Способ получения производных пирроло [1,2-а]-азепинона или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных гетероциклических веществ, в частности производных пирроло[1,2-а]-азепинона, содержащих в 1-м положении фенил, гидроксифенил или алкоксифенил, в 3-м положении группу NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>, которая образует группу гомопиперазина замещенного метилбензилом, или пиперазин, который замещен бензилом, 4-галоид-или 4-алкил/низший/бензилом, и в 6-м положении-водородом или галоидом, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают психотропной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой, например 1-фенил-3-(1-пиперазинил)-7H-пирроло[1,2-а]азепинона-7 соединением R<SB POS="POST">5</SB>-X где X-галоид

R<SB POS="POST">5</SB>- бензил, 4-галоидили 4-алкил (низшим)бензил, в среде CHCL<SB POS="POST">3</SB> при Я50-60°С в присутствии 4-диметиламинопиридина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают лучшее антогонистическое действие в отношении апоморфина при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>-900 мг/кг, чем известный сульпирид. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

1 (19) (11) (51)5 С 07 D 487/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

R 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4028690/23-04 (62) 4027174/23-04 . (22) 23 ° 12.86 (23) 14.03.86 (31) 8503840 (32) 15.03 ° 85 (33) FR (46) 1.5..01.90. Бюл. 11 2 (71) Ран-Пуленк Санте (FR) (72) Мишель Барро, Мари-Терез Конт, Даниель Фарж, Жан-Люк Малльрон, Жерар Понсине и .Жерар Руссель (FR) (53) 547.891.2.07 (088.8) (56) The Merck Епйех, 19?6, с. 1165.

Chem. Ber. 112, 384, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛО(1,2-а)-АЗЕПИНОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57). Изобретение касается производных гетероциклических веществ, в частности производных пирроло (1,2-а)азепинона, содержащих в 1-м положении фенил, гидроксифенил или алкоксифенил, в 3-м положении группу ИЕ Е

Изобретение относится к способам получения новых производных пирроло(1,2-а)азепинона общей формулы где R< — фенил, незамещенный или замещенный гидрокси- или алкоксигруппой;

2 которая образует группу гомопйперазина, замещенного метилбензилом, или пиперазина, который замещен бензилом, 4-галоид- или 4-алкил(низший)бензилом, и в б=м положении — водород или галоид, или их фармацевтически приемлых солей, которые обладают психотропной активностью и могут быть использованы в медицине, Цель— создание активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой, например 1-фенил-3-(i-пиперазинил)-7Н-пирроло t1,2-а1— азепинона-7 соединением, К -Х, где

Х вЂ” галоид, R — бензил, 4-галоид-или 4-алкил (низший)бензил в среде

CHCl. при 50-60 С в присутствии 4-ди3 метиламинопиридина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают луч-. шее антагонистическое действие в отношении апоморфина при токсичности

?Л),) = 900 мг/кг, чем известный сульпирид. 2 табл.

R и Кз сбразуют вместе с атомом

2 азота, с которым они соединены, гомопиперазин, замещенный метилбензилом, или пиперазин, замещенный бензилом, который незамещен .,или замещен в положении 4 атомом галоида или низшим алкилом;

R< — водород или галоид. или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих психотропной активностью, 1537139

Цель изобретения — разработка сггособа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. Раствор 3 r 1-фенил-3-(1-пиперазинил)-7Н-пирроло(1,2-а)аэепинона-7, 2,5 r g ñ-хлорпараксилола и 1,46 r 4-диметиламинопиридина в 100 см хлороформа нагревают в течение 48 ч при 60 C. После выпаривания досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при

40 С, полученный остаток снова растворяют в 250 см метиленхлорида. Полученный раствор выливают на 100 г двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 3 см. Элюируют .сначала 1 л чистого хлороформа, затем 1 л смеси хлороформа и метанола (95:5 по объему). Элюаты удаляют, Затем элюируют одним литром смеси хлороформа и метанола (90:10 по объему). Соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

40 С. Соответствующий остаток растворяют в 10 смз кипящего ацетонитрила.

Добавляют по каплям раствор 0,6 г щавелевой кислоты в 5 смэ кипящего этанола. После охлаждения при 20 С образовавшийся остаток отделяют фильтрацией. После рекристаллизации воды получают 1,2 г оксалата 3-(4-(4-метилбензил)-пиперазинил -i-фенил-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинона-7, плавящегося при 150 С (с разл.).

Пример 2, Аналогично примеру 1 из соответствующих соединений получают.

3-(4-Бенэил-1-пипераэинил) †1-ф. нил-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 157 С (a)

3-(4-(4-Фторбенэил)-1 -пипераэинил)-1 ôåíèë-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 194 С (б)", 6-Хлор-3-f4-(4-метилбензил)-1-пи° перазинил).-1-фенил-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 183 С (в);

3-(4-Бенэил-1-пиперазинил)-1-(4-метоксифенил)-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 155 С (г);

3-(4-Бензил-1-пиперазинил)-1-(гидроксифенил)-7Н-пирроло(1,2-а)-аэепинон-7., т.пл. 186 С (д), 3-Pi-(4-Иетилбенэил)-1-гомопиперазинид)-1-фенил-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, соль малеиновой кислоты которого плавится при 165 С (е)„

Соединение Выпрямления от апоморФини gAso мг!кГ и. О °

2а

2б

2в

2г

2д

2е

2ж

2з

2и

Сульфапирид

18 80

36

)60

3,4

1э4

81

1- (4-Ке то к сифен ил) -3- f4- (4-ме тилбензил)-1-пиперазинид)-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 153 С (ж), 5

1-(4-Гидроксифенил)-3-(4-(4-метилбензил)-1-пиперазинид)-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон, т.пл. 206 С (3)

1-(2-Метоксифенил)-3-(4-(4-метилбензил)-1-пиперазинид)-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 186 С (и).

Сравнительные фармакологические данные.

Антагонистическая активность по отношению к выпрямлениям, вызываемым апоморфином у мышей.

Самцам мышей (СД, С.О.В.) весом

18-24 г, вводили подкожно раствор апоморфина концентрацией 40 мг/л в водной смеси, содержащей 0,9% хлористого натрия и 0,1% аскорбиновой кислоты, из расчета 1 мг апоморфина на

1 кг веса тела животного. Через

10 мин после инъекции наблюдали мышей в течение 20 мин, отмечая их выпрямляющееся поведение согласно следующей кодификации:

О : нормальное поведение при исследовании;

1 : передние лапы хватаются за сетку клетки, 2 : передние и задние лапы хватаются за сетку клетки.

Исследуемый продукт суспендироьали в 10%-ном гуммиарабике и вводили орально за 1 ч 20 мин перед инъекци35 ей апоморфина. Через 1,5 ч после введения исследуемого продукта наблюдали поведение животных в соответствии с указанной ранее кодификацией.

Использовали 6 животных на дозу.

Определяли дозу продукта (ДА

Таблица 1

5 1537139 дозы соединения, ко- где вызвать смерть 507

Определение торая способна из них

Результаты и табл. 2. спытаний указаны в

Таблица 2

Соединение

Токсичность

LD60 9 мг/кг п ° о °

15 соле что

Приведенные результаты показывают, что предлагаемые соединения являются более активными, чем сульпирид.

Формула изобретения

Способ получения производных пирроло(1,2-а)-азепинона общей формулы

/ .Я

0

Составитель И.Бочарова

Редактор Л.Пчолинская Техред Л.Олийнык Корректор В.Гирняк

Заказ 117 Тираж 319 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина,101

2а

2б

2в

2г .2д

2е

2ж

2з

2и

Нетоксичный 900

Около 900

Нетоксичный 900

Нетоксичный 900

300-900

Нетоксичный 900

Нетоксичный 900 б

R, — фенил, незамещенный или замещенный гидрокси- или алкоксигруппой;

R и R> образуют вместе с атомом азота, с .которым они соединены, гомопиперазин, замещенный метилбензилом, или пиперазин, замещенный бензилом, который незамещен или замещен в положении 4 атомом галоида или низшим алкилом

К,» — водород или галоид, их фармацевтически приемлемых й, отличающийся тем, соединение общей формулы где R и R< имеют указанные значения," п=1или2, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R -Х

5 где R> — бензил, незамещенный или

30 замещенный в положении 4 атомом галоида или низшим алкилом, Х вЂ” галоид

Э о в среде хлороформа при 50-60 С в присутствии 4-диметиламинопиридина с .последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.