Способ получения dl- @ -ариламинокислот

 

Изобретение касается аминокислот , в частности способа получения DL-р -ариламинокислот общей формулы X-Cn,j-CH(NlI,j)-C(0)OH, где X - группа формулы R д, при R, R, н RJ - водород или R и R-, - водород, а R - метоксил или R, и R метоксил, которые могут R быть использованы в синтезе пептидов. Цель изобретения - упрощение процесса . Последний ведут: а) кипячением глицина с избытком мочевины в водной среде; б) циклизацией полученной смеси в кислой среде; в) конденсацией полученного гидантоина с Альдегидом формулы Х-СНО в присутствии избытка этаноламина или морфолина;- г) каталитическим восстановлением образ тощегося 5--арилиденгидантоина в присутствии никеля Ренея или палладия на угле с последующим гидролизом полученного соединения, причем восстановление и гидролиз проводят в разбавленной щелочной среде. Способ позволяет упростить за счет проведения стадий а и б в гомогенном растворе без выделения промежуточного продукта, а также осуществлять гидрирование не в спиртовой среде, а в среде разбавленной щелочи. О S

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН!

511,! С 07 С 101/08

;фь (р3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3865852/23-04 (Z2) !1.03.85 (31) 981/04 (32) 12.03.84 (33) HU (46) 23.03.89. Бюл, № 11 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Шандор Хостафи, Тибор Тимар, Золтан Шаламон, Илона Фабиан и Юлианна Надь (HU) (53) 547.466.07(088.8) (56) Патент США ¹ 3637804, кл. 260-471а, опублик ° 1972.

Chem. Rev. 46,403 (1950) . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИ DL-P -АРИЛАМИНОКИСЛОТ (57) Изобретение касается аминокислот, в частности способа получения

DL- P -ариламинокислот общей формулы

Х-СП -СН(%1 )-С (0) OН, где Х вЂ” группа формулы

И зобретение относится к усовершенствованному способу получения И.-/3—

-ариламиыокислот общей формулы

Р, ٠— СН вЂ” COOH

/ 2 р, .112

2 где R, R<,и R — водорОд, R u R g водород, а Ry — ме ток сигруппа или

R, R < и К вЂ” метоксил.,„SU„„и68 09 А3 при, R! и R — водород или Г, к

Р! — Водороду а Р2 — метоксил кли Кэ

Р.< и К вЂ” метоксил, которые могут быть использованы в синтезе пептидов.

Цель изобретения — упрощение процесса. Последний ведут: a) кипячением глицина с избытком мочевкны в водной среде; б) циклиэацией полученной смеси в кислой среде; в) конденсацией полученного гкдантоина с альдегидом формулы Х-CHO в присутствии избытка этаноламина илк морфолнна; г) ка талитическим восстановлением Образующегося 5-арилиденгидантоина в присутствии никеля Ренея кли палладкя на угле с последующим гкдролизом полученного соединения, причем восстановление и гидролиз проводят В ра з ба вленнои щелочной среде. Способ позволяе" упростить за счет проведения стадий а и б в гомогенном растворе беэ выделения промежуточного продукта, а также осуществлять гидрирование не в спиртовой среде, а в среде разбавленной щелочи.

Цель изобретения — упрощение процесса.

II р и м е р 1 Гкдантоин. 75 г (1 моль) глицина и 140 г (2,3 моль) мочевины растворяют в 120 мл воды и полученный раствор кипятят в течение

I2 ч при перемешивании. После этого к реакционной смеси при перемешквании и охлаждении ледяной водой добавляют по каплям 90 мл концентрированной серной кислоты, кипятят ее в те1468409 чение 1 ч и охлаждают до 0-5 С. Выпадающий кристаллический осадок гидантоина отфильтровывают и промывают холодной водой. Путем упаривания ма5 точного раствора получают дополнительное количе ство и родук та, Выход

7 l r (70% от теоретического), т. пл. 223-226 С.

Полученный таким образом сырой ги-,!О дантоин может быть без дополнительной очистки использован на следуюШей стадии синтеза. Перекристаллизованный из десятикратного количества ледяной уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 220-222 С.

Пример 2. 5-Бензилиденгидантоин. 50 г (0,5 моль) гидантоина, 55 г (0,52 моль) бензальдегида и

46 г (0,7 моль) этаноламина смешивают с 500 мл воды при 70 С. Температуру реакционной смеси повышают до

90 С и перемешивают ее при этой температуре в течение 4 ч. Затем раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3-4.

Смесь оставляют стоять и течение 1 ч о при 10 С и высушивают, В результате получают 84, 5 г 5-бензилиденгидантоина, Выход 89%, т.пл. 220-222 С, 30

Сравнение полученно го п родук та с аутентичным образцом 5-бензилиденгидантоина свидетельствует а 100% -ной чистоте.

Пример 3. 5-(2-Метоксибенз илиден) гида нто ин .. 50 г (О, 5 моль) метилового эфира салицилового альдегида и 46 г (0,7 .моль) этаноламина смешивают с 500 мл воды при 70 С.

Далее реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Выход целевого

40 продукта 90,6 г (83% ат теоретичесо кого выхода), т.пл. 178 С.

П р и,м е р 4. 5-(4-1:етоксибензилиден) гидантоин. 50 г (0,5 моль) гидацтоина, 68,07 г (0,5 моль) 4-мет45 аксибензальдегица.и 46 r (0,7 моль) этаноламина смешивают с 500 MJI Bopbl о при 70 С. Далее реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2.

В результате получают 92,7 r целевого соединения, Выход 85%, т.пл. 242244 С.

Пример 5. 5-(3,4,5-Триме1оксибензилиден) гида нтоин, 50 г (0,5 моль) гидантоина, с!8, 1 г (О, 5 моль) 3., 4, 5-триметоксибензальдегида и 46 г (0,7 моль) этаноламина смешивают с 500 мл воды при 70 С.

Дальнейшую обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 2. В результате получают l21 г целевого соединения. Выход 87%, т.пл. 266-.

268 С.

11 р и м е р 6. 5-Бензилиденгиданто лн. 50 г (О, 5 моль) гидантоина „

46 r (0, 7 моль) зтаноламина и 55 г (О, 52 моль) бенэальдегида смешивают

G с 500 мл воды при 70 С. Вскоре получают гомогенный раствор и реакционную смесь перемешивают при 90 С в течение ч. Приблизительно через 2 ч выпадают крис" àëëû 5-бенэилиденгидантоина.

После охлаждения (ниже 5 С) реакционную смесь оставляют стоять на не" сколько часов, а затем отфильтровывают. Продукт промывают холодной водой.

Получают 85 г белого кристаллического 5-бензилиденгидантоина (90%), т,пл. 220-222 С.

Пример 7. 5-Бензилиденгидантаин. 50 r. гидантоина, 55 г бензальдегида, 87 г (1,0 моль) морфолина подвергают взаимодействию в 500 мл воды согласно примеру 1. Получают 82-84 г (87-89%) 5-бензилиденгидантоина, !

П р и м e p 8. 5-(rr-Метоксибен-зилиден) гидантаин. 10 r гидантоина (0,1 моль), 16„3 г (0,12 моль) анисо-. ного альцегида и 17,4 r (О, 2 моль) морфолина смешивают при 70 С. После этого реакционную смесь медленно нао гревают да 100 С в течение 8 ч. Па окончании реакции раствор, который содержит выпавшие кристаллы, оставляют стоять в течение нескольких чао., сов при 5 С, после чего его oòôêëüòpo вываю т и и ро мыва ют холодной водой .

Получают 17,0 г (78%) продукта, т.пл, 241-243 С.

Пример 9. 5-(n-Нитробензилиден)гидантоин. 10 r (О 1 моль) гидантоина добавляют 17,4 г (С,2моль) морфолина, растворенного в 70 мл воды, и реакционную смесь нагревают до 70 С. К полученному -аким образом раствору добавляют раствор 15, 1 г (О, 1 моль) и-нитробенэальдегида в

100 мл этанола и перемешивают медленно на водяной бане, После охлаждения б (5-10 С) желтыи кристаллический продукт отфильтровывают и промывают холодной водой или спиртам. После высушивания получают 19,1 г (82%)

5- (и-нит раб еиз илиденгидантоина), т.пл. 245-250 С.

1468409 ф-сно

Составитель Л. Иоффе

Техред Л. Сердюко ва Ко ррек то р Л. Па тай

Редактор А. Мотыль

Заказ 1218/58 . Тираж 352 Подписно е

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

56,6 г целевого соединения, Выход

587, т.пл. 205-208 С.

Пример 18. Ш.-Метоксифенилаланин, 110,0 г (0,5 моль) 5-(4-метоксибенэил)гидантоина растворяют в растворе 90 г гидроокиси натрия в

400 мл воды. После добавления к полученному раствору 300 мл целлозольва реакционную смесь кипятят в течение

50 ч и далее, обрабатывают аналогично примеру 11. В результате получают

68,3 г целевого соединения, Выход

70%, т.пл. 283-288 С. р и м е р 19. DL-3,4,5-Триметоксифенилаланин. 140,2 r (0,5 моль)

5-(3,4,5-триметоксибензил)гидантаноина растворяют в растворе 90 г гидроокиси натрия в 400 мл воды. После добавления к полученному раствору 20

250 мл целлозольва реакционную смесь кипятят в течение 48 ч и далее обрабатывают аналогично примеру 11. В результате получают 94,1 r целевого соединения. Выход (в виде хлористо- 25 водородной соли) 65Ж, т.пл. 240-

243 С.

Предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты более простым способом при сохранении высокого вы- 30 хода и качества продуктов эа счет того, что гидантоины получают кипячением глицина и мочевины беэ выделения промежуточно образующейся соли гида нто ино вой кислоты . Реакцию осуществляют в гомогенном растворе.

Кроме того, гидрирование осуществляют при комнатной температуре и атмосферном давлении в среде разбавленной щелочи, что более просто.

Ф ормула изобретения

Способ получения DL" P -ариламинокислот общей формулы

CH — СН вЂ” C00H

/ 2

NH2

2 где К, R l u R -. водород, R u R водород, а К вЂ” метоксигруппа или К, R, и К вЂ” меФоксил, включающий последовательно стадии циклизации взаимодействием глицина и мочевины в водной среде, в кислой среде, взаимодействия полученного гидантоина с ароматическим альдегидом общей формулы в присутствии конденсирующего средства, каталитического восстановления образующегося 5-арилиденгидантоина в присутствии никеля Ренея или палладия на угле и гидролиза полученного соединения, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упроще-. ния процесса, глицин кипятят с избытком мочевины и полученную смесь непосредственно циклизуют, в качестве конденсирующего агента на стадии обработки гидануоина ароматическим альдегидом используют избыток этаноламина или морфолина, а восстановление и гидролиз проводят в разбавленной щелочной среде.