Способ получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1- @ ] хиназолинил)оксиалкиламидов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [2,1-B] хиназолинил)оксиалкиламидов формулы @ , где N-1-6

A - группа-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">8</SB> - циклоалкил и R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ингибирующими фосфодиэстеразу свойствами. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут взаимодействием соответствующих эфиров или кислот (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1-B]хиназолинилов) с амином формулы HNR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">8</SB>-циклоалкил и R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР! (21) 4028265/23-04 (62) 3706049 (22) 08. 10.86 (23) 15.02 ° 84 (31) 467125 (32) 16.02.83 (33) us (46) 07.07,89. Бюл. У 25 (71) Синтокс (Ю. C ..А. ) Инк, (uS ) (72) Гордон Генри Джоунс (СВ), Майкл

Чарльз Венути, Роберт Алварез и Джон Джозеф Бруно (uS) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II. — M.: Мир, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2-ОКСО-1, 2, 3, 5 -TETPAAQPOHNHgA30t.2,1-b) ХИНАЗО—

ЛИНИЛ) ОКСИАЛКИЛАКЩОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (2-оксо-1,2,3,5-тетраИзобретение относится к способу получения новых (2-оксо-1,2,3,5-тетра гидр оимида з о (2, 1-b |хи на з оли нил) оксиалкиламидов, обладающих ингибирующими фосфодиэстеразу свойствамн, а также инотропной и ингибирующей метастазирование активностями.

Цель изобретения — синтез новыс соединений по своей активности превосходящие активность структурного аналога, обладающего тем же видом активности...SU„„493109 А 3 (51)4 С 07 D 487/04//А 61 К 31/505

2 гидроимидазо(2, 1-Ь)хинаэолинил) окси" алкиламидов формулы

Н где п=1-6; А — группа R где

R -Н или. С -С -циклоалкил и R -Н

1 з s или С,-C -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ингибирующими фосфодиэстераэу свойствами. Цель— разработка способа получения новых более активных соединений. Получе- ние их ведут взаимодействием соответствукщих эфиров или кислот (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2, 1-Ь)хиназолинилов с амином формулы

HNR R, где R„-Н или С. -С -циклоалкил и R -Н или С,-С -алкил. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. 5 табл.

Пример 1. N"Öèêëîãåêñèë-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо(2, 1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид.

К раствору 4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимсдазо (2, 1-Ь)хинаэолин-7-ил) оксимасляной кислоты (3,44 г) и 1-оксибензотриазола (1,5 г) в

25 ют сухого ДМФ добавляют диизопропилкарбодиимид (1,39 г). После выдерживания раствора в течение 1 ч

1493109

3 при ком»»атной температуре добавляют раствор N-метилциклогексиламина (1,56 мл) и 1,32 ип N-метилморфолина в 10 мл сухого ДМФ. Полученный рас твор перемешивают в течение ночи при

5 комнатной температуре и потом его разбавляют водой. Полученный осадок собирают и высушивают пятиокисью фосфора с получением N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2, 1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамида. Аналогичным образом все оксиалкиловые кислоты можно превращать в соответствующие амиды, 15

Пример 2. 50 мл этиленгликоля насыщают аммиачным газом при

О С, после чего добавляют этиловый эфир (3,2 r) . Затем полученную взвесь нагревают в стальном аппарате 2р высокого давления в течение 3 сут о при 200 С. После охлаждения отфильтровывают осадок, промывают его этанолом и высушинают с получением незамещенного (2-оксо-1,2,3,5-тетрагид- 25 роимидазо(2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамида с т.пл. 280-282 С. В аналогичных условиях с применением других первичных аминов можно получить соответствующие первичные амиды: N- 3p

-циклогексил-4-(2-оксо-1, 2,3, 5-тетрагидроимидазо(2, 1-Ь1 хиназолин-7-ил) оксибутирамид, т.пл. 255-256 С; N-метил-4-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-b )хиназолин-7-ил) оксибутирамид, N-этил-4-(2-оксо-1, 2,3, 5-тетрагидроимидазо(2, 1-Ь7хиназолин-7-ил)оксибутирамид, Пример 3. К раствору этилового эфира (3,2 г, 10 ммоль), полу- 40 ченного в соответствии с методом получения 9, и бромистого тетра-N-бутиламмония (6,44 г, 20 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляют водный КОН (1,5 г в 5 мл Н О) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Затем добавляют молекулярные сита (3 1, 25 г), после чего смеси дают стоять 3 сут ° Затем добавляют

N-метилциклогексиламин (2,6 мл, 20 ммоль) и бис(о-нитрофенил)фенилфосфонат (1,0 г, 25 ммоль) и встряхивают смесь 24 ч. Смесь затем отфильтровывают через Celite, а ДМФ упаривают под высоким вакуумом, Остаток растирают с 57-ной,водной гидроокисью аммония и этанолом (1:1) с получением осадка, который собирают фильтрацией, промывают этанолом и высушивают, получая таким образом N-циклогексиг»-N-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидро»»мидазо(2, 1-Ь1хиназолин-7-ил)оксибутирамид с т.пл. 243244 С, Пример 4. Превращение свободного оснонания в соль. Двухкратньп» стехиометрический избьггок 37.-ного хлористого водорода в метаноле добавляют к раствору 1,0 r N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо(2, 1-Ь)-хиназолин-7-ил)оксибутирамида в 20 мп метанола. Затем до завершения осаждения добавляют диэтиловый эфир. Полученный продукт отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают воздухом и перекристаллизонынают с получением гидрохлорида N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2, 1-Ь|хиназолин-7-ил)оксибутирамида с т.пл. 232-234 С.

Аналогичным образом все соединения формулы (1) в виде свободного основания можно превратить н соответствующую соль с кислотой путем обработки хлористым водородом или другой из перечисленных кислот, образующих фармакологически приемлемые соли.

Пример 5. Превращение соли в свободное основание. 1,0 г гидрохлорида N-циклогексил — N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь1хиназолин-7-ил) оксибутирамида, взвешенного н 50 мл эфира, перемешивают с двухкратным стехиометрическим избьггком разбавленного водного раствора карбоната калия до полного растворения соли. Затем полученный органический слой отделяют, два раза промывают водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают с получением

N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2, 3, 5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь1хиназолин-7-ил) оксибутирамида в виде сноб од ног о ос нов ания .

Пример 6. Непосредственная взаимозамена солей с кислотами, 1,0 г

N,N-дибензил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь)хиназолин-7-ил) оксибутирамидацетата растворяют в

50 мп воды, содержащей стехиометрический эквивалент серной кислоты и полученный раствор выпаривают досуха.

Затем полученный продукт взвешивают в этаноле и фильтруют, высушивают воздухом и перекристаллизовывают из

1493109 метанола (ацетона) с получени

-дчб ензил-4- (2-окс о-1, 2, 3, 5-т гидроимидазо (2, 1-b} хиназолин— оксибутирамидсульфата.

Пример 7. Предлагае динения — свободные основания фармакологически совместимые кислотой — можно вводить орал путем в виде таблеток. Хотя к венная доля действующего нач любом случае может составлять препарата, она предпочтительн на обеспечить введение в орга

20-100 мг действующего начала таблетку. Ниже приведена типи формулировка таблеток, в кото действующим началом является логексил-М-метил-4-(2-оксо-1, -тетрагидроимидаэо(2, 1-Ь)-хин

-7-ил)-оксибутирамид. Она, од может быть использована и для эования таблеток иэ любого др соединения, представленного ф лой (1).

Компоненты

0,1 г

12,85 г

Количество на таблетку, мг

Действующее начало 25

Крахмал кукурузный 20

Лактоза, высушенная распылением 153

Стеарат магния 2

Указанные компоненты хорошо смешиваются и прессуются в таблетки с насечкой.

Пример 8 ° Другой тип препарата для орального введения представляют собой желатиновые капсулы с твердой оболочкой, которые заполняют порошком, содержащим действующее начало в желаемом количестве. Используя действующее начало по примеру 6, соли с кислотами или другое соединение по формуле (I) с применением следующих ингредиентов, можно получить желатиновые капсулы с твердой оболочкой

Компоненты

Количество на таблетку, мг

Действующее начало

Лактоза, высушенная распылением

Стеарат магния

148

eM N,N- Укаэанные компоненты xopomo смешиетра- ваются и заполняются в желатиновые

7-ил) капсулы с твердой оболочкой.

Пример 9. В целях орального мые сое- введения предлагаемые соединения мож5 или но еще препаратировать в виде суспенсоли с пензий. Для приготовления подобных ь ным суспензий можно использовать любое оличест- 10 соединение формулы (I) либо в своала в бодном виде, либо в виде соли с кис5-90Х лотой. о долж- Суспензия для орального введения низм имеет, например, следующий состав: на Компоненты чная Действующее начало 0,1 r рой Фумаровая кислота 0,5 r

N-цик- Хлорид натрия 2,0 г

2 3 5- Метил-парааминобен1 У азолин- 20 зойная кислота нако, Сахар гранулирообра- ванный 25,5 r угого . Сорбитол (707-ный орму- раствор)

Вигам К /VeegumK/ (ф-мы Вандербильт

Ка./Ча./Vanderbilt Со./) 1,0 r

Ароматизирующее вещество 0,035 мл

Красители 0,5 мг

Вода дистиллированная до 100 мп

Пример 10. Острое и замедленное токсичное действие N-циклогексил-N-метил 4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2, 1-.Ь)хиназолин-7-ил) оксибутирамида.

Для исследования токсичности использовали три группы состоявшие каждая из трех мьппей — самцов (Sim

40 (ICR)P п«п) весом . 20-24 г. Мьппам внутрибрюшинно вводили N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1, 2,3, 5-тетрагидроимидазо(2, 1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид в виде водной суспенэии

45 (в полисорбате 80). Определяли острое и замедленное летальное действие соединения на мышей.

Доза, мг/кг Леч альность

1 500 О/3

1 000 О/3 500 О/3

Полученные результаты показывают, что ЛД N-циклогексил-N-метил-4100 -(2-оксо-1,2,3, 5-тетрагидроимидазо

55 (2, 1-Ь 1хиназолин-7-ил)оксибутирамида при внутрибрюшинном введении составляет ) 1500 мг/кг. При оральном введении испытуемого соединения, в виде

1493109

Таблица 1

N-Метил-N-циклогексил 3

21600

260

12,5

N-Оксиэтил-N-циклогексил 3

21600

12,5

N-Метил-N-фенил

10400

350

26,0

N-Метил-N-бензил 3

26,0

10400

240

29300

9,2

N N-Дибензил 3

N-Метил-N-дифенилметил 3

18000

15,0

N, N-Дициклогексил 3

186000

1,4

1600

169

1040

7000

Морфоли нил 3

Пиперидинил 3

Пир оллиди нил 3

1500

260

794

1700

340

Тетрагидрохинолинил

27000

160

10,0 водной суспенэии (в полисорбате 80) были получены следующие результаты:

Доза, мг/кг Летальность

1 500,О/3

1 000 0/3

500 О/3

ЛД д (орально) N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2 1-Ь1хиназолин-7-ил) оксибуЭ 10 тирамида тоже составляет у 1500 мг/кг.

Пример 11. Активность фосфодиэстеразы циклического АМФ и ингибирование агглютинации тромбоцитов определяли следующим образом. Испытание на ингибирование активности фосфодиэстеразы циклического АМФ.

Ингибирование активности фосфодиэстеразы циклического АМФ предлагаемыми соединениями определяли по ме- 0 тоду Фильбэрна и Кариа (Filburn and

Karn, Ana1yt. Biochem, 52:505-516, 1973) с использованием 1 мкмоль циклического АМФ в качестве субстрата.

Росфодиэстеразу циклического AMC 25 человеческих тромбоцитов получали от человеческих доноров, Полученные тромбоциты изолировали и промывали центрифугированием, причем разрывались мембраны в результате замораживания с последующим оттаиванием и гипотоническим липписом, после чего растворимый энэим выделяли путем высокоскоростного центрифугирования ° Наконец энзим хранили в опреде" ленных порциях при температуре -20 С.

Агглютинация тромбоцитов. Кровь собирали в эвакуированные трубки, содержавшие цитрат натрия (30ммоль).

После центрифугирования собирали плазму, богатую тромбоцитами. После агглютинации осуществляли известный нефелометрический способ.

Результаты испытания на ингибирование фосфодиэстеразы циклического

АМФ (относительно теофиллина) приведены в табл. 1. В ней сведены значения 1С О для фосфодиэстеразы человеческих тромбоцитов и значения IC для фосфодиэстеразы крысиного сердца.

1493 109

180

520

1500

260

3550

200

13,5

2000

1,8

146000

820

4400

330

4,6

58700

22500

12,0

16,0

16800

2000

135

150

1800 ъ10 (2,7

1,4

193000

245000

270000

1,0

287000

0,94

180000 (10

1,5

84000

15, 3,2

<10

1,-3

180

66000

4,1

270000 с10

1,0.

Тетрагидроиэохинолинил 3

Индолинил 3 ()-Декагидр охи ноли нил 3

Пергексиленил

N-Метил-N-цнклогексил 1

N-Метил-N-циклогексил 4

N-Метил-N-циклогексил 5

N-Метил-N-циклогексил 6

N-Метил-N-циклогексил 3

N-Метил-N-циклогексил 3

N-Метил-N-циклогексил 3

N-Этилацетат-N-циклогексил 3

N-Эт или э об утрат-N-циклогексил

N-Этилпивалат-N-циклогексил 3

N-Этилб ензилат-N-циклогексил 3

N-Этил-N-циклог ексил 3

N-Изопропил-N-циклогексил 3

N-(2-Метоксизтил)-N-циклогексил 3

N-Orator excma 3

N-2-Морфолинилзтип-N-циклогексил 3

N-Метил-N-циклогептил 3

Продолжение табл.1

38000

1493109

Пр од олж е ни е т абл „1

Оптические изомеры

N-Циклогексил

N-Метил

3-L-оксиметил 3

9800

27,5

N-Циклогексил

N-Метил-3-D14600

18,5

-оксиметил

N-Циклогексил

К-метил-3-D-метил

50000

5,4

П р и м е ч а н и е." Потенция в пересчете на теофиллин, значение действия которого на фосфодиэстеразу человеческих тромбоцитов принимается 1.

Положение оксиалкиламидной боковой цепи на кольце. . Формула (1), где У, R, R, R и R означают водород.

Формула (1), где У, R „R < и R < оз начают водород. мируют. После лапаротомии по средней линии в двенадцатиперстную кишку для введения в него испытуемого соединения сшивают канюлу, а в бедренную вену вводят канюлю, для введения иэопротеренола. Все данные регистрируются прибором Beckman R611 Dynograph

Пример 12. Иэотропная активность предлагаемых соединений. Помесных собак анестезируют внутривенным введением 35 мг/кг пентобар30 битала натрия с прибавлением, в случае необходимости, нужных веществ.

Кровяное давление измеряют с помощью датчика давления по Статхаму (Statham) при помощи канюли, введенной через 35 бедренную артерию в брюшную аорту.

Число ударов сердца измеряют с помощью кардиотахометра электрокардиограммы с электродами из свинца-ll.

Сокращающее усилие правого желудоч- 40 ка измеряют с помощью тензодатчика по Вольтону-Броди (WAlton-Brodie), сшитого с правым желудочком с последукщим вскрытием грудной клетки разрезом по грудинной линии. Для вен- 45 тиляции собак воздухом с помощью эндотрахеального тубуса используют респиратор Харварда (Уатчато Respirator). Собак билатерально ваготоОпределяют реакцию каждой собаки, причем изопротеренол вводят внутривенно в дозах в интервалах полулогарифма от 0,007 до 2,1 или 6,67 мкг/кг.

Испытуемое соединение вводят в двенадцатиперстную кишку, обычно сначала при низкой дозе (2 мг/кг) и потом при повышенных дозах, т.е. при

6,32 и/или 20 мг/кг (если необходиМо), В определенных случаях некоторые соединения вводят в двенадцатиперстную кишку в дозах 0,3 163 16 мг/кг.

Результаты испытаний сведены в табл. 2, 1493 109

l4

Таблица 2

С оеди не ни е

48

2

6,23

0,316

1,0

3,16

О, 1(вв) 23

69

11

44

58

17

54

94

0,316

1,0

3,16

0,1(вв) 18

53

18

48

72

13

49

82

Контрольная жидкость

5,11 0,4.

399 2 094

10, 5»

«р .(0,05.

N-Цикпогексил-N-метил-4- (2-оксо-.

-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо(2, 1-b3 хинаэолин-7-ил)оксибутирамид

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-З-L-метил-1, 2, 3, 5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь )хи наз олин-7-ил) оксибутирамид

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-З-D-метил-1, 2, 3, 5-т етрагидроимида з о (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид

Пример 13. Активность, ингибирующая метастаэирование рака легкого, Льюиса (спонтанные метастазы) .

Мьппей-самок штамма С57В1/6 весом

16-18 r заражают подкожно между паховой и подмышечной областями 0,2 мп свежеприготовленной кашицей клеток опухоли. Мышам орально вводят либо контрольную жидкость (О, 5Х-ную карбоксиметил-целлюлозу (КМЦ),либо испытуемое соединение в суспензии в

N — Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1, 2, 3, 5-тетрагидроимидаз о (2, 1-Ь)хинаэ оли н-7-ил) оксибутирамид (5, мг (кг) О, 5Х-ной КИЦ. Начинают обрабатывать мышей через один день после их заражения клетками опу.соли и продолжают обрабатывать их каждые два дня на протяжении всего эксперимента.

Через 20-21 сут после заражения умерщвляют мыпей, определяют вес первичной опухоли и число метастаз в легком, подсчитывая их под препарировальным микроскопом.

Результаты эксперимента приведе» ны в табл. 3.

Таблица 3

1493109

16

Продолжение табл. 5

Пример 14.Активность против метастазирования мелйномы В-16.

Иьппам-самкам штамма С57В1/6 весом

16-18 г внутривенно вводят 7 5х10 4

5 жизнеспособных клеток меланомы штаммов в В16-В16 или В16-Г10 между укаэанными областями тела. Затем мьппам орально вводят контрольную жидкость или испытуемое соединение начиная с перЮ 1Ц

aoro дня после введения опухолевых клеток и продолжая ввод каждые два дня вплоть до умерщвления мьппей через 20-2 1 сут после введения опухолевых клеток. Затем описанным обра15 эом определяют число легочных метастазов.

Результаты приведены в табл. 4 (B16-В1.6) и 5 (B16-F10). гидроимидаэо(2, 1-b 3 хиназ олин-7-ил) оксибутирамид (5 мг/кг) 1 5

++p i 0,01.

Формула из об ретенйя

Способ получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь)хиназолинил) оксиалкиламидов общей формулы

АОС(СН2)пО

О ,1 N N (I) Таблица 4 где и = 1-6, A — rpyrma -NR,R,,где R „- водо

Род или С з-С8-циклоалкил и

R — водород или С,-С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение формуКонтрольная жидЪ кость

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо (2, 1-Ь 3хи наз олин-7-ил) оксибутирамид (5 мг/кг) 25

>g()()(((2111() г О

И

30 где и имеет указанное значение;

R3- водород или алкил, подвергают реакции с амином общей формулы

4 р с0,02.

Таблица 5

35 (III) ЮЖ R1 где R — водород или С вЂ”.С -цикло1 3 8 алкил, R q — водород или С -С -алкил, с вьщелением целевого продукта в виде свободного основания или в, виде фармацевтически приемлемой соли. о нтр ол ь на я жидкость

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1, 2, 3, 5-тетра40

Составитель Г. Жукова

Техред А.Кравчук Корректор О.Кравцова

Редактор А. Шандор

Заказ 3899/59 Тираж 352 Подписное

BHHHIQ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101