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев, 1975, с. 52. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о-КАРВАИОИЛСАЛИЦИЛАТОВ (57) Изобретение касается эфиров карбаминовых кислот, в частности способа получения о -карбамоилсалицилатов (КС) общей формулы (Т) Х - О - С(0) — МН где Х вЂ” группа формулы (II) с(o) — oa, R

„„SU „„1454248 А 5 при R — Cl R — С С вЂ” н — или изоалэ 1 кил, фенил (он может быть моно- или ди- замещеí Cl, СН>, С «H ), облада" ющих анальгетическим и противовоспалительным действием, что может быть использовано в ветеринарии для лечения млекопитающих. Цель — создание новых более активных соединений укаэанного класса. Процесс ведут реакцией соединений формул (II) и (III); ХОН (II) и CIS0

12,1-93,19Х (для карагенинового отека) и 19,79-57,15Х (для гранулемы), а анальгетическое действие достигается на 39,27-84Z. 7 табл.

1454248

Изобретение относится к способу получения новых соединений о-карбамоилсалицилатов общей формулы где R — хлор;

R — С -С -алки.ч нормального или

2 4изостроения, фенил, который может быть замещен одним илн двумя атомами. хлора, С,или

С, -алкилом, которые могут найти использование при лечении боли и воспалительных процессов у млекопитающих.

Целью изобретения является изыска- yg ние новых соединений, обладающих улучшенными анальгетическими и противо" воспалительными сво:йствами и лишенных недостатков известных соединений аналогичного действия. 25

Предлагаемые соединения характеризуют и идентифицируют химическими и спектроскопическими методами.

Пример 1. о-Карбамоил-этилсалицилат ° 30

В четырехгорлую колбу, оборудо" ванную механической мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят этилсалицилат (7,8 г) в сухом метиленхлориде (30 мл).ХлоР- 35 сульфонил-изоцианат (4 мл) в метиленхлориде (10 мл) добавляют каплями на протяжении 15 мин при перемешивании и поддержании температуры на уровне

5-10 С. После завершения добавления 40 реакционную смесь перемешивают и оставляют прогреваться до температуры окружающей среды (28 С). Перемешивание продолжают еще 30 мин. После отгонки метиленхлорида в вакууме полу- 45 ченный остаток добавляют к измельченному льду (50 r) и оставляют на 5 ч.

Полученный сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ этанола. Т.пл. 150-152 C. Выход 933.

Найдено, 7: С 57,32; Н 5,47;

N 6,91.

С „Н,„ИО4

Вычислено, 7: С 57,41; Н 5,30;

N 6,70.

Пример 2. о-Карбамоил-фенилсалицилат.

В четырехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят фенилсалицилат (9,85 r) в сухом бенэоле (40 мл), Хлорсульфонилизоцианат (4 мл) в бенэоле (8 мл) до-, бавляют каплями на протяжении 12 мин .при перемешивании и поддержании температуры на уровне 25-30 С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще 45 мин. Затем реакционную смесь добавляют к измельченному льду (100 г) и перемешиваю" в течение 6 ч. Отделяют бензол и твердое вещество, полученное в водной части, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают иэ метанола. Т.пл.

141 С. Выход .957.

Найдено, Е: С 65,23; H 4,22;

N 5,58, С „Н„ИО, Вычислено, 7: С 65,37; Н 4,31;

N 5,44.

Пример 3. о-Карбамоил-(3пентадецилфенил)-салицилат.

В четырехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 3-пентадецилфенил-салицилат (9,73 r) в сухом диэтиловом эфире (50 мл). Хлорсульфонил-изоцианат (2 мл) в диэтиловом эфире (6 мл) до" бавляют каплями на протяжении 20 мин при перемешивании и поддержании тем" пературы на уровне 10-15 С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают и оставляют прогреваться до температуры окружающей среды (28 С). Диэтиловый эфир отгоняют в вакууме. К полученному остатку добавляют измельченный лед (40 г) и все оставляют на 8 ч. Полученный сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из разбавленного этанола (80X) . T.ïë. 108-110 С. Выход 877.

Найдено, 7: С 74,39; Н 8,73;

N 3,16.

С 19 Н Ф1 N0+

Вычислено, X: С .74,48; Н 8,84;

N 3,00.

Используя методику, описанную в примерах 1-3,получают дополнительные соединения, элементный анализ которых приведен в табл. 1, а биологические свойства (доза 200 мг/кг) — в табл.2.

Биологическое действие данных соединений на примере РВ $ 4003/2 и аспирина было исследовано на подопытных животных по следующим показателям: данные для LDg,как в разъедающих, та.

1454248

Метод зажима хвоста. Используемые животные мыши, применяемая доза 100 и 200 мг/кг (п.о.), число зверьков

10 в каждой группе.

Приведенные в табл. 4 результаты показывают число зверьков, показавших положительный обезболивающий отклик, т.е. тех зверьков, которые не делали попыток избавиться от зажима в течение 15 с.

Испытание противовоспалительного действия. Опыты проводились на крысах по методике Винтера с применени50

55 и неразъедающих условиях при внутрибрюшинном и пероральном введении; испытание на болеутоляющее действие; испытание противовоспалительного дей.Э ствия; исследование изъявления, определение LD> .

Выявление острой токсичности (определение ЕР,, ) проводилось согласно ступенчатому методу. Опыты проводи-10 лись на мышах, крысах и кроликах.Масса мьппей составляла 20-30 r, масса крыс 200-250 г, масса кроликов 0,91,2 кг. Животных подвергали голодовке в течение 1 сут. 15

Внутрибрюшинное введение (в.б.).

Лекарство применялось в виде суспенэии в аравийской камеди, объем приема лекарства ограничивался 1 мл/г живой массы. За животными наблюдали непре- 2р рывно в течение 2 ч, затем еще 4 ч, после чего наблюдение велось в течение 1 сут с регистрацией смертности, в общей сложности наблюдение длилось

48 ч. В каждой группе мьппей и крыс 25 использовали по 10 зверьков, в то время как каждая группа кроликов насчитывала 5 экземпляров. Отмеренные дозы составляли 200-800 мг/кг (в.б.) и разница между двумя последователь- 30 ными дозами не превышала 50 мг/кг.

Испытания на болеутоляющее действие проводились двумя известными методами: методом вызывания судорог и методом зажима хвоста.

Метод вызывания судорог. Вследствие быстрой абсорбции (пример 2)

PB S 4003/2 результаты при испытании на болеутоляющее действие данным методом регистрировались через 15 и

30 мин (табл. 3). Наблюдаемая защита была следующей: раздражение — уксусной кислотой 0,6Х-ной, 10 мл/кг (в.б.), используемые животные — мьппи, число зверьков — по 10 в каждой груп45 пе. ем в качестве эндемогена каррагенана. Число зверьков — 10 в каждой группе.

Процент ингибирования приведен в табл. 5.

Исследование изъязвления. Испытания на изъязвление для.PBS 4003/2 проводились на мужских особях крыс с использованием стандартной методи-. ки и сравнивалось с действием аспирина и оксифенилбутаэона (табл. 6).

Градация тяжести иэъяэвления:

Длина язвы, мм Фактор тяжести иэъязвления

О

2

3 (2

Предлагаемые соединения проявляют болеутоляющую и противовоспалнтельную активность (табл. 2). Все соединения более безопасны, чем аспирин, по своему значению LD, и имеют более низкую склонность к язвообразованию по сравнению с аспирином, т.е., они во много раз безопаснее аспирина.

Ввиду своего полезного биологического действия и своей безопасности по сравнению с аспирином по Ж, болеутоляющей и противовоспалительной активности предлагаемые соединения являются предпочтительными.

На основании приведенных результатов можно отметить > что PBS 4003/2 гораздо менее склонен к образованию язв по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК) — аспирин — и в 4-6 раэ безопаснее, чем АСК по различным описанным параметрам. Более низкую склонность к образованию язв можно отнести к отсутствию свободной карбоксильной группы в соединении PBS 4003/2, в чем проявляется его некислотный характер.

Исследование яэвообразования у

PBS 4003/2 и оксифенилбутаэона. Использованные животные — крысы. Язвообразующее действие PBS 4003/2 при t00 мг/кг не было четко продемонстри" ровано. Поэтому PBS 4003/2 использовался в дозах 200 и 400 мг/кг. Оксифенилбутазон использовался в дозах

100 и 200 мг/кг. Число зверьков — 10 в каждой группе.

Яэвообразующее действие показано в табл. 7.

1454248 отличающийся тем,что сложный эфир салициловой кислоты общей формулы

С вЂ” GR) где R u Rt имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом формулы

СЫОРСО, в среде апротонного органического растворителя при (-5)-2я С

Таблица 1

Молекулярная формула

Выход, г Т.пл., (Х)

Соединение

Элементный аналиэ

Найдено (вычислено), 2 с T н и

17,7 (91) о-Карбамоилметилсалицилат

149-150

55, 51 (55,39) 47,08 (47,îî) 4,51 (4,65) 3>40 (3,48) с,н,но (195,2)

C внвС1НО4 (229,6) ! 51-152

2\>3 (93) 4,15 (4,08) 5,69 (5,87) 49 ° 13 (49,05) 58,94 (59,19) 51,20 (51,28) с „н >ос!но, (244,6) 22,0 (90) 143

146-148 с пн >эн04 (223,2) 19,2 (86) 4>53 (4,69) t49

С „Н„С1НО4 (257,6) 21,0 (82) 5,71 (5,87) 4,78 (4 ° 69) 6,51 (6,37) 6,53 (6,37) 145-147. с „н,ро, (223,2) 18,5 (83) с н gtN04 (257,6) 148-149

27,6 (92) о-КЯ>бамоилбутнлсалицилат с >тн >аNO 4 (237,3)

С, Н „НО4 (237 ° 3) 152-154

19,9 (84)

22,0 (93)

20 5 (78) 148»149

6,ЭВ (6,51) 3,53 (3,46) 4,71 (4,83) 3,78 (3,96) . с r>Nè 804 (263,3) 154- 155

С 4>Н» C1N04 (291 6) 128-t30

90-92

26,1 (90)

23>3 (86)

27,4 (90) С 1вН 1эн04 (271,3)

С 14 Н 1! С! НО 4 (305,6) 94-96

С 1ан 1эн04 (271,3)

С 148 1!НО4 (271,3)

С „Н 1401004 (291>6)

С >4Н,С1тно4 (326,0) 95-97

22,7 (84) 98,99

22,0 (81) t55-t57

26,4 (92)

28 3 (87)

25,6 (88)

29,6 (91) 158-159

164-165

С „Н oCIN04 (291,6) С„Н, С1,NO+ (326,0) 158-159

Формула из с бретения

Способ получения о-карбамоилсалицилатов общей формулы где R — хлор;

R — С2-С -алкил нормального или

1 2 9 изостроения, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами хлора, С, или С,5--алкилом, ( ( о-Карбамонл-5-хлорметилсалицилат о-Карбамоил-5-хлорэтилсалицилат о-Карбамоилпропилсалицилат ( о-Карбоил-5-хпорпропилсалицилат

I о-Карбамоилиэопропилсалицилат о-Карбамоял-5-хлориэопропилсалицилат о-КаРб воина обуилсаицилат о-Карбамонлцихлогекснлсалмцилат о-Карбемоил-5-хлорфенилсалидилат о-Карбамоил-72-метнлфенилсачицилат о-Карбамоил-5-хлор-(2-метилфенил) салицнлат о-Карбамоил-(Э-метнлфеннл)саля" ципат о-Карбамоял- (4-метилфенил) салнцилат е-Кар бамонл-(2-хлорфе пил) салицялат оКарбамоил-5-хлор- (2-хлорфе вил)салнцилат о-Карбамоил- (4-хлорфенил)салицнлат о-Карбамонл-5-хлор(4-хлорфенил) салицилнт

59,02 (59, 19) 51,36 (51,28) 60,58 (60,75) 60,62 (60>75) 63,96 (63,87) 57>78 (57,66) 66,34 (66,41) 58,71 (58>95) 66,63 (66,41) 66,29 (66,4) $6,71 (57,66) 51,52 (51,88) 57,51 (57,66) 51,47 (51,58) 4,68 (4,83) 4,76 (4,83) 3,54 (3,46) 2,62 (2,78)

3,32 (3,46) 2 ° 94 (2,78) 7,29 (7,!8) 5,87 (6,09)

5 ° 58 (5 ° 72) 6,41 (6>27) 5,39 (5,47) 6>18 (6,27)

5,36 (5,47)

5 73 (5,90)

5 78 ($,90)

$,21 (5,32)

4,67 (4 ° 80)

5;23 . (5, 16)

4,43 (4,58) 5>28 (5,66) 5,22 (5,16) 4,67 (4,80) 4 (4,29) 4,68 (4,80) 4,38 (4,29) 1ч54248

Нродоляенне табл. !

«>

Выход, г Т.пл., С Нолекулкркая формула (L) !—

Соединение

Элементный аналяз

Найдено (вычислено) ° L н ) н

t58-159

164-165

С НС1НО (326,0) 29,0 (89) 51,49 (51,58) 46,53 (46,66) 51,43 (S1,58) 46,73 (46,66) о-Карбвмоил-5-хлор-(2,4-дихлор- 27,3 фа пил) с елицилат (76) С мН С13Н04 (360,4) о-Карб&моил-(2>5-днхлорфеяял)салицнлат

27,4 (84)

29,8 (8Э) 160-162

163-164

С f4 Н ФС11 Ноа (326,0) C !еН IC13Not (360,4) о-Карбамоил-(3-метил-4-хлорфеынл)- 26,S салнцнлвт (87) С „Н >1С1НО,> (305,74)150-151 о-Карбамонл-5-хлор- (3-метял-4- 29,2 хлорфеннл) салицнлат (86) 153

C CtSH „C111"04 (340, 18)

С1зН ф,С1НО, (502,2) о-Карбвмоил-5-хлор-(3-пентадецил- 45,6 феыил) салицнлат (91) 109-111 о-Карбамоил-(4-метокснфеяил)сали- 22,9 цнлат (80) 120

С„Н „НО (297,3) о-Карбамоил-(4-этоксифенип)сали- 23,2 цниат ° (77) 124-126

С „Н „НОэ (301,3) о-Карбамоил-(2-янтрофенил)сали- . 25,0 цилат (83) 168

С t,í1 N104 (302 ° 2) 55,49 (65,64) 55,71 (55,64) 3,21 (3 33) 3 ° 42 (3,33) 9,08 (9 „27) 9,!Э (9,27) о-Карбамонл-(4-нитрофеынл)сали- 22,6 цилат (75)

165

С и" >н Н10ю (302,2) Таблица 2

1.0зе > мгlкг (мыпн Язвенный

I ! и крысы), показав тель

1 Внутри- Орально брюаинное, введение

Соединение

Лротнвовоспалнтельяав активность Отек лапы

Гранулома

J ) Судороги и 800 э 2000

5,6

69,78

76,23

46>32

28,63

>800

) 2500

4,8

76,97

58,07 э 800 э 2000

6,2

70,32

5,2 э 800 э 2000 ъ 2000

67,00

73,33

34,85

48,76

19,79 э800

5,6

53,21 э800 х 2000

6,0

68,28 э 2500

)800

S,0

70,00

46,00

48,00 э 800 э 2000 э 2000

5,5

58>33

6 ° 4 56,66 э800 э 2000 э 2500

6,0

63,00

72,00. 31,30

93,19

8,6

> 800

57,65

35,06 э 2500

70,00

56,36

58,00

10,2 э 800

35,0. э 2000

42,46 э 800 2000

33,00

48 ° 50

36, 30 т 800 ъ 2000

84 >00

9 6

Э3,25 э 2000

66,00 о-Карбамонл-(2 ° 4-днхлорфанил) салицнлат о-Карбамоил-5-хлор-(2,5-днхлорфенж) салицнлат о-Карбамоил-метилсалицилат о-Карбамонл-этилсалицилат (PBS 4003/2) о Карбамоил-5-хлорметнлсалицнлат о-Карбамоил-5-хлорэтилсалицнпат о-Кар бамонп-пропилс алнципат о-Карбамоил-5-хлорпропнлсалнцилат. о-Карбамонл-иэопропилсалиц!>лат о-Карбамоид-5-хлорявоцряпилсвяицнлат о-Кар бамонл-бутнларяццазвт о-Карбамоил-иэобутилсжкцилат о-Карбамоил-фенилсалицилат о-Карбамонл-5-хлорфенилсалицилат о-Карбамоил-(2-метнпфеннл) салнцнлат о-Карбамоил-5-хлор-(2-метилфенил)салниипат о-Карбамоил-(Э метнлфенил) салнцилат о-Карбамонл-(4-метилфеннл)салицнлат

58,78 (58,93) 52 ° 8! (52,96) 69,5t (29,36) 62,65 (62,72) 63,61 (63,78), Болеутолв>э- Ингибнрова,яак защита,L, иие, L

2,67 (2,78) 2,09 (2,23) 2,64 (2,75) 2,31 (2,23) 3,78 (3 ° 96) 3,12 (3,26) 8,16 (8,03) 4>Э1 (4,56) S 18 (5,02) 4 ° 4! (4,29) 3,71 (Э,НВ) 4 ° 61 (4,29) 3,69 (3,88) 4 ° 41 (4,58) 4,25 (4 ° 12) 2,83 (2,79) 4,64 (4,SS) 4,48 (4,65) 1454248

Прололвенне табл. 2

I Противовоспв-! пительнвя активность

Г енный Эолеутоляв- Ингнбировааза- щвя защита,2 1 ние„ Х ь — - — 1—, Судороги Отак лапм

Соедняение

i Гранулома о-8арбамоил-(2-хлорфеяял)салицилат з ЭОО

> 2000 о-Парбамоял- îð (2-хлорфенил) саляцялат г о-Еврбвиоил-(4-хлорфенил) салицилат . p 800 о 2000 ъ 800 з 2000 10 5

41,45

53,78 з 800 т 2000 з 800 ъ 2500

8,4

28,77

34,40 з 800

31, 12

33,О0 о-Еврбамоип-(2,5-дихлорфеннл) салицилат о-Карбамонл-5-хлор (Z „5 menoðфенил) -салицилат

> 800

> 2000

10,0 з 800 . з2000

12 ° 4

35,45

28,90 о-Кврбвмоял-(3-метил-4-хлорфеиил) салиципат

>800 . >2000

6 8

24,04 2000 о-Кврбвмонп-5-хлор (3-метил-

4-хлорфенил) саляцилат з 800 о-Карбамоил-(3-пентадецилфеиял) саляцилат з 2500 з 2000

5,2

12 ° 10

23,61

33,$$ о-Карбаиоил-5-хлор-(3-пентадецилфеннл)саляцилат т 800

8 ° 8 о-Харбаионл-(4-метоксяфеннл) салицилвт

53 ° 30

29 ° 31 з2000

52000 огйарбамонл -(4-зтоксифенил)свлнцилвт

45,00

61, 32

19, ф7

24,00

oKàð6àêînn-(2-ннтрофенил) свлицнлат

76,56

3.1 ° 30

36,38

1087,3

1 6,6

П римечание.О ектм, относиьнiе к центральной ппп иеря системе °

Та блица 3

Болеутоляющее действие, 7, через

Доза, мг/кг (п.о.) 30 мин

15 мин

PBS 4003/2 Аспирин

PBS 4003/2 Аспирин

54 54,3

66,97 76,56

100

53,78

61,16

200 о-Еарбвмонл-5-хлор (4-хлорфенил) ( салицнлат о-Карбамоял- (2,4-дяхлорфенил)сапнцилат о-Карбвноил-5-хлор (2, 4- дихло рфенил) салицилат

63,33

72,21

83,00

76,00

68,76

53,40

66, 36

68 00

42> 38

4$>00

39,27

28,42

31,23

37,88

28,90

1 454248

Таблица 4

Число PBS 4003/2 Аспирин зверьков

Доза, мг/кг (п.о.) 100

6/10

8/10

200

Та блица 5

Доза, мг/кг

Ингибирование, 7

PBS 4003/2 Аспирин

100 33,40+6,69 18,72+5, 17

200 58,07+5,34 36,38+4,66

Т а блица 6

Аспирин PBS 4003/2 б

Показатели

Среднее число желудочных яэв

0,8

Процент зверьков, страдающих от эрозии

30

Средняя тяжесть: общий фактор/число зверьков

6,6

Общая длина язв, мм/число зверьков

9,2

1,4

Язвенный показатель

4,8

Таблица 7

18,6

Язвообразующее действие

Показатели

PBS 4003/2 оксифенилбутаэона при дозе, мг/кг

I I

200 400 100

Среднее число желудочных язв

0,75 2

2,6

0 5

Процент зверьков, страдающих от эрозии 25

20 40

0,6 1,6

2,4

0,75

Средняя тяжесть

Общая длина язв, мм/число зверьков

9,8

1,25

6,58

1,2 4

4,27 8,72

Язвенный показатель

6/10

8/10

1