Способ получения 2-ацетил-4-метилциклопент-4-ен-1,3-диона

 

Изобретение относится к кетонам, в частности к получению 2-ацетил-4-метилциклопент-4-ен-1,3-диона, который используется в качестве полупродукта (синтона) полного синтеза стероидных β,βʹ -трикетонов, проявляющих антибактериальную активность. Цель - повышение выхода целевого продукта. Получение его ведут путем ацилирования цитраконового ангидрида изопропенилацетатом в присутствии безводного хлористого алюминия при молярном соотношении 1,0 : (1,5 - 2,0) : (3,2 - 3,8).Процесс ведут в растворе сухого 1,2-дихлорэтана, при температуре кипения растворителя в течение 0,9 - 1,5 ч с последующим выделением целевого продукта. Выход 73% (в 2,4 раза выше, чем в известном способе).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-ацетил-4-метилциклопент-4-ен-1,3-диона формулы , который используется в качестве полупродукта (сиктона) полного синтеза стероидных β,βʹ-трикетонов, проявляющих антибактериальную активность, Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта. Процесс протекает согласно схеме, приведенной в конце описания. П р и м е р 1. К раствору 11,2 г (0, 1 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 45,39 г (0,34 моль) безводного хлористого алюминия в 170 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 15,0 г (0,15 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V; VI; VHII l,0 l,5 3,4) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь 350 мл 2 н. раствора соляной кислоты и 350 г колотого льда. Органический слой отделяют, а водный продолжительно экстрагируют CHCI₃, (5 х 85 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2 х 65 мл), высушивают над CaCI₂, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на колонке с 450 г силикагеля (КСК, 100 - 160 меш) элюируя смесью среднекипящего петролейного эфира и ацетона (ПЭ А) Элюированием системой ПЭ А (45; 1) получают 3,49 г (23%) 2-ацетил-4- метилциклопент-4-ен1,3-диона1, т. пл. 47 52^oС. ИК-спектр (ν, см^-1 СНСl_з); 1590, 1616, 1630, 1659, 1718, 2300 3235. Спектр ПМР (δ, м.д. относительно ТМС, CDCI_з, ); 2,07 д (1,2H, J l,6 Гц, С-4-Ме), 2,08 д (1,8Н, J l,6 Гц, С-4-Ме), 2,39 с (1,2Н, СОМе), 2,40 с (1, 8Н, СОМе), 6,57 к (0,4H, J l,6 Гц, Н-5), 6,64к (0,6Н, J l,6) Гц, Н-5), 11,40 ушир. сигнл. (1Н, OH). Спектр ЯМР¹³С (δ, м.д. CDCl₃) + εt₃N); 191,8 (С 1), 10,45 (С 2), 177,0 (С 3), 155,8 (С 4) 138,5 (С 5), 10,8 (С 6), 200,2 (С 7) 18,1 (С 8). Элюированием системой ПЭ А (40 l) получают 6,72 г (60%) исходного цитраконового ангидрида V. ИК-спектр ν, см^-1, СНСl_з): 1652, 1/78, 1851. Элюированием системой ПЭ А (35 1) получают 2,64 г (17,4%) Е-4-ацетилметилиден-2-метил-2-бутен-1-олида X, т. пл. 88 90^oС. ИК-спектр (ν, см^-1, CHCI₃, ) 1615, 1695, 1720, 1788. Спектр ПМР (CDCI_з); 2,10 д (ЗН, Jl,7 Гц, С-2-Ме), 2,34 с (ЗН, СОМе), 6,17 ушир. сингл. (1Н, Н-5), 7,98 к (1Н, J l,7 Гц, Н-З). Спектр ЯМР¹³С (СDCl_з); 169,1 (С 1), 136,5 (С 2), 136,5 (С 3), 158,1 (С 4), 106,4 (С 5), 197,1 (С 6) 32,1 (С 7), 11,0 (С 8). Элюированием системой ПЭ-А (30:1) получают 2,07 г (13,6%) Z-4-ацетилметилиден-2-метил- 2-бутен- 1 -олида IX, т.пл. 122 125^o. ИК-спектр (ν, см^-1, CHCI_з); 1621, 1678, 1717, 1796. Спектр ПМР (CDCl₃); 2,11 д (ЗН, J I,4 Гц, С-2-Ме), 2,55 с (ЗН, СОМе), 5,49 ушир. сингл. (1Н, Н 5), 7,17 к (1Н, J l,4 Гц, Н-З). Спектр ЯМР¹³С (CDCI₃,); 169,1 (С 1), 134,4 (С 2), 139,5 (С 3), 154,9 (С 4), 109,0 (С 5), 196,4 (С 6), 31,1 (С 7), 10,9 (С 8). П р и м е р 2. Раствор 4,71 г (0,031 моль) полученной в примере 1 смеси Z-Е-бутенолидов IX и X и 12,4 г (0,093 моль) безводного хлористого алюминия в 45 мл сухого 1,2- дихлорэтана (молярное соотношение смеси бутенолидов и AICI_з равно 1 3) выдерживают при слабом кипении в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь 100 мл 2 н. раствора соляной кислоты и 100 г колотого льда. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют CHCI_з (5 · 25 мл). Обработкой экстрактов, аналогичной описанной в примере 1 и хроматографической очисткой продуктов реакции получают 3,30 г (70%) целевого трикетона 1, идентичного полученному в примере 1. П р и м е р 3 (сравнительный). К раствору 11,2 г (0,1 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 45,39 г (0,34 моль) безводного AICI₃, в 170 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 15,0 г (0,15 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VIi:VII l,0 l,5 3,4) и выдерживают смесь при слабом кипейнни в течение 2 ч. Обработкой реакционной смеси, аналогичной описанной в примере 1 и хроматографической очисткой продуктов реакции получают 6,69 г (44%) целевого трикетона 1, идентичного полученному в примере 1 П р и м е р 4 (сравнительньй). К раствору 11,2 г (0,1 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 45,39 г (0,34 моль) безводного AICI₃, в 170 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 10,0 г (0,1 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII 1,0 1,0 3,4) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,5 ч. Обработкой реакционной смеси, аналогичной описанной в примере 1 и хроматографической очисткой продуктов реакции получают 5,62 г (37% ) целевого трикетона 1, идентичного полученному в примере 1 и 3,25 г (29%) исходного цитракомового 45 ангидрида V. П р и м е р 5. К раствору 11,2 г (О, 1 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 45,39 г (0,34 моль) безводного AICI, в 170 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 20,0 г (0,2 моль)свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII 1,0; 2,0 3,4) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,2 ч. Обработкой реакционной смеси, аналогичной описанной в примере 1 и хроматографической очисткой продуктов реакции получают 10,64 г (70%) целевого трикетона 1, идентичного полученному в примере 1 Пр и м е р 6 (сравнительный). К раствору 11,2 г (0,1 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 30,04 г (0,225 моль) безводного AICI₃ в 150 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 15,0 г (0,15 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII l,0 l,5 2,25) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,5 ч. Обработкой реакционной смеси, аналогичной описанной в примере 1 и хроматографической очисткой продуктов реакции получают 4,86 г (32%) целевого трикетона 1 и 4,48 г (40%) исходного цитраконового ангидрида. П р и м е р 7 (сравнительный). К раствору 11,2 г (0,1 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 53,4 г (О,4 моль) безводного AICI_з в 200 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 15,0 г (0,15 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII 1,О 1,5 4,0) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,2 ч. Обработкой реакционной смеси, аналогичной описанной в примере 1 и хроматографической очисткой продуктов реакции получают 3,19 г (21%) целевого трикетона 1, идентичного полученному в примере 1 П р и м е р 8. К раствору 37,0 г (0,33 моль) свежеперегнанного цитракового ангидрида и 150,0 г (1,124 моль) безводного AICI₃ в 500 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 49,5 г (0,495 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII 1,0 1,5 3,4) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь 1 л 2 н. раствора соляной кислоты и 1 кг колотого льда. Органический слой отделяют, а водный продолжительно экстрагируют хлороформом (5 x 250 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2 x 200 мл), высушивают над CaCl₂, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на колонке с 1,2 кг силикагеля (КСК, 100 160 меш) Элюеированием смесью среднекипящего петролейного эфира и ацетона (45 1) получают 36,7 г (73%) 2-ацетил-4- метилциклопент-4-ен-1,3-диона 1, идентичного полученному в примере 1 П р и м е р 9 (сравнительный). К раствору 37,0 г (0,33 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 150,0 г (1,124 моль) безводного AICI_з в 500 мл сухого 1, 2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 49,5 г (0,495 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII l,0 l,5 3,4) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при ней в течение 2 сут, после чего выливают в смесь 1 л 2 н. раствора соляной кислоты и 1 кг колотого льда. Органический слой отделяют, а водный продолжительно экстрагируют хлороформом (5 х 250 мл). Объединенные экстракт промывают водой (2 · 200 мл), высушивают над СаСl₂, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на колонке с 1,2 кг силикагеля (КСК, 100 160 меш.), Элюированием смесью среднекипящего петролейного эфира и ацетона (45 1) получают 16,6 г (33%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1. П р и м е р 10. К раствору 37,0 г. (0,33 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 150,0 г (1,124 моль) безводного AICI_з в 500 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 49,5 г (0,495 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII l,0 l,5 3,4) и выдерживают смесь при слабом, кипении в течение 1,2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь 1 л 2 н. раствора соляной кислоты и 1 кг колотого льда. Объединенные экстракты промывают водой (2 х 200 мл), высушивают над CaCl₂, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток перегоняют в вакууме (1 мм рт.ст.) в интервале 72 148^oС. Частично кристаллизующийся продукт растворяют в 120 мл метанола и смешивают с раствором 50 г Cu(OAc)₂ в воде, выделившийся комплекс отделяют на стеклянном фильтре, тщательно промывают петролейным эфиром (5 X 20 мл) и разлагают смесью 110 мл конц. Н₂SО₄ и 170 мл серного эфира. Смесь осторожно разбавляют наполовину дистиллированной водой, эфирный слой отделяют, а водный тщательно экстрагируют эфиром (8 х55 мл). Объединенные экстракты промывают водой (3 · 50 мл), высушивают над Na₂SO₄ и растворитель удаляют. Получают 26,1 г (52%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1 П р и м е р 11. К раствору 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 14,1 г (0,1056 моль) безводного AICI_з в 50 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 4,95 г (0,0495 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VII VII l,0 l,5 3,2) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 0,9 ч. Обработкой, аналогичной описанной в примере 8, получают 3,01 г (60%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1
П р и м е р 12. К раствору 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 16,7 г (0,1254 моль) безводного AICIз в 50 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 4,95 г (0,0495 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VII VII l0 1,5 3,8) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 0,9 ч. Обработкой, аналогичной описанной в примере 8, получают 2,87 г (57%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1. П р и м е р 13. К раствору 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 14,1 г (0,1056 моль) безводного AICI_з в 50 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 6,6 г (0,066 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VIVII l,O 2,0 3,2) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 0,9 ч. Обработкой, аналогичной описанной в примере 8, получают 2,46 г (49%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1. П р и м е р I4. К раствору 3,7 г (0,033 моль)свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 16,7 г (0,1254 моль)безводного AICI_з в 50 мл сухого 1,2-дихлоратана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 6,6 г (0,066 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V Vl VII l,0 2,0 3,8) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 0,9 ч. Обработкой, описанной в примере 8, получают 3,12 г (62%) трикотона 1, идентичного полученному в примере 1
П р и м е р 15. К раствору 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 14,1 г (0,1056 моль) безводного AICI_з в 50 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 4,95 г (0,0495моль) свежеперегнанного изопроп-енилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII l,0 l,5 3,2) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,5 ч. Обработкой, аналогичной описанной в примере 8, получают 3,22 г (64%)трикетона 1, идентичного полученному в примере 1. П р и м е р 16. К раствору 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 16,7 г (0,1254 моль) безводного AICI₃, в 50 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 4,95 г (0,0495 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII l,0 l,5 3,8) и выдерживают при слабом кипении в течение 1,5 ч. Обработкой, аналогичной описанной в примере 8, получают 2,97 г (59%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1. П р и м е р 17. К раствору 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 14,1 г (0,1056 моль) безводного AICI₃, в 50 мл сухого 1 2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 6,6 г (0,066 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII l,0 2,0 3,2) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,5 ч. Обработкой, аналогичной описанной в примере 8, получают 2,76 г (55%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1
П р и м е р 18. К раствору 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного цитраконового ангидрида и 16,7 г (0,1254 моль) безводного AICI_з в 50 мл сухого 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при энергичном перемешивании 6,6 г (0,066 моль) свежеперегнанного изопропенилацетата (молярное соотношение реагентов V VI VII 1,0 2.0 3,8) и выдерживают смесь при слабом кипении в течение 1,5 ч. Обработкой, описанной в примере 8, получают 3,32 г (66%) трикетона 1, идентичного полученному в примере 1. Увеличение продолжительности процесса до 2 ч при молярном соотношении реагентов V VI VII, равном 1,0 1,5 3,4, приводит к снижению выхода целевого продукта 1 (выход 44%) в результате накопления высокополярных продуктов осмоления реакционной смеси (пример 3). Уменьшение количества изопропенилацетата до 1,0 моль (как в известном способе) при соотношении реагентов V VI VII, равном 1,0 1,0 3,4, и продолжительности реакции 1,5 ч приводит к уменьшению выхода трикетона 1 до 37% при конверсии субстрата V, равной 71% (пример 4). Увеличение количества изопропенилацетата до 2,0 моль при соотношении реагентов V VI VII, равном 1,0 2,0 3,4, и продолжительности реакции 1,2 ч не оказывает заметного влияния на выход трикетона 1 (выход 70%) (пример 5). Уменьшение количества хлористого алюминия до 2,25 моль (как в способе-прототипе) при соотношении реагентов V VI VII, равном 1,0 1,5 2,25, и продолжительности процесса 1,5 ч приводит к уменьшению выхода трикетона 1 до 32% при конверсии субстрата V, равной 60% (пример 6). Увеличение количества хлористого алюминия до 4.0 моль и выше при соотношении реагентов V VI VII, равном 1,0 1,5 4,0 и продолжительности процесса 1,2 ч приводит к уменьшению выхода трикетона 1 до 21% и ниже в результате накопителя высокополярная продуктов осмоления реакционной смеси (пример 7). Наибольший выход целевого трикотона 1 (73%) при 100-ной конверсии субстрата V получают при молярном соотношении реагентов V VI VII, равном 1,0 1,5 3,4, и продолжительности процесса 1,2 ч (пример 8). Немедленная обработка реакционной смеси по окончании реакции (процедура обработки описана в примере 1) необходима в связи с тем, что длительное выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре приводит к накоплению продуктов осмоления и снижению выхода целевого продукта. Так, проведение процесса в оптимальных условиях (как в примере 8), но с обработкой реакционной смеси после двухсуточного стояния при комнатной температуре (как в известном способе) приводит к уменьшению выхода целевого трикетона 1 до 33% (пример 9). Данный способ позволяет увеличить выход целевого продукта до 73% что в 2,4 раза выше, чем в известном способе.

Формула изобретения

Способ получения 2-ацетил-4-метилциклопент-4-ен-1,3-диона путем ацилирования цитраконового ангидрида изопропенилацетатом в присутствии безводного хлористого алюминия в растворе сухого 1,2-дихлорэтана при температуре кипения растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, процесс проводят в течение 0,9-1,5 ч при молярном соотношении цитраконового ангидрида, изопропенилацетата и безводного хлористого алюминия, равном 1,0:( 1,5-2,0): (3,2-3,8), с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией на силикагеле.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MH4A/MZ4A - Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение на основании заявления, поданного патентообладателем в Патентное ведомство

Дата прекращения действия патента: 17.02.1996

Номер и год публикации бюллетеня: 13-1998

Извещение опубликовано: 10.05.1998        

---