Способ получения производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения производных пиримидоизохинолина общей формулы @ где K<SB POS="POST">1</SB> - водород, галоген или низший алкил

R<SB POS="POST">2</SB> - амино-, нитроили ациламиногруппа, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> имеют указанное значение

H<SB POS="POST">3</SB> - низший алкоксикарбонил, подвергают обработке кислотой или щелочью с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

Rg

СООТГ

23.11.83 при К, - низший алкил, 06.03.84 при R —

12.10.84 при R водород или ациламиногруппа, галоген.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

Э

1 (21) 3818298/23-04 (22) 22. 11. 84 (31) 8331228, 8405776, 8425791 (32) 23 . 11.83, 06.03.84, 12. 10.84 (33) GB (46) 30.09.89. Бюл. Р 36 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (1Р) (72) Икуо Уеда, Еуити Сиокава и Такаси Манабе (JP) (53) 547.781.785.07 (088 ° 8) (56) Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы. ч.II, с. 223. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМПЕИЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных пиримидоизохинолина общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо- изохинолина, используемых для лечения симптомов, связанных с аллергическими проявлениями, например астматическими состояниями.

Цель изобретения — способ получения новых соединений в ряду производных пиримидоизохинолина, обладающих более высокой биологической

„„SU„„ I 512482 A 3 (5ц 4 С 07 D 487/04 // А 61 K 31 47 где К< — водород, галоген или низший

cUIKHJI

R — амино-, нитро- или ациламиногруппа, нли их фармацевтически приемлемьгс солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R и К имеют указанное значение, R — низший алкоксикарбонил, подвергают обработке кислотой или щелочью с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде срли.

Приоритет по признакам активностью по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности.

Пример 1. 1 ° В перемешиваемый раствор нитрата калия (10 r) в

1: 50 мл концентрированной серной кис- лоты медленно добавляют раствор 3,4-дигидро-4-метилизохинолина (12 г) в концентрированной серной кислоте (50 мл) в течение 1 ч при кислдты кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После удаления растворителя остаток перемешивают в 50 мл эфира, чтобы получить желтый порошок. Этот порошок собирают и промывают эфиром, высушивают, получая 360 мг 4-метил-7-нитроизохинолин-N-оксида.

10 ИК-спектр: 3060, 1602, 1524, 1461, 1344, 1179 см

SIMP-спектр: (Й -диметилсульфоксид), 3: 2,60 (3H, с), 8,0-8,5 (ЗН, м);

8,88 (1Н, с); 9,10 (1Н, с).

15 Масс-спектр: 204 (М+) .

4. В суспензию 0,85 r 4-метил-7-нитроизохинолин-N-оксида в 20 мп пиридина добавляют трижды 0,32 г хлористого тозила при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. К образовавшемуся осадку добавляют 18 мл этаноламина при комнатной температуре,cMecb перемешивают в течение 45 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, чтобы выпал в осадок неочищенный 1-амино-4-метил-7-нитроизохинолин (0,51 г) .

ИК-спектр: 3460, 3310, 3360, 3100, 1612, 1329 см . ЯМР (dg-ДИСО), 8: 2, 34 (ЗН, с);

7,20. (2Н, с); 7,90 (1H, с); 7,96 (1Н, д, J = 10 Гц); 8,39 (1H, дд, J=

10 и 20 Гц), 927 (1Н, д, J= — 2,0 Гц) .

40 Масс-спектр: 203 (M ) .

Пример 2. Следующее соединение получено по методике, аналогичной описанной в препаративном синтезе 1,4. !

3 1512482 температуре от -20 до -10 0. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и о нагревают при 60 С в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь выливают на лед и подщелачивают (до щелочного значения рН) с помощью 28Х-ного раствора гидроксида аммония при охлаждении.

Образовавшееся коричневое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, получая 14,63 r 3,4-дигидро-4-метил-7-нитроизохинолина.

ИК-спектр (в масле "нуджол"):

1628, 1504, 1342, 772, 744 см,.

ЯМР-спектр (в СПС1 ), 3: 1,33 (3H, д,,Т = 8,0 Гц), 3,02 (1Н, м);

3,80 (2Н, м); 7,46 (1Н, д, J

8,8 Гц); 8,17 (1Н, д, J = 2,8 Гц);

8 29 (1Н, дд, J = 8 8 и 2 9 Гц);

8,46 (1Н, с) .

Масс-спектр: 190 (М ), 143, 115 м/н.

2. Смесь 14,63 г 3,4-дигидро-4-метил-7-нитрозохинолина и.4 г палладиевой черни в декагидронафталине (170 мл кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании. Реакционную смесь выдерживают в течение

6 ч при перемешивании. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют, а остаток на фильтре промывают хлороформом. Фильтрат экстрагируют

2 н. хлористоводородной кислотой (3 раза по 70 мл) ° К объединенному водному слою медленно добавляют водный гидроксид натрия при охлаждении смесью сухого льда и ацетона. Собирают светло-коричневое твердое вещество, промывают его водой и высушивают. Неочищенный продукт хроматографируют на колонне с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента, с тем чтобы получить 6,06 г

4-метил-7-нитроизохинолина.

ИК-спектр: 1620, 1460, 1340, 796 см .

ЯМР-спектр.(CDC1 F): 2,70 (3H, с), 3 13 (1Н, д, J = 9,6 Гц); 8,49 (1Н, дд, J = 9,6 и 2 4 Гц), 8,59 (1Н, с); 8,91 (1Н, д, J = 2,4 Гц);

9,32 (1Н, с) .

Масс-спектр: 188 (М ), 142, 115.

3. Раствор 400 мг 4-метил-7-нитроизохинолина и 307-ной перекиси водорода (0,65 мл) в 2 мп уксусной

1-Амико-7-нитроизохинолин.

ИК-спектр: 3460, 3320, 3090, 1500, 1325, 839 см

ЯМР (й -ДМСО), Р: 7,01 (1Н, д, J = 6,0 Гц); 7,37 (2Н, широкий с.), 7,85 (1Н, д, J = 9,0 Гц), 8,01 (1Н, д, J = 6 0 Гц); 8 31 (1H, дд, J = — 9 О и 2 2 Гц); 9 27 (1Н, д, 7 = — 2,2 Гц) .

Масс-спектр: 189 (М ), 143, 116.

Пример 3 ° Следующее соединение получено по методике, аналогичной описанной в препаративном синтезе. 1,4.

1512482

1-Амино-5-нитроизохинолин.

ИК-спектр: 3480, 3300, 3105, 1640, 1510, 1332, 790 см .

ЯМР (d<-ДМСО), 8: 7,27 (2Н, с), 7,34 (1Н, д, J = 6 Гц), 7,65 (1Н, д, J = 8,i Гц), 805 (1Н, д,.Т= 60 Гц);

7,65 (1Н, д, J = 8,1 Гц); 8,05 (1Н, д, J= 60Гц); 844 (1Н, д, J=

8,1 Гц), 8,67 (1Н, д, J = 8,1 Гц) .

Масс-спектр: 189 (М ) .

Пример 4. Следующее соединение получено по методике, аналогичной описанной в препаративном синтезе 1.4.

1-Амино-5-бром-й-нитроизохинолин.

ИК-спектр: 3475, 33 10, 1643, 1597, 1095, 865, 840, 740 см .

ЯМР (d<-ДМСО), 8: 6,35 (2Н, с), 7,33 (1Н, д, У = 6,0 Гц), 7,87 (1Н, д,. У = 8,0 Гц); 8,19 (1Н, д, J =

= 8 Гц); 8,21 (1Н, д, Л = 6 Гц).

Масс-спектр: 269 (M++2), 268, 267 (М ), 250, 221, 142.

Пример 5. Смесь 3,87 r

1-амино-4-метил-7-нитроизохинолина, 4,53 r диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамиде нагревают при

120 С, 4 ч с перемешиванием. В смесь о добавляют дополнительное количество (1 r) диэтилового эфира этоксимети-:, . ленмалоновой кислоты, затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и охлаждают, чтобы выпал осадок. Полученные кристаллы отфильтровывают и промывают холодным .этиловым спиртом, получая этиловый эфир 7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (4,21 r).

ИК-спектр: 1730, 1480, 1336, 1134 см

Масс-спектр: 327 (М ), 282, 255, 227.

Пример 6. Суспензию 260 мг этилового эфира 7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в смеси 6 мл уксусной кислоты и 3 мп 36 -ной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин. Смесь охлаждают до О С, чтобы получить желтый осадок. Это желтое твердое веще- . ство собирают и высушивают, получая

180 мг 7-метил-10-нитро-4-окс -4H-пиримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбановой кислоты. Т.кип. (т. пл.) 301

303 С.

ЗО

6

ИК-спектр: 1748, 1498, 1343 см .

Масс-спектр: 299 (М ), 255, 227.

Пример 7. В перемешиваемую смесь этилового эфира 7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-a)изохинолин-3-карбоновой кислоты (140 мг) и

90 мг порошка железа в смеси 0,5 мл воды и 13 мл этанола при кипячении с обратным холодильником добавляют раствор 90 мг хлористого аммония в

0,5 мл воды. После кипячения в течение 1 ч и 50 мин добавляют 28 мг хлористого аммония в 0,5 мл воды и 50 мг желева, затем смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают горячим этанолом.

Фильтрат концентрируют в вакууме, затем обрабатывают разбавленным раствором гидрокарбоната натрия,чтобы получить неочищенный продукт.После хроматографирования на силикагеле смесью хлороформа и метанола (элюент) получают 100 мг чистого этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 245-248 С (из хлороформаметанола) .

ИК-спектр: 3440, 3350, 3230, 1698, 1480, 1290, 1136 см

ЯМР (d -ДМСО), Х : 1,34 (ÇH, т, J = 6,4 Гц); 2,49 (ЗН, с), 4,32 (2Н, кв, J = 6,4 Гц); 6,04 (2Н, с);

7, 28 (1Н, дд,,Х = 8, 2 и 2, 2 Гц), 7,72 (1Н, д, J = 8,2 Гц), 8,04 (1Н, д, J = 2,2 Гц); 8,33 (1Н, с), 8,78 (1Н, с) .

Масс-спектр:. 297 (M ), 252, 225, 197, 157.

Пример 8. Суспензию этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо-4Н-ниримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбоновой киелоты (400 мг) в смеси

6 мл уксусной кислоты и 3 мп 36Хной хлористоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 55 мин ° Смесь охлаждают и разбавляют водой. Полученный твердый осадок собирают и растворяют в

6 мп 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор фильтруют для удаления нерастворившихся веществ. Полученный фильтрат охлаждают и подкисляют до рН 6,1 н. раствором соляной кислоты и нейтрализуют уксусной кислотой, получая 270 мг 1О-амико-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо

1512482 (2, 1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3455, 3340, 3200, 1726, 1613, 1456 см .

ЯМР (D О-НаОН), 8: 1,62 (ÇH, с);

6,3-6,6 (ÇH, м), 7, 10 (1Н, с), 8,07 (1H с) .

Масс-спектр: 269 (M ), 225, 197, 157.

Пример 9. К раствору этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты (1,5 r) в 110 мл пи. ридина добавляют при охлаждении льдом 1,4 r хлористого 2,3-диметилпентаноила. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток, растворенный в 20 хлороформе (100 мп) промывают водой, холодной I н. соляной кислотой и снова водой и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток хроматографируют на колонке с си-.25 ликагелем, используя хлороформ в качестве злюента, и получают 1,94 г . этилового эфира 10-(2, 3-диметилпентаноиламино} -7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(3, 1-а}изохинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 216-218 С (хлороформ— о

30 этанол).

ИК-спектр: 3250, 3100, 1755, 1742, 1653, 1490, 1122 см

ЯМР (СВС1.,), 8 : 0,7-2,5: (16, м), 2,57 (ЗН, с); 4,43 (2Н, кв, 3 =

7 2Гц}; 7 79 (1Н, д, J=8 2Гц), 8,00 (IH, с), 8,50 (1Н, дд,- J

8 2 и 2 2 Гц); 8 66 (1Н, с); 8 90 (1Н, д, J = 2,2 Гц), 8,97 (1Н, с) .

П р.и и е р 10. Смесь этилового эфира 10-(2,3-диметилпентаноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (500 Mr) и 3,6 мп 1 н. раствора гидроксида натрия и 20 мп метанола перемешивают в течение 40 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь разбавляют 30 мл:50 воды и отфильтровывают. Фильтрат под- кисляют 1 н. соляной кислотой и образовавшийся осадок собирают и высушивают, получая 320 мг 10-(2,3-диметил-пентаноиламино)-7-метил-4-оксо55

-4Н-пиримидо (2, 1-а) из охинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр. 3320, 1743, 1690, 1515, 1500, 1433 см

ЯМР (с1 ДМСО), В: О, 7-2,4 (13Н, м), 2,62 (ЗН, с); 8,02 (1Н, дэ J =8,4 Гц);

8,26 (1H, дд, 3 = 8,4 Гц и 2,4 Гц)

8,59 (1H, с),.8,97 (1Н, с); 9,38 (1Н, 3 = 2,4 Гц), 10,37 (1Н, с), 12,313,0 (1Н, м) °

Масс-спектр: 381 (M ), 337, 309, 269, 251, 197, 85.

Пример }1. Следующее соединение получено аналогично примеру 5.

Этиловый эфир 10-пивалоиламино-7метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 34,10, 3370, 1740, 1288, 1322, 800 см 1.

ЯМР (СВС1 ),h : 1,42 (9Н, с);

1,45 (ÇH, т,,Х = 7 Гц); 2,56 (ÇH, с);

4,44 (2Н, кв, J . 7 Гц), 7,79 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,00 (1Н, шир. сигнал);

848 (1Н, дд, J= 9 и 2 2Гц), 865 (1Н, с), 8,85 (1Н, д, J = 2,2 Гц), 8,49 (1Н, с) .

Пример 12. Смесь 400 мг этилового эфира 10-пивалоиламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты и 3,1 мл

1 н. раствора гидроксида натрия в

19 мл водного метанола перемешивают при комнатной температуре в течение

2 сут. Б реакционную смесь добавляют водный метанол, затем смесь нагревают на водяной бане, до тех пор,пока не растворится почти весь осадок .

Раствор отфильтровывают, фильтрат подкисляют 1 н. соляной кислотой.

Полученный осадок собирают, последовательно промывают водой и метанолом и высушивают. После перекристаллизации из смеси N,N-диметилформамида и воды получают чистую 10-пивалоиламино-7-метил-4-оксо-4Н-.пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновую кислоту (0,31 г) .

ИК-спектр: 3350, 1730, 1687, 1493, 1430, 1292, 853, 805 см

Масс-спектр: 353 (М+), 309, 281„

251, 224, 197, 157, 57 °

Пример 13. Следующее соединение получено аналогично примеру 9.

Этиловый эфир 10-циклогексил-карбониламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 3340, 1707, 1690, 1679, 1480, 797 см

HMP (d -ДМСО), 8 : 1, 1-2,8 (11Н, м); 1,35 (ÇH, т, 1 = 7,4 Гц); 2,53 (ЗН, с); 4,33 (2Н, кв, Х = 7,4 Гц)

1512482

7,87 (1Н, д, Х = 8,8 Гц); 8,18 (1Н, дд, J= 88 и 2 Гц); 851 (1Н, с);

8,8 (1Н, с), 9,21 (1Н, д, J=2,0 Гц);

10,3 (1Н, с) .

Пример 14. Следующее соединение получено. аналогично примеру 9 °

Этиловый эфир 10-изобутириламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты.

ЯМР (d -ДМСО), 8: 1, 17 (6Н, д, .Х = 6,6 Гц); i 32 (ЗН, т, J=7,2 Гц);

2,3-2,9 (1Н, м); 2,52 (ЗН, с); 4,30 (2Н, кв, J = 7,2 Гц) 7,87 (1Н, д, J = 8,2 Гц); 8,21 (1Н, дд, J=8,2 Гц и 2,2 Гц); 8,49 (1Н, с), 8,79 (1Н, с); 9, 18 (1Н, д, J = 2,2 Гц); 10,31 (1Н, с) .

Пример 15. Следующее соединение получено по методике примера 12.

10-Изобутириламино-7-метил-4-ок. со-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновая кислота, т. пл. выше

300 С.

ИК-спектр: 33 10, 1743, 1550, 1466, 1440 см

Масс-спектр: 339 (М ), 295, 269, 251, 225, 197, 157, 142, 115, 71, 43, 27.

Пример 16. Следующее соединение получено по методике примера 12.

10-Циклогенсилакарбониламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а) изохинолин-3-карбоновая кислота,. т.пл. выше 300 С.

ИК-спектр:.3310, 1743, 1690, 1496, 1433, 1073 см

Масс-спектр: 379 (М ), 339, 307, 269, 251, 225, 197, 83, 55.

Пример 17. Раствор 300 мг

7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в 40 мл N,N-диметилформамида добавляют к водному раствору бикарбоната натрия (60 мл) . После перемешивания в течение 1 ч смесь выдерживают в холодильнике, и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. К твердому веществу добавляют водный метанол, перемешивают смесь при комнатной температуре и отсасывают растворитель, получая 0,29 r натриевой соли 7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбоновой. кислоты. Т. пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3370 (шир. полоса).

1707, 1497, 1342, 811 см °

Пример 18. Смесь 520 г этилсо = вого эфира 10-(2,3-диметилпентаноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо5 (2 1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты и 3,6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия в 25 мл водного метанола перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют метанол до тех пор, пока не растворится почти весь осадок. Этот раствор концентрируют до половины объема при пониженном давлении и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют водой и выдерживают в холодильнике. Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и сушат, получая 210 мг натриевой соли 10-(2,3-диметилпентаноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3420, 3270, 1700, 1690, 1662, 1490, 1380, 817 см

Пример 19. К раствору 800 мл

25 этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в 60 мп иримидина добавляют 0,28 мп хлористого метила при температуре ледяной бани.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остаток собирают, последовательно промывают О, 1 н. соляной кислотой и водой и перекристаллизовывают из N,N35

-диметилформаипща, получая этиловыи эфир 10-мезиламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (0,76 г) .

40 HK-спектр: 3240, 1710, 1660, 1483, 1142, 962, 802 см, Масс-спектр: 375 (ЬР ), 360, 330, 296, 268,: 251, 224, 196, 157, 128, 45 115». 79 53, 29 °

Пример 20. Следующее сое динение получено по методике примера 12.

10-Мезиламино-7-метил-4-оксо-4Н50

-пиримидо(2 i-а) изохинолин-3-карбоЭ о новая кислота. Т. пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3260, 3 180, 1728, 1512, 1162, 1142, 802 см

Масс-спектр: 347 (М+) 303, 275, 235, 224, 196, 169, 128, 115, 82, 53, 15.

Пример 21. Следующее соединение получают по методике примера 5.

1522482

Этиловый эфир 10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо (2, 1-а) изохинолин-3-карбонов ой кисл о ты.

ИК-спектр: 3060, 1733, 1488, 1350, 114Î, 803 см .

ЯМР (CDClg),S : 143 (ЗН, т, J — 7 5 Гц); 4 47 (2Н, кв, Т = 7 5 Гц);

7 54 (1Н, д, Х = 7,95 Гц); 8,02 (1Н д J 9 Гц) 8 72 (1Н дд 1О

3=9иЗГц);913(1Н,д,У= — 7,95 Гц), 9,14 (1Н, с), 10,0 (1Н, д, д =ЗГЦ). . Масс-спектр: 313 (М ), 268, 241, 173, 127, 29.

Пример 22. Следующее соединение получено по методике примера 7, Этиловый эфир 10-амина-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоно-20 вой кислоты.

ИК-спектр: 3450, 3310, 3200, 3100, 1728, 1665, 1113, 830, 803, 780 см

ЯМР (ДМСО-dg), 8: 1,32 (ÇH, т, J = 6,8 Гц), 4,30 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 6,09 (2H, шир. синглет), 7,30 (1Н, дд, J = 8,4 и. 2 0 Гц); 7,55 (1Н, д, .Т = 7,2 Гц); 7,75 (1Н, д, J=8,4 Гц);

8 03 (1H, д, J = 2 Гц); 8 53 (1H, д 30 ,Х = 7,2 Гц); 8,86 (1Н, с) .

Пример 23. Следующее соединение получено по методике примера 9.

Этиловый эфир 10-(2,3-диметилпентаноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо

35 (2,1-а)изохинолин-Ç-карбоновой кислоты.

ИК-спектр. 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118, 834 см

ЯМР-спектр (CDC1 ) 8 : 0,6-2,7 (1Н, м); 4,44 (2Н, кв, 3 = 7,4 Гц), 7,33 (1Н, д, J = 7,8 Гц), 7,72 (iH д, J = 9 Гц); 8,33 (1Н, с); 8,47 (1Н, дд, J = 9 и 2 Гц); 8,81,(1Н, д,.J — 7,8 Гц); 8,95 (1Н, д, J = 2,0 Гц);

9 00 (1Н, с).

Пример 24. Следующее соединение получено по методике примеI ра 12.

i 0-(2, 3 — Диметилпентаноиламино) -4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-a) изохинолин —-3-карбоновая кислота. Т. пл. выше

300 С.

ИК-спектр: 3320, 1740, 1492, 1122, 55

840 см

Масс-спектр: 367 (М ), 255, 2 11, 183, 85; 43.

Пример 25. Следующее соединение получено по методике примера. 5.

Этиловый эфир 8 — нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоо новой кислоты. Т. пл. 202 С.

ИК-спектр: 17 10, 1690, 1490, 1140, 790 см

ЯМР (CIK1 ), E: 1,44 (ЗН, т, J

6,6 Гц); 4,47 (2Н, кв, J = 6,6 Гц), 7,87 (1Н, т, J = 8 Гц), 8,22 (1H, д, J = 82 Гц); 862 (1Н, д, J 8 Гц);

9,06 (1Н, д, Т = 8,2 Гц); 9,07 (1Н, с); 9 50 (1Н, д, J = 8 Гц) .

Пример 26. Суспензию 400 мг этилового эфира 7-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в смеси. 20 мп уксусной кислоты и 4 мл 36_#_-ной соляной кислоты нагревают в течение 5 ч при 80 С. о

Смесь охлаждают и разбавляют водой.

Полученный твердый осадок собирают и сушат, получая 8-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо (2, 1-а) иэ охинолин-3-карбоновую кислоту (320 мг), т. пл. выше о

300 С (перекристаллизация из N,N-диметилформамида) .

ИК-спектр: 1720, 1640, 1250, 880, 770 см

Масс-спектр: 285 (М ), 24 1, 127, 53, 18.

Пример 27. Следующее соединение получено по методике примера 7 .

Этиловый эфир 8-амино-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а) изохинолин — 3-карбоновой о кислоты, т.пл. 225 С.

ИК-спектр . 3450, 3360, 1735, 1490, 1130 см

ЯМР (CDClq), 8: 1,44 (1Н, т, J = — 7,3 Гц), 4,47 (1Н, кв, У = 7,3 Гц);

7,20 (1Н, д, J =; 7,48 (1Н; д, J=7,8Гц); 7,61 (1Н, т, J= — 7,8 Гц); 8,58 (1Н, д, J=7 8 Гц);

8,96 (1Н, д, J = 7,8 Гц); 9,11 (1Н,с) .

Пример 28. Следующее соединение получено по методике примера 8.

8-Амино-4-оксо-4Н-пиримидо (2, 1-a)— из охинолин-3-карбоновая кислота, т. пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3450, 3350, 1735, 1630, 1140, 787 см

Масс-спектр: 255 (М ), 183, 143, 18.

Пример 29. Следующее соединение получено по методике примера 9, Этиловый эфир 8-(2,3-диметилпентаноиламино) -4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1! 3 !

1512482

10!

Пример 32. Следующее соединение получено по методике примера 10.

10-(2-Оксипропиониламнно) -7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а) изохинолин-3-карбоновая кислота из этилового эфира 10-(2-ацетоксипропиониламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кис55 о, лоты, т. пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3300, 1/10, 1692, 1493, 1340, 806 см

50 а)нзохиноли)(-3-карбоновой KHcпоты, т.п.:т. 2()9-210 С.

ИК-спектр: 3250, 3100, 738, 1650, 1290, 1118, 798 см

ЯМР (СВС1, ), Л : О, 7-2,9 (16H, M);

447 (2Н, кв, .!=8 Ãö); 801 (1Н, д, J = 8 Гц); 826 (1H, шир. синглет);

8,70 (1Н, д, J = 8 Гц); 8,76 (1Н, д, J = 7,8 Гц); 8,99 (1H с).

Масс-спектр: 395 (M ), 350, 283, 237, 142, 85, 43 °

Пример 30. Следующее соединение получено по методике примера 10.

8-(2,3-Диметилпентаноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновая кислота, т, пл. 290

291 С.

ИК-спектр: 3280, 1720, 1654, 1250, 800 см

ЯМГ (ДМСО-Й ), 8: 0,8-3,0 (14Н, м), 7,83 (1Н, д, .Т = 8,4 Гц); 7,86 (1Н, т, J = 8,4 Гц); 8,15 (1Н, д, 8,4 Гц); 8,92 (1Н, д, 3 = 25

8,4 Гц), 9,01 (1Н, д, J= 8,4 Гц), 9,06 (1H. с), 10,16 (1Н, с).

Масс-спектр: 367 (M ), 237, 85, 43.

Пример 3 1. Следующее соединение получено по методике примера 9.

Этиловый эфир 10-(2-ацетоксипропиониламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а)иэохинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 3315, 1738, 1700, 1680, 1480, 1292, 1238, 1.130, 803 см

SIMP (CDC1 ), 8: 1,45 (ЗН, т, 6,8 Гц); 1,64 (ЗН, д, J=6,8 Гц), 2,28 (37, с); 4,46 (2Н, кв, J =

6,8 Гц); 5,46 (1H, кв, J=6,8 Гц), 7,86 (1Н, д, У = 9,2 Гц); 8,53 (1Н, дд,J=92и22Гц);854(1Н,с);

8,72 (1Н, с); 8,94 (1Н, д); 8,99 (1Н, с) .

SIMP (ДМСО-Й,), 8: 1,39 (ЗН, д, J = 7 4 Гц); 3 50 (1Н, м); 4 27 (1Н, м), 788 7 (4Н, м); 897 (1Н, с); 9,56 (1Н, шир. с), 10 25 (1Н, шир. с) .

Масс-спектр: 341 (M ).

Пример 33. Следующее соединение получено по методике примера 9 °

Этиловый эфир 10-(З,З-диметилбутириламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2 1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 259-260,5 С.

ИК-спектр: 3340,;17,05, 1692, !676, 1481, 1142, 797 см

ЯМР (ДМСО-d 6), () : 1, 08 (9Н, с), 1,36 (ЗН, т, J = 6,8 Гц), 2,31 (2Н, с); 3,30 (ÇH, с); 4,33 (2Н, кв, У =

68Гц);797(1Н,д,1=82Гц);

826 (1Н, дд, J = 82 и 2 Гц); 860 (1Н, с); 8 89 (1Н, с); 9 31 (1Н, д, J = 2 Гц); 10,36 (1H с) .

Пример 34. Следующее соединение получено по методике примера 10, 10-(З,З-Диметилбутириламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)-изохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3300, 1730, 1686, 1500, 1425, 1143, 860, 807 см .

Масс-спектр: 367 (M ), 323, 295, 269, 251, 197, 57.

Пример 35. Следующее соединение получено по методике примера 6.

ЭтилîBbIH эфир 8-бром-11-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты, т. пл. 256

256,5 С.

ИК-спектр: 1743, 1638, 1295, ! 138, 1080 см

ЯМР (ДМСОЙ ), Р: 1,33 (ÇH, т, J

75 Гц), 4 33 (2Н, кв, Т= 7 5Гц);.

7,95 (1Н, д, J = 8,1 Гц); 8,10 (1Н, д,,7= 9Гц), 8,52 (1Н, д,.1=9 Гц);

8,79 (1H, с); 9,04 (1Н, д, J

8,1 Гц) .

Масс-спектр: 393 (М + 2); 392, 391. (М ), 348, 319.

Пример 36. Следующее соединение получено по методике примера 26.

8-Бром-11-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,f-а)иэохинолин-З-карбоновая кислота, т.пл. 287-289 С.

ИК-спектр: 1727, 1642, 1085, 813, 785 см

i 512482

ЯМР (ДМСО-d ), 8: 7,86 (1Н, д, Т =; 8,0 (1Н, д, J = 8,0 Гц);

8,43 (1Н, д, J = 7 Гц), 8,68 (1Н, с)

8,93 (1Н, д, J = 8 Гц);. 10,50 (1Н, шир. м.) .

Пример 37. Следующее соединение получено по методике примера 7»

Этиловый эфир 11-амино-8-бром-4-оксо-4Н-пиримидо (2, 1-а) изохинолин-3- )0

-карбоновой кислоты. Т. пл. 278-280 С. . ИК-спектр: 3380, 1720, 1586, 1310, 1280, 830 см .

Масс-спектр: 363 (М +2), 361 (M +1) .

Пример 38. Суспензию 500 мг этилового эфира 11-амино-8-бром-4-оксо-4Н-пиримидо(2, 1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в смеси 25 мл уксусной кислоты и 5 мл 36%-ной соляной кислоты нагревают в течение .. 3 ч при 80 С. Смесь охлаждают и разбавляют водой. Образовавшийся твердый осадок собирают и раство.;ряют его в N,N-диметилформамиде (30 мп). Этот раствор добавляют к 15 мл вддного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок собирают и затем растворяют в 130 мп

N,N-диметилформамида. Раствор фильтруют для удаления нерастворимых веществ. Полученный фильтрат подкисляют уксусной кислотой и получают (180 мг) 11-амино-8-бром-4-оксо.-4Нк

-пиримидо (2 1-а) изохинолин-3-.êàðáî35 новую кислоту. Т. пл. 283-284 С. ИК-спектр: 3400, 1730, 1638, 1200, 800, 780 см .

ЯМР (ДМСО-dg), 6 : 3,30 (2Н, шир.с).

-" 40

6,92 (1Í, д, J = 9,4 Гц); 7,57 (1Н, д, J= 8Гц); 7,78 (1Н, д, J =; 8,55 (1Н, шир. с);

8,67 (1H, д, J = 8 Гц); 8,92 (1Н,с) .

Масс-спектр: 335 (M++2) 333 (М ).

Пример 39. Следующее соединение получено по методике примера 91

Этиловый эфир 8-бром-11-(2,3-диметилпентаноиламино)-4-оксо-4Н-пири-, мидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой 50 кислоты, ЯМР (ДМСО-dg), 8 и 0,5-2,0 (16Н,м);

4,34 (2H; кв, J = 7 Гц); 7,74 (1Н, д, J =. 8. Гц), 8,15 (iH, д, J=9,4 Гц), 8,83 (1Н, д, J = 9,4 Гц) 8,89 (1Н,, 55 с); 8,92 (1Н, д, Л = 8 Гц).

Масс-спектр! 475 (М +2), 474, 473, (М ), 390, 388.

Пример 40. Следующее соединение получено по методике примера 10.

8-Бром -11-(2,3-диметилпентаноиламино-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновая кислота. Т.пл.

238-239 С.

ИК-спектр: 1740, 1660, 1480, 1197, 805, 780 см .

Масс-спектр: 447 (М +2), 445 (М ).

Пример 41. К смеси N-никотиноил-8-аланина (2 r) и 1,6 мл триэтиламина в 200 мп N",N-диметилформамида добавляют 1, 1 мп этилхлорформи1О ана при температуре ледяной бани.

После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют

3 г этилового эфира 10-амина-7-метил4-оксо-4Н-пиримидо(2;1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты и затем смесь нагревают в течение 3 ч при 60 С.

Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме, Остаток собирают, последовательно промывают водой и метанолом и перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида, получая этиловый эфир

10-(3-(никотиноиламино)-пропиониламино)-7-метил-4-оксо-4Н-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (3,50 г) . Т. 1тл.

274-278 С.

ИК-спектр: 3340, 3290, 1700, 1672, 1295 1144, 860, 800 см .

Масс-спектр: 473 (М+) .

Пример 42. Следующее соединение получают по методике примера 10.

10-(3-(Никотиноиламино)пропиониламино -7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо (2, 1-а)изохинолин-3-карбоновая кислота. Т..пл. выше 380 С.

ИК-спектр: 3320, 3160, 3050, 17 18, 1680, 1490, 1142, 800 см

Ингибирующее воздействие на реакцию ПКА (пассивная кожная анафилаксия) соединений, представленных в табл.1 °

Приготовление антисыворотки

Раствор яичного белка (2 мг) в смешанной вакцине (1 мл) Petrussisdiphtheria-tetanus смешивают с неполным стимулятором Фрейнда (1 мл), для того чтобы получить эмульсию.

Эту эмульсию вводят подкожно в виде одной дозы 1 мп, которую поровну (по

0,25 мл) разделяют на четыре лапы

1512482

Испытуемое соединение

СООн

55 eoeaeae>aq

/ Н3 eH3 самцов крыс породы СД (Спрагуе-Доули) а возрасте 8 недель, причем каж. дый весит приблизительно 300 r.

Спустя восемь суток после имму5 низации иэ бедренной артерии крыс отбирают образцы крови и выдерживают их в течение 5 ч при охлаждении льдом. Жидкость, выделившуюся о над осадком, центрифугируют при 4 С (1 ч при скорости вращения

10 тыс об/мин). Полученную таким образом антисыворотку до использоо вания сохраняют при -80 С.

Ингибирующее воздействие на ПКА.

Самцы крыс породы СД в возрасте 8 недель и весом 250-300 г применялись для реакции IIKA с приготовленной выше гомологической реактивной антисывороткой. Каждую дозу (0,1 мп) разбавленной в 32 раза антисыворотки вводили внутрь кожи в отдельные места на спине крыс с остриженными волосами, а через 48 ч внутривенно 1 ют водного раствора, содержащего ло 5 мг яичного 25 белка и синего инициатора Эванса,чтобы вызвать реакцию ПКА. Испытуемое соединение вводили животным внутривенно за 5 мин до заражения антигеном. Контрольная группа животных получала носитель. Каждая исследуемая группа состояла из 4 животных. Через 1 ч после заражения антигеном животных умерщвляли и затем снимали с них шкуру. Вызванные антисывороткой

35 цветные пятна оценивались по размеру соответственно на обратной стороне шкуры. Полученные результаты выражали величинами процентного ингибирования, рассчитанными из средних значений наибольшего и наименьшего диаметров для каждого пятна, .в сравнении с аналогичными величинами для контрольной группы.

Результаты испытания представлены 45 в табл.2 (дозировка испытуемого соединения 1 мг/кг).

После проведения ингибирующего воздействия на реакцию ПКА самцам крыс (весом 29 r, одна группа 10 животных) орально ввели 0,57. метилцеллюлозную суспензию испытуемого соединения (доза 3200 мг/кг), sa крысами наблюдали в течение недели. Результаты представлены ниже:

Выживание/испытуемая крыса

5 0

) 3200 мг/кг

9/10

Производные пиримидоизохинолина по изобретению могут применяться в качестве активного противоаллергического агента либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как соль с неорганической или органической кислотой, соль с неорганическим или органическим основанием и соль с аминокислотой.

Обычно целевое соединение или его фармацевтически приемлемая соль могут назначаться млекопитающим, включая людей, в виде традиционных фармацевтических композиций, таких как капсула, микрркапсула, таблетка, гранула, порошок, драже, сироп, аэрозоль, ингаляция, раствор, инъекция, суспензия, эмульсия, свеча, протирание или т.п.

Фармацевтическая композиция может содержать различные органические или неорганические материалы, которые традиционно применяются для фармацевтических целей: носитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и др), связующий агент (целлюлоза, метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, полипропиппирролидон, желатин, арабская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал и др.), измельчитель (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилкрахмал, гликоль-крахмал натрия, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и др.), смазывающее вещество (например, стеарат магния, тальк, лаурилсульфат натрия и др.), вкусовая добавка (например, лимонная кислота, ментол, глицин, апельсиновый порошок . и др.>), предохранитель (бензоат натрия бисульфит натрия, метилпарабено19

1512482

-СООН

-СООН

-NH г

-NO г

QHg

1 — ЗНсО снсн3

-СООН

-COONa

-ИО, -MKOCHCHCiH5

I 3 3

-C00Na вая кислота, пропилпарабеновая кисло- та и др.), стабилизатор (лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кис. лота и др ° ), суспендирующее средство (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия и др.), диспергирующий агент, водный разбай ляющий агент (например, вода), основной воск (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый петролатум и. др.) .

Дозировку данного активного ингредиента следует варьировать в зависиI мости от различных факторов, таких как вес и/или возраст пациента, и/или.. стадии аллергического заболевания и, кроме того, вид назначения лекарства. Вообще, эффективная доза может составлять приблизительно 20-2000 мг/сут для перорального введения, приблизительно 2,5. 250 мг/сут для внутримьппечной инъекции или внутривенной инъекции, приблизительно 10-1000 мг/сут для под- 25 .кожной инъекции и приблизительно 120-.

2000,мг/сут для ректального введения. Уйазанная общая суточная доза может задаваться пациенту по частям с интервалом 6-12 ч. Предпочтительно единичная доза активного ингредиента может составлять, например, приблизительно 10-500 мг в одной таблетке или капсулер,приблизительно 1,25250 мг в одной пробирке или ампуле, или приблизительно бО-500 мг в свече и т.д., причем, кроме того, фармацевтическая форма для наружного: применения может представлять собой, например, 1-10%-ное растирание, раствор или эмульсию и др.

В качестве структурного аналога выбрана 7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо (2;1-а)изохинолин-3-карбоновая кислота. Указанное соединение испытывалось по указанной методике, и получены следующие результаты: ЕД, >

) 10 мл/кг для сравнительного соединения, в то время как для предложенных соединений она составила

ЕД О (1 мл/кг, т.е ° из результатов сравнительных испытаний можно сделать вывод, что предлагаемые соединения обладают намного более сильным (более чем в 10 раз) ингибирующим эффектом для реакции ПКА по сравнению с известньй.

Таблица 1

21

1512482

-СООН

-NHSUzCH СОСНгС СНз)з

ОН

-ЮНСОСН- СН3

-соон

-СООН

-NHC0

-соон

-ынсос(сн,), -ЮНСОСНСНС kg

СНЗ СНЗ

-СООН

-соон

R3

Б2

-RHCOCH — СН- С)Hg

СН3 СН3

-СООН

Таблица 2

Номер испытуемого соединения нгибирующий Ед ффект, % мг/кг

1

4

6

8

11

84,9

100 с1

<1 с1

«с1 1 1

«1 1

<1 с1 с1 с1

Продолжение табл 1