N- @ 6-метокси-5-(перфторалкил)-1-нафтоил @ -n-метилглицин или его тионафтоильные аналоги в качестве ингибитора альдозоредуктазы

 

Изобретение касается замещенных, аминокислот, в частности Н-Г б-метокси-5- (перфторэтилили перфторпропил)-1-нафталенил1-тиоксомвтил - -М метш1глицина или N-f б-метокси-5- -(перфторпропил)- -нaфтaлeнилнaФтa- лeншI кapбoнилJ-N-мeтшIГлицинa, которые могут быть использованы для лечения сахарного диабета и связанных с ним заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут гидролизом эфиров соответствующего замещенного глицина. Новые вещества . малотоксичны и ингибируют действие альдозоредуктазы при галактоземии, снижают степень аккумулирования дульцита ,в хрусталиках глаз и седалищных нервах при дозе ЕД 3,5 мг/кг против 6,4 мг/кг известлого вещества . 1 табл. с $

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

X CH2- СООН

С вЂ” N

СН, Н30 (сг,}„

3.1е n=1 или 2; Х =-S ли n=2 Х =-0;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ .ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

r1PH ГКНТ СССР (21) 3976227/23-04 (22) 11.11,85 (31) 672015 ,(32) 16.11.84 (33) US (46) 30.03.89. Бюл. В 12 (71) Айерст, Маккенна энд Херрисон .Инк. (СА) (72) Франческо Беллини и Казимир .Сестан (СА) (53) 547. 466 (088.8) (56) Патент США У 4439617, кл. С 07 С 101/06, опублик. 1984. (54} N-16-МЕТОКСИ-5-(ПЕРФТОРАЛКИЛ)— !

-1-НАФТОИЛ -N-МЕТИЛГЛИЦИН ИЛИ ЕГО

ТИОНАФТОИЛЬНЫЕ АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ

ИНГИБИТОРА АЛЬДОЗОРЕДУКТАЗЫ (57) Изобретение касается замещенньас. аминокислот, н частности N-((6-ме1

Изобретение относится к новью соединениям — перфторалкильным произ водным N-метилглицина общей формулы

„„Я0„„1468897 А1 дц 4 С 07 С 101/12 153/063 токси-5-(перфторэтил- или перфторпропил)-1-нафталенил)-тиоксометил -И-метилглицина или Ng(6 метокси-5-(перфторпропил}-1 -нафталенилнафталенил) карболки} -N-метилглицина, ко» торые могут быть использованы для лечения сахарного диабета и связанных с ним заболеваний. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут . гидролизом эфиров соответствующего замещенного глицина. Новые вещества малотоксичны и ингибируют действие альдоэоредуктазы при галактоземии, снижают степень аккумулирования дульцита в хрусталиках глаз и седалищных нервах при дозе ЕД -. 3,5 мг/кг против 6,4 мг/кг известного вещества. I табл.

2 обладающим свойством ингибировать альдозоредуктазу, которые, благодаря этому могут найти применение прн лечении сахарного диабета и связанных с ннм заболеваний.

Целью изобретения является изыскание в ряду производных N-нафтоилглицина новых соединений, обладающих более высокой ингнбирующей альдоэоредуктазу активностью.

Пример 1. N- ((6-Метскси-5-(пентафторэ тил) -1-нафталенил 1-тиоксометил -М-метилглицин (1) .

Метиловый эфир И-((6-метокси-5-(пентафторэтил)-1-нафталенил)-карбонил} -р-метилглиннн го,З г или

1468897

° 4 рия и рассолом. После сушки и выпаривания неочищенный остаток растворяют в 25 -ном растворе этилацетате в гексане и раствор профильтровывают

15 через силикагель. Выпариванием фильтрата и сушкой получают 2,3 r метилового эфира N- ((6-метокси-6-(пентафторэтил)-1-нафталеннл)-тиоксометил1 — $0

-Я-метилглицина.

2,3 г (5,46 ммоль) метилового эфи-.

;,pa N- ((6-метокси-5-(пентафторэтил)-1-нафталенилтиоксометил) -Н-метилгли- 25 цина, 50 мл 2-метоксиэтанола и

5,46 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия смешивают при 0 С и смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 3 ч (до исчезновения эфирного пятна при тонкослойном хроматографическом анализе с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1: 1).

Смесь охлаждают до О С, нейтрализуют до рН 8 добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты, выпаривают, остаток растирают в воде, нейтральный материал экстрагируют этилацетатом и водный слой подкисляют добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты рН 3. Продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния. Остаток очищают кристаллизацией иэ смеси хлороформа с гексаном, в результате чего получают 700 мг в виде первой порции и дополнительно 568 мг сырого материала из маточного раствора. Перекристаллизация первой порции позволила вспучить 400 мг чистого Я- ((6-метокси-5- (пентафт ор э тил) -1-нафталенил)-тиоксометил -N-метилглицина. В результате перекристаллизации маточно- го раствора получают дополнительно

291 мг продукта с т.пл. 164-165.С.

Вычислено, : С 50,13; Н 3,46;

N 3,44.

13,4 ммоль) подвергают кипячению с обратным холодильником и перемешива.ют в 100 мл сухого пиридина совместно с 6 r пентасульфида фосфора в течение 4 ч. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь гидролизуют добавлением теплой воды, подвергают экстракционной обработке этилацетатом, а экстракт 10 промывают 3 н. водным раствором соляной кислоты, водой, бикарбонатом нат Найдено, : С 49,42; Н 3,58;

N 3,40.

Пример 2. N- (5-(гептафтор,пропил) -6-метокси-1-на таленил)кар бонил) -N-метилглицин . (III), 5 г (0,0146 моль) 6-метил-5-иодо-1-нафталинкарбоновой кислоты, мети лового эфира, 8,9 г (4,35 мл, 0,03 моль) 1-иодгептафторпропана, 2 8 г (0,044 ат) активированной порошкообразной меди и 35 мл перегнанного диметилформамида выдерживают с перемешиванием в течение 4 ч при

150 С в автоклаве. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок удаляют фильтрованием и промывают на фильтре диэтиловым эфиром.

Фильтрат промывают водой и высуши" вают над безводным сульфатом магния.

Растворитель выпаривают и остаток оставляют в холодильнике, в результате чего кристаллизуется 5,6 г вещества. Небольшое количество метилового эфира 5-(гептафторпропил)-6-метокси-1-нафталинкарбоновой кислоты кристаллизуется из этанола, полу° чают продукт с т.пл. 74-75 С.

5,6 г (0,0t46 моль) метилового эфира 5-(гептафторпропил)-6-метокск-1-нафталинкарбоновой кислоты, 40 мл метанола и 7, 3 мл 4 н. водного раствора гидрата окиси натрия перемеши; вают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.

После выдержки в спокойном состоянии в течение ночи смесь охлаждают

0 до О С и нейтрализуют водньйк 1 н. раствором соляной кислоты. Метанол выпаривают, остаток растирают в воде и смесь подкисляют до рН 3 добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты. Пастообразный осадок подвергают экстракционной обработке этилацетатом, органическии слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают, 5,15 г сырого продукта 5-.(гептафторпропкп)-6-метокси-1-нафталинкарбоновой кислоты испольауют на следующей стадии без дополнительной очистки, Одну часть этого продукта перекристаллизовывают из смеси хлороформа с гексаном для спектральной идентификации.

5,15 г (0,0139 моль) сырой кислоты, 2,82 r (0,021 моль) 1-оксибензотриазола, 40 мл сухого перегнанного

897

5 1468 диметилфомамида и 3,44 r (0,0167 моль} . д щиклогексилкарбодиимида перемешивают в течение 1 ч .при комнатной температуре. B указанную смесь добавляют раствор 3,88 г (0,0278 моль) гидрохлорида серокзинметилового эфира в 30 мл диметилформамида, а затем

3,55 мл И-этилморфолина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, 10 осадок (дициклогексилмочевиуу) удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают досуха и остаток растворяют в этилацетате. -Раствор промывают бикарбонатом натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой смесью этилацетата с гексаном в соотношении

1:1. В результате получают 3,3 г (масса очень чистой фракции составля; ет 1,5 r) N-((гептафторпропил}-б-метокси-1-нафтапенил)-карбоннл)-и-метилглицин метилового эфира.

В раствор 1,52 г (3,34 моль) мети- 25 попого эфира Я- {(5-гвптафторпропил)-б-метокси-1-нафтвлвнип3-карболки)-N-метилглицина в 20 мл 2-метоксиэтанола при 0 С в токе азота добавляют 3,34 мл 2 н. водного раствора 30 гидраФа окиси натрия.

Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч.

О

Смесь охлаждают до 0 С, нейтрализуют добавлением 1 н. водного раствора 35 соляной кислоты до рН 7, выпаривают ,растворитель, остаток растворяют в .воде и раствор подкисляют до рН 3.

Продукт:выделяют фильтрованием, про;мывают водой и кристаллизуют из сме-. 4p си хлороформа с гексаном, получив

1,14 г N- 5-(гептафторпропил)-6-метокси-t-.íàôòâëåíèë)-Ырбонил)-N-метилглицина с т.пл.. 195-197 С.

Вычислено, Ж: С 49,02; H 3,20;

N 3,18. . Иайденор Е: С 48,29; Н 3,20;

N 3,11.

Пример 3. N- {(5-(гептафторпропил)-б-метокси-1-нафталенил)-тиок- 6О пометил)-М-метилглилин (ZI) .

1,78 г (0,0039 моль) 8 {(5-(гептафторпропил)-. 6-метокси-1-нафталенил )-карбонил -N-метнлглицин метилового эфира, полученного согласно вышеизложенному, 30 мл сухого пиридина и 2 г (0,009 моль) пентасульфида фосфора кипятят с обратньм холодильником в токе азота в,течение 6 ч.

Еще теплую смесь выпивают в теплую воду, подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракт промывают 3 н. водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Удаляют растворительф маслоподобный остаток растворяют в смеси гексана с этилацетатом в соотношении 3:1 и раствор профильтровывают через силикагель. После выпаривания растворителя маслопопобный продукт, метиловый эфир И- )j5-(гептафторпропил)-б-метокси-1-нафталенил)-тиоксометил -N-метилглицина, переводят в твердое состояние (1,07.r) получив вещество с т.пл. 107-109 С.

В раствор 1,07 r (2,27ммоль) метилоного эфира N-.{(5-(гептафторпропил)-6-метокси-1-нафтапенил) -тнокоомвтил)

-И-метилглицина в 15 мл 2-метоксиО этанола при О С в токе азота добавляют 2,27 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в

О течение ночи, охлаждают до 0 С, нейтрализуют до рН 7-8 водным 1 н. раствором соляной кислоты и выпаривают досуха. Остаток растирают в водер подкисляют до рН 3, продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт вторично промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают растворитепь. Маслоподобный остаток кристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном, в результате чего получают 484 мг . N {(5-(гептафторщ>о ил)-6-метокси-1-нафталенил)-тиоксометнл)-N-метилглицина с т.пл.

162-163 С.

Вычислено,X: С 47,27; Н 3,09;

N 3,06.

Найдено,X: С 47,03; Н 3,08;

N 3,03.

Предлагаемые соединения обладают свойством ингибировать альдозоредуктазу, в связи с чем могут быть использованы для предотвращения или ослабления осложнений, связанных с диабетом.

Способность предлагаемых соединений ингибировать действие альдоэоредуктазы и их использование для предотвращения, ослабления или смягчения диабетических осложнений иллюстрируется экспериментами с использованием крыс, страдающих галакто146889 7,.в СН2 — СООН

С-Ж Н3

35 г !

" (cFR)n

СГ

Результаты приведены в таблице.

Сведенные в таблицу результаты показывают, что N- f6-метокси-5-(перфторалкил)-1-нафтоил) -N-метилглицины Q и их тионафтоильные аналоги снижают степень аккумулирования дульцита в хрусталиках глаз и седапищных нервах крыс, которым скармливали галак". тозу.. Величины, которые приведены ъ столбцах L,N и D, иллюстрируют проземией. Примеры таких экспериментов приведены ниже.

В экспериментах испольэовали по четыре или более групп самцов крыс весом по 50-70 r расы Спрего-Доулк, каждая из которых включала по 6 осо» бей. Животных первой группы, контрольной группы, кормили смесью лабораторного корма с глюкозой при 20Хной по массе концентрации. Ее подвергаемых лечению животных, страдаю щих галактоземией, содержали на той же самой диете, заменив глюкозу галактозой. Корм. для животных третьей группы готовили смешиванием. заданного количества испытываемого аоедине ния с у омянутьм. кормом, содержавшим галактозу. Содержание галактозы в корме для животных, подвергаемых < лечению, было аналогичньаа ее содержанию в корме животных, страдающих

1 галактоземией, не подвергаемых лечению °

Спустя 4 дня животных умерщвляли . декапитацией. Глазные яблоки удаляли и перфорировали бритвенным лезвием, вццеленные хрусталики глаз осторожно обработали фильтровальной бумагой и взвесили. По возможности полностью удалили седапищные нервы и взвесили их. Ткани обоих видов заморозили, после чего их можно было держать.в таком состоянии в течение до 2 недель до анализа на дульцит.

) центное снижение степени аккумулирования дульцита в тканях хрусталиков глаз, седалищных нервов и диафрагмы

5 .соответственно у подвергнутых лечению крыс в сравнении с животными, которые не подвергались такому лечению.

Как видно иэ данных таблицы, соединение 1 (ЕДщ =3,5 мг/кг) превосхо

1р дит известное соединение (ИД =

so

=6,4 мг/кг) в степени аккумулирования дульцита в нервах (ЕД „:- значение может быть использовано для сравнения, так как ЕД представляет дозу, требуемую для того, чтобы получить 50Х снижения аккумулирования дульцнта) .

Соединение 2 лучше известного соединения в части активности на нерве

20 в дозе 5 мг/кг/день. ! Соединение 3 показывает слегка более высокую активность на хрусталике при 10 мг/кг/день (19X) в сравнении с 11 мг/кг/день известного

25 „.соединения (14Х).. указанные соединения относятся к группе малотоксичных соединений.

;Формула изобретения,, 0- (6-Иетокси-5- (перфторалкил)—

30 -1-кафтоил -N-метилглицкн или его тионафтоильные аналоги формулы

3 где и 1 или 2, Х=-S, или п 2 Х -О, 45 в качестве ингибитора альдоэоредук1 тазы.

1468897.10

Степень ингибирования ин витро, Х

Испытываемое соеди- и нение

Наименование

10 М мг/кг/день

29 93 93

24,5

51

20 52 76

NS 83 84

5,0

S 75

10,0

50,0

19 45 38

18 52 59

0 63

0 35 80

14 86 89

Тольрестат (известное соединение) 15

П р и м е ч а н и е. Величины L,N u D иллюстрируют процентное снижение степени аккумулирования дульцита в тканях хрусталиков глаз, седалищных нервов и диафрагмы соответственно.

Составитель Л.Иоффе

Техред 44.Дидык, Корректор,С. Шекмар

Редактор Н. Киштулинец

Заказ 1227/24 Тирам 352 Подписное .BHHHIIH Государственного комитета ао изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101

1 14- (45-(ttентафтоpэтил)-6-метокси1-нафталенил1-тиоксометил»-N-метилглицин

2 N- (Го-(Гептафторпропил)-6-метокси-1-нафталенил)тиоксометил -N-метилглицин

3 N- ((5-(Гелтафторпропил)-6-метокси-1-нафталенил)карбонил»-N-метилглицнн

4 N ((-(Трнфторметил)-5-метокси-1-нафталенил1-тиаксометил»-Б-метилглицин

1 S 71

ЕД О в нерв-3, 5 мг/кг

0 79 4,0

11,0

ЕД в нерв-6,4 мг/кг

ЕД . в хруст.-178 26 мг/кг

Снижение аккумули- . рованного дульцита ин виво, Х