Способ получения 2-фенокси-5,7-диметил-2,6-диоксо-1,3-диаза- 2-фосфаадамантана

Авторы патента:

Изобретение относится к фосфорорганическим веществам, в частности к способам получения 2-фенокси-5,7 -диметил-2,6-диоксо -1,3-диаза-2 -фосфаадамантана, который обладает противоопухолевой активностью и может найти применение в фармацевтике. Цель упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Его синтез ведут реакцией 5,7- диметил -6-оксо-1,3 -диазаадамантана с дихлорангидридом фенилфосфорной кислоты в присутствии триэтиламина при их молярном соотношении 1,0 0,8-1,5 2,0-6,0 при комнатной температуре в среде органического растворителя в течение 4 ч при перемешивании. Выход 80 83,2% т.пл. 193-194 °С, брутто-формула C₁₅H₁₉N₂O₃P. Способ позволяет повысить выход целевого продукта на 23-41% и упростить процесс за счет уменьшения числа стадий. 1 табл.

Изобретение относится к химии фосфоpоpганических соединений, а именно к улучшенному способу получения 2-фенокси-5,7-диметил-2,6-диоксо-1,3-диаза-2-фосфа- адамантана формулы I который обладает противоопухолевой активностью и может найти применение в качестве лекарственного препарата. Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода соединения формулы I. П р и м е р 1. Получение 2-фенокси-5,7-диметил-2,6-диоксо-1,3-диаза-2-фосфаада- мантана при молярном соотношении диазаадамантана, дихлорангидрида фенилфосфорной кислоты и триэтиламина, равном 1:1:2. К раствору 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана в 50 мл бензола прибавляют 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина, затем при перемешивании 0,53 г (0,0025 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты и продолжают перемешивание в течение 4 ч. Фильтруют, фильтрат промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,57 г (75%), т.пл. 193-194^оС (этанол), R_f 0,60 (силуфол УФ-254, пропанол вода, 1:4, проявление нингидрином). Найдено, C 58,91; H 6,24; N 9,08. C₁₅H₁₉N₂O₃P Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15. П р и м е р 2. Молярное соотношение реагентов равно 1:1,5:4,8. Процесс проводят аналогично примеру 1, только берут 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, 1,7 мл (0,012 моль) триэтиламина и 0,8 г (0,0038 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты, выход 0,60 г (80%), т.пл. 193-194^оС, R_f 0,60. Найдено, C 58,65; H 6,30; N 9,25. C₁₅H₁₉N₂O₃P Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15. П р и м е р 3. Молярное соотношение реагентов равно 1:0,8:2,4. Процесс проводят аналогично примеру 1, только берут 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и 0,45 г (0,002 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты, выход 0,45 г (60%), т.пл. 193-194^оС, R_f 0,60. Найдено, C 58,75; H 6,30; N 9,00. C₁₅H₁₉N₂O₃P Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15. П р и м е р 4. Молярное соотношение реагентов равно 1:1,2:6,0. Процесс проводят аналогично примеру 1, только берут 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, 2,1 мл (0,015 моль) триэтиламина и 0,63 г (0,003 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты, выход 0,62 г (82%), т.пл. 193-194^оС, R_f 0,60. Найдено, C 58,45; H 6,11; N 8,85. C₁₅H₁₉N₂O₃P Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15. П р и м е р 5. К раствору 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана в 50 мл бензола прибавляют 0,94 г (0,009 моль) триэтиламина, затем при перемешивании 0,63 г (0,003 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты и продолжают перемешивание в течение 4 ч. Фильтруют, фильтрат промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из этанола, выход 0,64 г (83,6%), т.пл. 193-194^оС (этанол), R_f 0,60 (силуфол УФ 254, пропанол-вода, 1:4, проявление нингидрином). Найдено, C 58,63; H 6,20; N 8,95. C₁₅H₁₉N₂O₃P Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15. ИК-спектр, , см^-1: 1280 (Р-О-С), 1330 (Р=О), 1495, 1600 (С=С аром), 1710 (С=О кетон). ПМР (CDCl₃), , м.д. 0,9 с (6Н, 2СН₃); 2,9-4,4 м (8Н, 4СН₂), 7,4 с (5Н, аром). Мол.м. 306 (масс-спектрометрически). П р и м е р ы 6-19, показывающие зависимость выхода соединения формулы I от условий проведения процесса (различное соотношение реагирующих веществ, различные растворители и различные условия реакции с учетом объема растворителя, температуры реакции и длительности процесса), приведены в таблице. Таким образом, при стехиометрическом соотношении 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты и триэтиламина, равном 1:1:2, выход целевого продукта составляет 75% (пример 1), увеличение количества триэтиламина практически не влияет на выход при соотношении 1:1:3,6 выход составляет 77,7% (пример 6). Одновременное увеличение количеств дихлорангидрида и триэтиламина (1:1,2:3,6-6) приводит к целевому продукту с выходами соответственно 82,0 и 83,6% (примеры 4 и 5). Еще большее увеличение количеств дихлорангидрида и триэтиламина 1:1,5-2:5-6, а также уменьшение количества дихлорангидрида 1:0,8:2,4, приводит к целевому продукту с выходами 74-80 и 60% (соответственно примеры 2, 19 и 3, 18). При удлинении времени перемешивания до 8 ч, замене бензола тетрагидрофураном, диоксаном или этилацетатом, а триэтиламина пиридином выход колеблется в пределах 77,7-84% (примеры 7-11). Уменьшение времени перемешивания до 1 ч, а также замена триэтиламина бикарбонатом натрия в смеси бензол вода, взятых в объемном соотношении 50:10 (мл), приводят к понижению выхода до 40% (примеры 12 и 13). Проведение реакции при температуре 10 или 50^оС приводит к понижению выхода до 30 и 70% соответственно (примеры 14 и 15). Одновременное уменьшение количеств дихлорангидрида и триэтиламина приводит к резкому падению выхода до 36% (пример 18). Уменьшение объема бензола до 25 мл приводит к понижению выхода (60%), а увеличение объема до 100 мл практически не влияет на выход (82,5%) (примеры 16 и 17). Таким образом, оптимальным является проведение реакции при избытке дихлорангидрида по отношению к диазаадамантану в присутствии триэтиламина или пиридина, взятого в трехкратном избытке по отношению к дихлорангидриду, в органическом растворителе при комнатной температуре в течение 4 ч (выход 80-83,6% ), что позволяет упростить процесс получения и повысить до 80-83,6% выход целевого продукта.

Формула изобретения

Способ получения 2-фенокси-5,7-диметил-2,6-диоксо-1,3 -диаза-2-фосфаадамантана формулы

взаимодействием замещенного циклического диазакетона с дихлорангидридом фенилфосфорной кислоты и триэтиламином в среде огранического растворителя, отличающийся тем, что с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве замещенного циклического диазакетона используют 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантан и процесс ведут при молярном соотношении реагентов 1 0,8 1,5 2 6.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения 2-(диалкокситиофосфорилимино)-1,3- дитиетанов // 1505948

Изобретение относится к фосфорорганическим соединениям , в частности, к способу получения 2-(диалкокситиофосфорилимино)-1,3-дитистанов, где алкил - низший алкил, которые могут найти применение в качестве пестицидов

Способ получения 2-(диалкокситиофосфорилимино)-1,3- дитиоланов или -1,3-дитианов // 1502573

Изобретение относится к фосфорорганическим соединениям , в частности, к получению 2-(диалкокситиофосфорилимино)-1,3-дитиоланов и -1,3-дитианов общей формулы (RO)<SB POS="POST">2</SB>-P(S)N=C-S-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>S, где а) R=C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, N=2 б) R=изо-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB>, N=2 в) R=C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, N=3 г) R=изо-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB>, N=3, которые обладают пестицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве

О,о-диизопропил-о-[1,1-диметил-2-пропилтио-2-(о-о- диизопропилфосфорил)- имино]-этилфосфат, обладающий бактерицидной активностью // 1455633

О,о-диэтил-n-(1-пропилтио-2-гидрокси-2-метилпропилиден)- амидотиофосфат, обладающий бактерицидной активностью // 1455632

Способ получения s-алкил-n-диалкокситиофосфорил-(10- фенотиазинил)изотиоформамидов // 1448644

3- или 5-амидо-1-[диэтокси(тио)фосфорил]пиразолы, обладающие инсектоакарицидной активностью // 1383757

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым 3- или 5-амино-1-[диэтокси(тио) фосфорил]пиразолам общей формулы где при R1 - Н, R2 - CN, R3 - NH2, X = S, при R1 - NH2, R2 - CN, R3 - H, X - 0 или S при R1 - NH2, R2 - COOC2H5, R3 - H, X - S, которые обладают инсектоакарицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве

Способ получения 2-диизопропилтиофосфорилимино-3- фенилтиазолидин-4-она // 1363824

Изобретение относится к химии фосфороргакических соединений, в частности к получению 2-диизопропилтиофосфорипимино-3-феиилтиазолидин- -4-она (ИФТ), который может найти применение в органическом синтезе

Фосфорил- или тиофосфорилгидразинотриазины, обладающие рострегулирующей активностью // 1347411

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым производным фосфорил- или тиофосфорилгидразинотриазинов общей формулы (I) где R - хлор, метилокси, этиламино, трет-бутиламино, 2-хлорфениламино или 0,0-диэтилтиофосфорилгидразино; R1 - хлор, метилокси, амино, этиламино, трет-бутиламино, 0-метил-0-этилтиофосфорилгидразино, 0-0-диэтилтиофосфорилгидразино или 0-этил-0-(4-хлорфенил)тиофосфорилгидразино; R2 - этил или 4-хлорфенил; Х - кислород или сера, которые обладают свойствами регуляторов роста растений и могут найти применение в сельском хозяйстве

Способ получения оксазафосфорино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей // 1318167

Производные амидотиофосфата, способы их получения, композиция и способ борьбы с насекомыми, нематодами или клещами // 2124018

Изобретение относится к производным амидотиофосфата ф-лы (R1O)(R2S)P(O)-N[(CH2)nCN] C(O)R3 (II), где R1 - метил или этил; R2 - н-пропил или втор-бутил; R3 - (C1 - C4)-алкоксигруппа; (C1 - C4)-алкилтиогруппа, фенил, фенокси; n = 1 или 2, которые проявляют высокую активность при борьбе с вредными насекомыми, нематодами и клещами при низкой острой токсичности по отношению к млекопитающим

Новый фосфазеновый нанесенный на носитель катализатор, новое соединение и его применение // 2340396

Изобретение относится к фосфазеновому нанесенному на носитель катализатору, к фосфазеновому соединению и фосфазениевой соли, которые используются при получении катализатора, и к применению катализатора

Ионная жидкость, содержащая ион фосфония, и способ ее получения // 2374257

Ионная жидкость, содержащая катион фосфония со связью p-n, и способ ее получения // 2409584

Ионные жидкости низкой вязкости // 2413732

Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов // 2414475

2-(3-нитрофенокси)-2-тио-3-изопропил-1,3,2- оксазафосфоринан, проявляющий нематоцидную активность против галловых нематод // 2053235

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к 2-(3'-нитрофенокси)-2-тио-3-изопропил-1,3,2-оксаза- фосфоринану формулы Указанное соединение проявляет нематоцидную активность против галловых нематод в почве, рисового афеленхоида, стеблевой нематоды картофеля и люцерновой цистообразующей нематоды

Этил-бис(1-алкил-3-бутоксикарбонилуреидо)-тиофосфаты, проявляющие фунгицидную активность // 2063973

Анилиды фосфамидтрикапроновой кислоты в качестве стабилизаторов резиновых смесей // 2007409

Изопропиловый эфир 4-фенил-4-диизопропилфосфорил-3- тиоаллофановой кислоты, обладающий рострегулирующей активностью на подсолнечнике // 2007410

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 4-фенил-4-диизопропилфосфорил-3-тиоизопропилалло- фанату формулы (i-C3H70)OC3H7-i , (1) обладающему рострегулирующей активностью на подсолнечнике