Способ получения 1-(ацилокси)-алкильных четвертичных аммониевых солей

 

Изобретение относится к азоторганическим соединениям, в частности к получению 1-(ацилокси)алкильных четвертичных аммониевых солей общей формулы I: - N - chr4-0-C(0)Rx х СГ, где a) R4 - R CK3| RJ - 2- -(дифенилметокси)-этил; 2-(о(-гидрокси-с(Фенил-о(-циклопентилацетокси)| i этил; R4 - Н; СН3; С6И5; R - (CHj),C С6Н$-; 1-адамантил; б) R., RJ, - RJ - 4,4-дифенил-2-бутинил; R Н; R- (СН3)3С; в) ,- 1-пиперидинил; R.J - 4,4-дифенил-4-гидрокси-2- -бутинил; 4-фенил-4-циклопентил-4-гид- .рокси-2-бутинил; R4 - Н; Т - (CH3)5fy г) NR4RaRj - 1-пири,чинил; R4 - К; CHj,; CeK5; R (CKj)3C; C6H5, которые являются биологически активными соединениями, обладающими пролонгировании действием, и могут найти применение в медицине. Цель - расгшрение ассортимента, повыпение выхода целевых продз-кгов и упрощение процесса. Синтез ведут реакцией соответствующих хлорангчдридов кислот с аминами и альдегидами общих Ф-л II, III, IV: |RC(0)C1 (II); R4R2R3N (III); 1ЦСК e 0 (IV), в среде безводного органического растворителя (CHClj, CH2Clt) при температуре от -20°С до комнатной Выход, %: т.пл., °С, брутто-ф-ла: 1) 75; 184-185; СМК„С1К03; 2) 83; 143-144, CnHj,plNO, ; 3) 76: 172; C4sHagClN03; 4) 84; 147-150;( СгбКзоСШ)5} ь) 91; 94-97, CWH31C1N05- 6) 80; 154-157; С,,а C1NO.; 7) 80; 200-201; ,; 8) 100; 183 - 184; С„Н«С1да4; 9) 65; 154 - 156; GZTHJ6ClNOa; 10) 70; 161-162; С C H ClNOi; 11) 70; 169-170; Cj6HMC1110,; 12) 50; 166-167; С29Н4еС1КОу; 13) 70; J45 - 147; C H3eCl IOff; 14) 80; 93-97; Указанные условия позволяют повысить выход целевых веществ в 1,7 раза при сокращении времени процесса с нескольким суток до 0,5-1 ч, 5 табл. (Л с 4 оо со оо vj СЛ

СОЮЗ СОВЕТСНИх

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСОжлин

<51?5 С 07 С 2<3/ОО С О? D 2!3/?р

<< < ?

1 (46} 15.10.90, Бюл. № 38 . (21) 4238505/23-04 (22) 30.04.87

° . (71) Институт токсикологии (72) С. Г. Кузнецов, Т. Л. Стефанова, С. И. Чигарева и Л. И. Прокопенко (53) 547.233.7(088.8) (56) Патент СИА В 4160099, - кл. C 07 С 93/l 8,,опублик. 1979. ($4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, I-(АЦИЛОКСИ)-AJIKHJlbHblX ЧЕТВЕРТИЧН11Х АИИОНИЕВ11Х

СОЛЕЙ (57) Изобретение отпосится к азоторганическим соединениям, в частности к получению I-(ацилокси)-алкильных четвертичных аммокиевых солей общей формулы I: R„R

С Н, 1-адаманткл; б) К„= Rg — С И, R > — 4,4-дифенил-2-буткнил; К H;

R — (СНэ) С; в) NR К вЂ” 1-пиперидинил; R — 4, 4-дифенил-4-гидро кси-<2-бутикил; 4-фекил-4-циклоп ентил-4-гид.рокси-2-бутинкл; Rq — Н; К вЂ” (СН ) C)

r) NR„R R> 1-пири ккил1 рые являются биологически активными

ГОсудАРстВенный кОмитет по иэоБ етенияМ и открытиям при п нт ссо

Описываемое изобретение относится к усовершекст юк;и<кому способу получения 1-(ацкл ?коl<}-àëêHëüíèõ четвертичных аммокк< кых солей обшей форму-. лы I

„.Я0„„назвав А1 соедикениями, обладакяцкми пролонгированным действием, и могут найти применение в медицине. Цель — расширение ассортимента, повышение выхода целевых прод к<.ов и упрощение процесса. Синтез ведут реакцией соответствующих хлоракгкдридов кислот с амикемк и альдегидами общих Ф-л II, III, IV:

)КС(О)С1 (II); К,К,КР (П1}, К„СЬ—

О (IV), в среде безводного органического растворителя (CHC1>, СН С1< ) при температуре от -20 С до комнатной

Выход, Ж: т.пл., С, брутто-ф-ла:

I} 75; 184-185; Сд Н С1ИО ; 2} 83;

143" 144Р С Н ф1ПО; 3) 76: 172;

200-201; С H„ CINO ; 8) ОО; 183

184 С,м Н<4 С1ИО ; 9) 65; 154 — 156;

С т Н С11<10, „ 10) 70; 161-162; С

С Н С100 ; 11) 70; 169-170;

Сйь Нм С1110з 12) 50; 166 167

С, Н С1НО; 14) 80; 93-97; С „Н С1Ю

Указанные условия позволяют повысить выход целевых веществ в 1,7 раза при сокращении времени процесса с несколь- О ) ко суток до 0,5-1 ч. табл. 3

Оч

1483875 где К. К вЂ” м ет ил

Ф

К вЂ” 2" (диФенгвгметохси)-этип или

2- { -гидрокси-d -фенилК-циклапектип-(ацетокси)-этил;

R — атом водорода, метил или Фен ил и

R - трет-бутип, Феггил или 1-адамантил, г 9 ипи К К - этип; 1О

R - 4 4-дифекил-2-бутинил.

S У

К вЂ” атом водор зда и К вЂ” трет-бу4

ТИЛ, или R u К образуют вместе с атомом азота пирролидиновый или пи- 15 перидиновый циклы

R — 4, 4-д ибе кил-4-г ид рок си-2-б утинил или 4-Фенил-4-цикло-" пентил -гидрокси-2-бутикил, К - атом водорода и д

R " трет-бутил, а

4 и или К, R u R . месте с атомом азота

Д образуют пиридиновый цикл,:

К вЂ” атом водорода, метил или.фе" ныл и

R - трет-оу "ил или Аенип„представляюР.Рих собой би(ълогичес=. ки ак-;нные соедикения, обладающие пролонгированным действием. Я

Цельго описываемого изобретения яв= ляется увеличение выхода целевых ггродуктов, расгггирение их ассортимента и упрощение процесса, .

П р и м e ы 1-8. Общая методи-ЗР. ка синтеза соединений Х-XVI. .В колбу с раствором соотве".ствующего хлорангидрида (О,ООЗ моль) в

2 мл сухого растворителя прн охлаж- дении н без доступа влаги (пропуска- 19 ние сухого инертного газа) постепен" но добавляет раствор амина 0,03 моль в 3 мл сухого растворителя, выдерживыот реакционную массу при данной температуре s течение 30-60 мин, пос-4ц ле чего добавлягот в ней О,ООЗ моль альдегида в 1 мл растворителя, По достижении в реакционкой массе гсом.наткой температуры отгоняют растворитель, заливагот остаток сухим э@ирои.

В случае необходимости продукт крис таллнзувт .

В качестве растворителей исполь=зуют хлороформ, хлористый метнлен, этиловый спирт, диметилсуль@оксид (ДИСО), ацетонитрил, бенэол.

Выходы целевых продуктов и нх эа= внсимость от природы paстворителя показаны в табл. 1, Характеристики целевых продуктов представлены в табл. 5.

7 а б л и и а 1

Выходы целевых продуктов в зависимости от растворителя

Растворитель Выход

Прим-р

Целев ой продукт по табл. 5

1 XIV 70

2 ХтЧ 0

3 VI

4 Х 0

5 XI I 58

6 ХТХ 65

XI 0

V 91

Таким образом, для синтеэа целевы продуктов каггболее пригодными растворителями являются хлороформ и хлористый метилек. При этом обеспечивается простое их удаление иэ реакционной массы в соответствии с

Приведенным примером в вакууме беэ нагревангя, т.к. они имеют низкую температуру кипения.

Использование ацетонитрила нецелесообразно иэ-эа необходимости тщэтельной и многократной очистки растворителя от непредельных соединений.

Н- р и м е р ы 9-17. Выбор температуры взаимодействия хлорангидрида кислоты с амином.

Процесс проводят в условиях приме" ров 1"8. Исследуют температуру проведения процесса в интервале от -25 до +25 С. Данные по выходу целевого прод кта в зависимости от температу- ры представлены в табл. 2.

Т а блица 2

При- Целевой про- Температумер дукт по ра, С табл. 5

-l 5

-25

+25

-1О

-20

+25

65 .80

83

60.

l 00

1483825

Таким образом, получение целевых продуктов с высокими выходами требует пониженной температуры, так как промежуточно образующаяся иэ амина и . хлорангндрнда ациламмониевая соль нестабильна. Для пирициниевых производ,ных охлаждение не требуется, так как, их ациламмоииевые соли значительно устойчивее. 10

Более глубокое охлаждение от -25 е до -30 С необходмо лишь при поЛучении производных Формальдегида, который используют в жидком виде (т.кип.

СН О при -20,2 С). Нижний предел охлаждения определяется возможной кристаллизацией исходного амина из раст, вора, как это имеет место, например, для соединения I (табл. 2), что приводит к уменьшению его выхода„ . 20

В табл. 3 приведены опт мальные температурные условия получения целе»

Вых продуктов описываемым способом.

1 .Таблица 3

Температурные условия получения 25 целевых продуктов

Выход, Х

18

19 XI

Одновременно 10 .015 70

5 Следы

Одновременно Следы

1 91

15 Следы

21

22 V

Одновременно 20

1 20

12 80

24

25 ХХ

26

Темпе ра тура, С

Целевой продукт по табл. 5

Выход, Е

Технико-экономе ческая эФФек тив-. ность описываемого способа заключается в увеличении выхода целевых продуктов .(нд пржере соединения IX— в 1,7 раза), значительном расширении их ассортимента н упрощении процесса, выражающемся в значительном сокращении его продолжительности (с нескольких суток до 0,5-1 ч).

П р и м. е р ы 18-2б. Определение продолжительности выдержки.

Взаимодействие аминов с бенэоилхлоридом осуществляют. в условиях примеров 1-8, меняя продолжительность so вмдержки перед добавлением альдегиде. . Результаты приведены в табл. 4.

-Е

II,, III

V

VII,ЧШ

Х

XII

XIV

XVI

ХШ

-15

-20

-20

"10

20

-20

20-25

20-25

-20

-20

-20

-10-5.0

-20

83

76

83

91

100 б5 40

72

Т л б л и

Зависимость выхода целевых продуктов от продолжительности первой стадии процесса

При Целевой Время, ч мер продукт по табл. 5

Из приведенных данных видно, что лри отсутствии выдержки после добав" ления алиФатического амина к хлорангидриду и последующем добавлении альдегида, выход целевого продукта —. низкий. При большем времени выдержки нестойкие промежуточнь:е образующиеся ароматические ациламмониевые соли разрушаются, и выход при добавлении альдегида уменьшается. Для пиридиниевых производных увеличение продолжительнасти вццержки не сказывается на выходе целевого продукта.

Выход остальных целевых продуктов., приведенных в табл. 3, соответствуют оптимальному времени выдержки смеси амин + хлорангидрид кислоты, а именно от 0,5 до 1 ч.

1483875

Твблипа 5

Характеристика долевые про}цотов обдай форму»ее

Алалил» Х Сl

Наэвамме

Соедииемме йдаиб. Врутт}рыу

С1 иа слепо»

3 Cl (q,1l ) С"С„-С"С H C(CH„), 184»5

).

ОЙ

5 14 В»14 Се« Н С1НОа 8»07 (CH ) 8,12 С„рэьс1ЮЭ .8,0,3

СН, (С„И,), C}}P(CH,), э

С(СИь )а 143-4 5, 20

172 5 35 7,99 С И,,С}МОь 8 34

CÍь, СН «(Сану)аС}}О(СНэ)е Н Сана

C Í„С1ИО," 10,9О

СНЭ С}1«(C»l .«)эСНО(СИт)» Сйь Сайэ 147 50 ° -, 7,95 . Cte» Йд,С1ИОЭ 8,07

С,Н, С,И, 94-7 - 7,24 С„H CINP« 7,07

» сн, ° 1

Хлористый И-(1 "инвалоилоксиэтмл)-лирмдям ив

СН, С(сйь )ь 154-7 - . 14,40 С„Н„С!Рсе 14,58

-(CHl»

Хлормстый М-(бсиэоилокс»е»атил)-пиридиммй

V1!

Н Сена 200 1 6 05 14»63 С»Ь Н.ы СIМОа 14 22 ч

Хлористый И" (1-Пепэомлоксмэтил)-пи" рмдииий

СНЬ Сана 1834 6»20 (CH) 5,31 (М) Сы Ны С1ИОЕ 5,38 (И) и и

IХ

Хлормстый }("(»гбемэоилоксибеиэмл) лиридмпий

1},g8

172-3

"(СИ)Се 1}ь Сань

8,06 Се» Нэ СIНОе 8,03

С,Н» (С„Н,)е }2}с«с-Сйе Н С(СН )э 154-6

С э 11 »

ХI

С,Н«-С - C2C - СН4

1.

<Сйа le (С»йь ) Н С(СИЭ )» 161-2 - 7,97 Сеа Нее С}ИОь 7,92

Х1!

С" .P п

СсоСН )

A С(СН )Ь 169-70 . S,}2 8»17 С,Н, С)1(Оэ N,Л3

СН

Х111

С»И» Е

С-Oo(CH )»

СН OR

5»10 6 80 CVVH С1НОа 6 70

СН

СН

II V

Н СН, 14S7 S20 790 С НьаС!НО, 785

Хлормстый Н-пивалоилов,.а»егил И (4»4 ди»

Фекил 4-гдпрокси»2

-бутииип) пирролкььимий

Хпо ристый 2 (N»Н ди» метил-N"пмаалоилокс»е»атил)аммоииоэтилоеый эфир бемэгидрола

Хлорис-ый 2"(И,N-диметил-И"беиэоилокси метил)-амиомиоэтило вый эфир беяэгидрола

Хлористый 2-(N,И-дмма мл Н-(1 бемэо" илоксиэтил) аьа»оиио этиловый эфир баит гка»рома

Хлористый 2-(И,М-димку»еь) И" (te-áeÿ îилоксибеиэил) аммо» амоэтилоаЮ эфир беиэгидроле

Хлормстый М,H-диэтил-М-пик«поило«с»е»етил"М-(4. 4-лифе мил-2-бутииил) кммонци

Х»«э рис тый М-лип«липпе к с ы»атил-И- (4-Фа«ил-4 ц»»клопеитил-4"гидро«си"2-пути" и»и ) пипа рмцичмп

Хлористый 2-(М,H-дмиетил -Н-ппнапомлокс;е»етмл М»оюимоэтилокыв эфир С-гидрокси" к-Феи»пи-нмклолеитилуксу:п.te кислоты

Хлормстьь} 2"(Н,H-дмметил-М-(l"ega«ett«амоилоксмме тил )-пмюммоэтилолый ° эфчр»ьгмлроксч-.» Ф ч»»л-»»-цмклопсмтмлуксусчоп кислоты

Хлорис тыл 2- (N,N-лиметмл-И"беиэочлгкгчметнл)-лммомипэ илоэый эфир с-eмпрпкси" с-Феи к- с -. чклопеитмлуксуское кислоты

В3 +

l 23() () @ а, А, < т

Теллера- Спектр тура I H}IP, 8 плавда- }38

we. чс I}) -СН -00

1О

T т

Г е тр

Анллле, 1 С(Г 1

1 Ьврленс, Н»уттойорну- 5v%II ся --с 7 c(лв елен», 7,C(.j яввввнне енлере

9»6 лввленне, »С

Хлорнстъй 7»(р,N"r нетнл-Я(1. вен«онловснетнл )-веонноетнлоеМ зфнр -гнлровс ннл "С-снн" лонвнтнлувсусн»Л внслотм

Хлорнстт». 7" (Яь» н нстнл-И-4-венеонловснвененл1-се.»нновтнлоънй оонр4-тнлръвсн-С-Фенн»-/-нннло99«нтнл увсуев«Ф слало«ее

eN c,Í9 (55 - 9,80 с,,н„снюе «,И

СуЧу . 9 C-бб((ИД,, CNNI сн

П р н н е и в н н с. А - влвн»нтю .

О

11

К CCI

qi

li

Я Q j O (ЯЯ

В ж в

° Q 7(» где К имее выщеуказаннь(е значения, с третичным амином общей Формулы III

Ф /

К - Ч !

К где R4 R — метил

R - 2- (дифенияметокси)-атил или

2- ((-гидрокси- &-Фенил -циклопентилацето кси) -зтил;

R — атом водорода, метил или фенин и

R — трет-бутил, Фенин или 1-ада- 2(( м антил, или К k " этил; ф

R - 4,4-дифеннл-2-бутинил;

И вЂ” атом всдорода и

К вЂ” трет-бутил, или R H R образуют вместе с атомом (9 азота пиррол диновый или пиперидиновый цикл, К вЂ” 4 4-дифенил-4-гидрокси-2-бу-, 9 ь I тинил или 4-Фекил-4-циклопен- «О тил-4-г идро кси-2-бутинкп;

К - атом водорода и

К -, трет-бутил 9

4,Ф 3 нли К, k и К вместе с атомом азота образуют пирндиновый цикл;

R - атом водорода, метил или феЧ нил и

R CH 0

Ф о р м у л а и 3 о б р е т & н и я. Способ получения l -(ацплэкси)-алкилъных четвертичных аммониевых селей общей формулы I

R — трет-бутич илн Фенил, взаимодействием хлорангидрида карбоновой кислоты общей Формулы II

I 3 где R —. Р имеют вьлеуказанные значения, в среде ор1аннческoro растворителя в безводной среде с последующим добавлением альдегида общей Формулы IV где R имеет вьппеукаэанные значеД ния отличающийся тем, что, с целью увеличения виходав расщирения ассортимента целевы:. продуктов и упрощения процесса, взаимодействие исходных реагентов осу((,ествляют путем добавления амина к хлоран гидриду, в качестве растворителя используют хлороформ или хлористый метьшен и процесс проводят при темпера-Ю туре от -25 С до комнатной.