Способ получения производных кортикоидов

 

Изобретение касается стероидов, в частности получения производных кортикоидов общей ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильная группа в α- или β-положении

R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкильная группа

M = 0 или 1

N = 0, 2 или 3 при условии, что если M = 0, то N = 0, или M = 1, то N = 2 или 3, которые проявляют противовоспалительную активность. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 21-эфир-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилсульфокислоты с донором ионов хлора в апротонном растворителе при 20 - 80°С в течение 0,6 - 20 ч. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 0 J5 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .К ПАТЕНТ-У

СН2,С1

Ct=o ос(о)(сн,1„(с>„,ор, Ri

СН2С1 р

С=О OC(CH2)h(C)m0R2

О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4203674/23-04

i(62) 3792254/23-04 (22) 17.11.87 (23) 06. 09.84 (31) 164772/83; 120439/84 (32) 07.09.83; 12.06.84 (33) .JP (46) 15.03.90. Бюл. М 10 (71) Мицубиси Кемикал Индастриs Лимитед (,1Р) (72) Иссеи Нитта, Кенитиро Накао, Мотоеси Мияке, Акира Маруяма, Дзунко

Такасима и Хироаки Уено (JP) (53) 547. 689.6. 07 (088. 8) (56) D. Jerassi. Stегоids Reactions.

San-Fr, 1963, eh. 10, р. 409. (Я) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КОРТИКОИДОВ (7) Изобретение касается стероидов, в частности получения производных кор. тикоидов оЬщей ф-лы

Изобретение относится к способам получения новых кортикоидных произ" водных общей формулы 1:

Корти коидные произ водные I проя вляют противовос пали тел ьную а ктивность: и являются лекарственными средствами.

„Л0,15512 О А5

О где R,-С,-С -алкильная группа в,(или р -положении; R -С „-С з-алкил ьная группа; и=0.или 1; n=0, 2 или 3 при условии, что если m = О, то n = О, или m = 1, то и 2 или 3, которые проявляют противовоспалительную активность ° Цель - разработка способа получения Ьолее активных соединений °

Получение ведут реакцией соответствующего 21-эФир-С1 "С -алкилсульфокислоты с донором ионов хлора в апротонном растворителе при 20 - 80 С в течение

0,6-20 ч. 1 табл.

Цель изобретения - получение новых кортикоидных производных, обладающих преимуществами перед известными структурными аналогами подобного действия °

Пример 1.

Получение исходного продукта .

9o(-фтор-1bp-метил-1,4-прегнадиен-11р, !7, 21-триол-3,6, 0-трион-17+-метилкарЬонат.

1,0 г (2,09 ммоль) 9 (-фтор-16 р-метил-1,4-прегнадиен-11р, 17ь(, 21-триол-3,6,20-трион-174; 21-диметилортокарбоната доЬавляют к растворной смеси 123 мл метанола и 0 мл О,Ц6 -го

1551250 водного раствора хлористого алюминия °

Смесь перемешивают в течение часа при

40 С. Результирующую реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солевого раствора. Проводят экстракцию этила цета т ом и ра ст ворит ел ь удаляют дистилляцией. В результате получают 1,13 г маслянистого вещества.

Маслянистое вещество загружают в колонку с 4.0 г силикагеля и элюируют

2 -м метанолом в дихлорэтане. После, удаления растворителя из элюата дис тилляцией получают 0,71 г 94-фтор, -16p-метил-1,4-прегнадиен-1 1 р 17а(15 . 21-триол-3,6,20-трион-17 -метилкарбо, ната.

Температура плавления 160-162 С.

Получение 21-хлор-9, -фтор-168-ме. тил-1,4-прегнадиен-l lp, 17 -диол-3,6, 20

20-трион-17(-метилкарЬоната .

0,75 мл пиридина и 20 мл метилен, хлорида доба вля ют к О, 54 r (I, 16 ммол ь) 9 (-фтор-16/Зметил-1,4-прегнадиен- l I (3, 17, 21-триол-3,6,20-трион-17р(-метил- 25 карбоната, полученного в примере, и смесь охлаждают при -20 С. К ней добавляют 0,35 мл (2,08 ммоль) ангидрида трифторметансульфокиспоты и смесь перемешивают в течение 30 мин. Резуль ð тирующую реакционную смесь выливают в 50 мл ледяной воды, содержащей I мл хлористоводородной кислоты, и отделяют хлористоводородно-кислотный слой, который последовательно промывают

54-ным водным раствором хлористоводо35 родной кислоты, 5g-ным водным раствором бикарЬонатом натрия, насыщенным солевым раствором и осушают.

Полученный таким путем метиленхло- 40 ридный раствор концентрируют и получают. 3,5 r раствора 9c(-фтор-16Р-метил-1,4-прегнадиен-11р, 17 (, 21 -триол-3, 6, 20 -три он-17 î -метилка рбонат —.21-трифторметансульфоната в метиленхло45 риде.

К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают 40 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 50 мл ледяной воды и проводят экстрагирование 50 мл метиленхлорида. Экстракт концентрируют с получением 0,62 r маслянистого вещества.

Маслянистое вещество загружают в колонку с 25 г силикагеля и элюируют

Ьензолом-этилацетатом (2:1). После удаления раотворителя листилляцией получают 0,54 г 21-хлор-9 -фтор-16я-метил- 1,4-прегнадиен-11р, 17(-диол-3

b,20-трион-17а(-метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата - н-гексана.

Температура плавления 185-186 С.

Элементарный анализ .

Рассчитано, 4: С 59,69 Н 5,84. Ф тС

Найдено, 6: С 59,35; Н 5,98.

Пример2.

Получение исходного продукта

9Ы-фт ор-16 р-метил- l, 4-прегнадиен-116, 17,(, 21-триол-3,6, 20-трион-174-этилкарЬоната.

1, 1 г 9 g-фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-11в, 17о(, 21-триол-3,6,20-трион-17, 21-диэтил-ортокарбоната добавляют к смеси 123 мл этанола и 50 мл

О, 56 -ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1 ч при 40 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 ° После про" ведения хроматографии в колонке получают 0,79 r 94-фтор-1бр-метил-1,4-ii

-прегнадиен-11 р, I jot, 21-триол-3, 6, 20-трион-17 -этилкарбоната.

Получение 21-хлор-9,(-фтор- I áp-метил- 1,4-прегнадиен-11р, 17Ы-диол 3 6

20-трион-1/g-этилкарбоната.

К 0,60 г 9о -фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-,11в, 174, 21-триол-3,6, 20-трион-17 (-этилкарбоната добавляют

0,75 мл пиридина и ?О мл метиленхлорида, смесь охлаждают. до -20 С. К ней добавляют 0,35 мл ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивают

25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают

4 г раст.вора 9d-фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-llр, 174, 21-триол-3,6, 20-трион-17о -этилкарЬонат-21-трифторметансульфоната в метиленхлориде, К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и О, 5 г хлористого лития, все это перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают

0,6 r 21-хлор-94-фтор-16 -метил-1,4-прег надиен-11 р,- 17ы -диол-3, 6,20-трион-17o(-этилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из Ьензола-н-гексана.

Температура плавления 202 С (разл.)

Элементарный анализ.

Рассчитано, : С 60,42; Н 6,08.

4Р зоО.С 1

Найдено, : С 60,65; Н 6, 12.

5 15512

Пример 3.

Получение исходного продукта - 9 l-фтор-16 -метил-1,4-прегнадиен-l l р, 17(, 21-триол-3,6,20-трион-lji -пропилка рбона та ".

I,67 r 9o(-фтор-16р-метил-l,4-прегнадиен-11 р, 17d, 21-триол-3,6,20-трион-l jot, 21-дипропил-ортокарбона ra добавляют к 187 мл н-пропанола и 80 мл

0,563-го водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают. 1 ч при

40 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения ..хроматографии в колонке полу. чают 0,86 г 9а-фтор-16ф-метил-1,4-прег нади ен;1 р, 174, 21-триол-3, 6, 20-трион-1/g-пропилкарбоната .

Температура плавления 197-200 С (ра зл ° ) 20

Получение 21-хлор-9Ы-фтор-16р- ìåтил-1,4-прегнадиен-l l р, 17 -диол-3,6, 20-трион -1 / с пропил карбоната .

К 0,70,г 9о(-фтор-16р-метил-1,4-,-прегнадиен-11 j, 1.7М, 21-триол-3,6, 25

20-трион-1 /:of-пропилкарбоната, полу:ченного в пРимере 3, добавляют, . ,0,75 мл пириди.на и 20 мл метиленхлори" да, смесь охлаждают до -20 С. К ней добавляют 0,35 мл ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 25 мин.: Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и полу. чают 2,5 г раствора 9 -фтор-16/ -метил-1,4-прегнадиен-1!р, 17М, 21-триол-3,6,20-трион-.ljof-пропилкарбонат-21-трифторметансульфоната .

К раствору добавляют 7,5 мл диме-тилформамида и 0,5 г хлористого лития и смесь перемешивают 1 ч при ком- 40 ! натной температуре. После этого следует методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,45 г 21-хлор-9о(-фтор-16ф-метил;

-1,4-прегнадиен-11р, l 7, -диол-3,6,20- -45 трион-1 70-пропил ка рбоната . Продукт рекристаллизуют из этилацетата-н-гекса на, Температура плавления 200-202 С (разл.) .

Пример 4.

Получение исходного продукта

9с(-фтор-16 р-метил-l,4-прегнадиен-11 я, 17Ы, 21-триол-3,6,20-трион-17а-метилкарбоната.

1,3 г 9а фтор-!6р-метил-1,4-прегнадиен-11р, 17 (, 21-триол-3,6,20-трион-1 7Ы, 21 -ди метил ка р бона та доба вляют к смешанному раствору 30 мл мета50 6 нала, 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл

0, 56@-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1,5 ч при 40 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 ° После проведения хроматографии в колонке получают 0,97 r 9a-фтор-16р-метил-l, 4-прегнадиен-11р, l jp(, 21-триол-3,6, 20-трион-1 (-метилкарбоната .

Температура плавления 248-251 С (разл.) .

Получение 21-хлор-9 -фтор-16 -метил-1,4-прегнадиен-l l р, l jd-диол-3,6, 2 0-т р и он -1 7о(-мет илка р бона та .

К 0,6 г (1,29 ммаль) 9d-фтор-1ба-метил-1,4-прегнадиен-116, 17.(, 21-три ол -3, 6, 20-тр ион-1 7<-метилка рбоната, полученного в примере 4, добав ляют 0,73 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида, смесь охлаждают до -20 С.

К ней добавляют 0,34 мл (2,02 ммоль) а нгидрида трифтормета нсул ьфокислот ы и смесь перемешивают .30 мин ° Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 и получают 3 г раствора

9 -фтор- l áof-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 17М, 21-триол-3,6,20-трион-17 -метилкарбонат-21-трифторметансульфоната в метиленхлориде.

К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида,и 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают t ч при комнатной температуре. После этого сле- дуют методике примера 1. После прове-" дения хроматографии в колонке получают 0 41 г 21-хлор-9+-фтор-16Ы-метил-l, 4-прегнадиен-11р, Ijof-диол-3,6,20-трион-1/о(-метилкарбоната . Продукт рекристаллизуют из этилацетата-н-гексана.

Температура плавления 268-271 С (разл.) .

Элементарный анализ.

Рассчитано, . ",. С 59,68; Н 5,85.

4.,Н щО F

Найдено, : С 59,64; Н 5,06.

Пример 5 (сравнительный) .

21-Хлор-9< -фтор-16 ф-метил-l,4-прегнадиен-l l р, 1/of-диоп-3,6,20-трион-1 /Ы-и р опи онат .

I(0,285 г 9of-фтор-16,8-метил-1,4-прегнадиен-11р, 1/of, 21-триол-3,6, 20-трион-l jof-пропионата добавляют

3 мл пиридина и 0,06 мл мет.ансульфонилхлорида и смесь перемешивают

30 мин при комнатной температуре, Результирующую реакционную смесь подвергают экстракции метиленхлори— дом и экстракт последовательно 0DDMbIвают 5g-ной НС1, водным раствором бикарбоната натрия и водным сопевым раствором. После осушения метиленхлорид удаляют дистилляцией с получением

9d-фтор-1бр-метил-1,4-прегнадиен-11 р, 5

17d, 21-триол-3,6,20-трион-1!«{-пропионат-21-мета нсул ьфоната .

Добавляют 3 мл диметилфориамида и 0,3 г хлористого лития и смесь, пере- 0 мешивают 8 ч при 80 С. Реакционную смесь выливают в Ьольшой объем воды и образованные кристаллы отделяют фильтрацией. После сушки кристаллы растворяют в 2 мл бензола, пропускают 15 через колонку, набитую силикагелем, и элюируют этилацетатом-бензолом (5т95). После удаления растворителя, дистилляцией получают 0,220 г 21-хлор,-Я-фтор-1бр-метил-1 4-прегнадиен20

-11/3, 17 «-диол-3,6,20-трион-174-пропионата. Продукт кристаллизуют из ," этилацетата.

Температура плавления 2/8,5 С (разл.). 25

Пример б (сравнительный).

21-Хлор-9о(-фтор-16р-метил-1, 4-прег надиен-11р, 17.«, -диол-3,20-дион-17 -метилкарбонат.

К 0,50 r 9 -фтор-!6 -метил-1,4-.прегнадиен-11р, 174, 21-триол-3,20-дион-17Ы-метилкарбоната доЬавляют

20 мл метиленхпорида, 0,75 ил пиридина и 0,35 мл ангидрида трифторметан- сульфокислоты, смесь перемешивают

1,5 ч при -20 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 5 ил раствора 9d-фтор-16,а-метил-1,4-прегнадиен-1 1 р, 1 ja(, 21-триол-3 20-дион-17 -метилкарбо- 40 нат-21-трифториетансульфоната в метиленхлориде .

К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0„5 г хлористого лития и смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. После проведения хроматографии в колонке получают

О, 532 г 21-хлор-9g-Фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-11р, 17««-диол-3,20-дион-17« -метилкарбоната.Продукт рекристаллизуют из этилацетата.

О

Температура плавления 196-198 С (разл. ) .

И р и и е р 7. 21-Хлор-9*фтор-16 -метил-1 4-прегнадиен-11Д, 173-ди55 ол-3, 20-дион-1 jd- (p-мет окси ка рЬонилпропионат) .

К 690 мг:9o(-фтор-16р-метил-1,4-., -прегнадиен-11 р, 17 i-21-триол-3,20-ди1551250 8 он-1 Я- (р-иетокси карЬонилпропионата ) доЬавляют 10 мл метиленхлорида и

0,51 мл триэтиламина и затем при охлаждении íà л ьду добавляют О, 51 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 30 мин.

Затем к реакционной смеси добавляют

30 мл метиленхлорида, ее последовательно промывают 1н-хлористоводородной кислотой, насыщенныи водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором и осушают.

После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 729 мг 9o(-фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-118, 17,(, 21-триол-3,20-дион-17a("(в-метоксикарбонил-il пропионат.)-21-метансульфоната, к которому доЬавляют 8 мл дииетилформамида и 404 мг хлористого лития, смесь перемешивают 11.;и при 80 С.

Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляют- метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осушают.

После удаления растворителя фильтрованием получают. 651 мг маслянистого вещества. Очистку проводят хроматографией в колонке с использованием силикагеля и получают 547 мг 21"хлор-9+

-фтор-1бр-метил-1,4-прегнадиен-118, 17 (-диол-3,20-дион-170t-{ -метоксикарЬонилпропионата) в виде кристаллов.

Рекристаллизацию проводят из этилацетата-н-гексана.

Температура плавления 215-216 С.

Элементарный анализ.

Рассчитано, ". С 61,77;,Н 6,53.

С т Нэ От ЫР

Найдено,, ;: С 61,98 Н 6,50.

ИК-спектр: 3460, 3000, 1745.

1680 си 1.

ЯИР-спектр (ДИСО-d<, «"): 0,88 {c, 18-СН,), 1,50 (c, 19-CH- ), 2,61 (c, 1 j ОСО(Н.СН СОО-), 3,55 (с, 1j-ÑÎÎÑH ) !

4,71. (с, 21-СН ), 6,0 (с, 4-СН), 6,22 (дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СЙ) .

П р, и м е р 8. 21-Хлор-9,(-фтор-16ф-,.

-метил-1, 4-прег надиен-11р, 17«х-диол-3, 6,20-трион-17а - (p-метоксикарЬонилпропи онат ), K 5,31 г 9а-фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-11 р, 17««, 21-триол-.3,6, 20-трион-.1 jd (р-метоксикарбонилпропионата) добавляют 105 мл метиленхлорида и при охлаждении на льду дополнительно добавляют 3,86 мг триэтилами9 15512 на и 1,03 ил метансульфонилхлорида.

Спустя 10 мин реакционная смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 50 мин. Затем реа кционную смес ь промывают 1н-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором и осушают. 1О

После удаления растворителя дис-тилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 6,3 1 r 9d-фтор-16р-иетил-1,4-прегнадиен-114 174, 21-триол-3,6,20-трион-173-(p-метокси- 15 карбонилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавляют, 45 ил диметилфориамида и 3,03 г хлористого лития, смесь перемешивают 15 ч, при

80 С.

Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляю метиленхлорид. После тщательной промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией 25 с получением 5,7 г остатка.

Очистку проводят хроматографией с использованиеи силикагеля (бензол" этилацетат 4:1) и получают 3,83 г

21-хлор-9d-фтор-1б р-метил-1,4-прег- з0 надиен-11Р 17, -диол-3,6,20-трион-17o(.-(ф-метоксикарЬонилпропионата) в виде кристаллов. Рекристаллизацию про;водят из этилацетат-н-гексана.

Температура плавления 183-187 С.

ИК-спектр 3460, 2950, 1735 1705, 1660 см- .

ЯМР-спектр (CDC13 Р): 1,03 (с, l8-СН ), 1,57 (c, 19-СН ), 2,65 (c, 17-ОСОСН3), 4,07 (с, 21-CH ), 6,50 40 (с, 4-СН) .

Пример 9.

21- Хлор -9 а-фтор-16 М-метил -1, 4-и рег. надиен-11 р, 1!Ы-диол-3, 20-дион-17d- (P-метоксикарбонилпропионат) . 45

К 2,0 г 9d-фтор-16Ы-метил- l,4-прег. надиен-11/3, 17Ы, 21-три ол-3,20-диона добавляют 20 мл тетрагидрофурана, 2,45 г триметил-орто- р-метоксикарбо" нилпропионата и 0,03 г п-толуолсуль.-. 5п фокислоты. Реакцию проводят. 5 ч при комнатной температуре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и экстрагирование проводят эъилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилля. цией. Результирующий остаток очищают

50 l0 хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат 4:1) и получают в виде кристаллов 1, 71 r 9+

-ф тор -163-метил-1, 4-n per над иен-1 1р, 17,,21-триол-3,20-дион-17>, 21-метилорто-р-иетоксикарбонилпропионата, к которому доЬавляют 80 мл метанола, 20 мл этилацетата и 4 мл 0,28/-ного водного раствора хлористого алюминия и смесь перемешивают 2 ч при 40 С.

Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят экстракцию этилацетатом, После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением 1, 70 г сырых кристаллов 9(-фтор-16о -метил-1,4-прегнадиен-11р, 17,(, 21-триол-3,20-дион-1Я-(р-метоксикарЬонилпропиона та), к которому добавляют 25 мл метиленхлорида и 1,27 мл триэтиламина, после чего дополнительно при охлаждении на льду доЬавляют 0,34 мл иетансульфонилхлорида. Спустя .10 мин смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 30 мин.

К реакционной смеси добавляют 25 мл метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1 н-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным солевым раствором, а затем осушают.

После удаления растворителя дистилляцией в виде аморфного твердого вещества получают 1,89 r 9o(-фтор-163-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 17ц(, 21-три-, ол-3, 20-дион-17Ы- (р-метокси карбонилпропионат)-21-метансульфоната, к ко торому добавляют 1,0 r хлористого ли-, тия и 30 мл диметилформамида, смесь перемешивают 20 ч при 80 С.

Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и добавляют метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осушают. Затем метиленхлорид удаляют дистилляцией и остаток очищают .хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат 4 1) . В результате получают 1,11 г . кристаллов 21-хлор" 9 -фтор-164-метил-1.,4-прегнадиен-11 р, 17о -диол-3,20-дион-17Ы- (p-метоксикарбонилпропионата ) .

Температура плавления 210-214 С.

ИК-спектр: 3460, 2960, 1740, 1670 см- .

ЯМР-спектр (CDC1- Ф): 1,07 (с, 18СН,), 1,55 (c, 19-СЙ,), 2,62 (c, 17-0UÎCHgCHpCOO-), 3,65 (с, 17-C00CHQ, ll 1 12

4,03 (с, 21-СН ), 6,10 (с, 4-СН).

6,27 (w, г-сн) .

Пример 10. 21-Хлор-9 {-фтор-1бр-метил-1,4-прегнадиен-11р, 17+-диол-3,20-дион-17о(-(р-этоксикарбонилбутират).

I(2,0 г Я-фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-llф, 17о{, гl-триол-3,20-диона, доЬавляют 35 мл тетрагидрофурана, 10 .2,0 г триэтил-орто-у-этоксикарбонил Ьутирата и 40 мг и-толуолсульфокислоты, смесь перемешивают 7 ч при ком,натной температуре, а затем оставляют стоять на ночь. 15

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат нат-, рия, и проводят экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилля- 20 цией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензолэтилацетат 4:1), В результате получа:ют 0,90 г кристаллов 9{ фтор-16р-ме-1 тил-1,4-прегнадиен-l l р, 17,{, 21-три-< 25 ол-3,20-дион-17о{, 21-этил-орто-у-этоксикарбонилбутирата (т,пл. 150-155 С), к которому дооавляют, 3 0 мл этанола и

1 35 мл 0 28 -ного водного раствора хлористого алюмлния, и реакцию прово- 30 дят 4 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистил- Зr> ляцией с получением в виде аморфного твердого вещества О,?7 г 9 :фтор-16/3-метил-1,4-прегнадиен-1! р 17ю{, 21-.триол-3, 20-дион-17q{ - (-этоксикарЬонилЬутирата) .

К 0,60 г 9с&фтор-16р.метил-1,4"прегнадиен-11p, J û, г òðèîë-3, 20-дион-1? {- (y-это кси ка рбонилбути рата ) доба вля ют 1 2 мл метил енхлорида и дополнительно при охлаждении на . льду доЬавпяют 0,.42 мл триэтиламина и 0,11 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин смесь доводят до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 3 ч. 50

Реакционную смесь промывают lн-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. После осушения растворитель удаляют дистилляцией и получают в виде аморфного твердого вещест.ва 0,7 1 г

Я-фт ор-16 Р- метил-1, 4-пр ег нади ен-11р, 17 о1, 21-триол 3,20-дион-17с{- (у-эток 0 12 сикарбонилЬутират.)-21-метансульфоната, к которому доЬавляют мл диметилформамида и 0,33 г хлористого лития, смесь перемешивают 12 ч при

8U С.

После удаления растворителя дистилляцией при пониженном давлении к остатку добавляют метиленхлорид и смесь тщатель но промывают водой и осушают ° Растворитель удаляют дистилляФ. циеи и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат 4:1) . В результате получают 0,55 г 21-хлор-94-фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен-11р, 17g,диол-

3,20-дион-173-(p-этоксикарбонилбутирата) в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр: 3450, 2950, 1735, 1665 см .

ЯМР-спектр (CDC1, д ): 1,02 (с, .18-СНэ), 1,57 (с, 19-СН ), 1,23 и

4,10 (т„и кв., 17-0СОСН СНз), 4,00 (с, 21-СН,), 6,12 (с, 4-СН), 6,28 (лд, ? -СН) °

Пример 11.

21-Хлор -9 и -фтор -16 ф-метил- l, 4-прегнадиен-11 р, 17 -диол-3,20-дион-17,{- (р-зтоксикарЬонилпропионат) .

К 00 мг r.-хлор-9(-фтор-16р-метил-1,4-прегнадиен- l l P, 17{-диол-3, 20-дион -1 7Ы- (р-метоксика рЬонилпропионата) добавляют раствор 4,4 мг металлического натрия в 10 мл этанола и смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, а затем оставляют стоят.ь на ночь.

Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят экстрагирование этила цетатом, После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат 4:1).

В результате получают 360 мг кристаллов 21-хлор-9 g-фтор-1 6 разметил-l,4-прегнадиен- l 1P, 17d- диол-3,20-дион-1?d-(p-этоксикарбонилпропионата)..

Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата-н-гексана.

Температура плавления 228-230 С.

ИК-спектр: 3460, 2950, 1740, 1670 см .

ЯИР-спектр (CDC1 g, d): 1, 30 (с, 18 СН з), 1 58 (с, 19-CHg) 1,22 и

4, 08 (т. и кв. 17-СООСН СН з), 6,07 (с, 4-СН,, 6,27 (дд, 2-СН) .

Фарма кологические исследования.

13 используя тонкую инъекционную иглу, с образованием воздушной полости овальной формы. После прекращения действия анестезии животных содержат в условиях нормального кормления и обеспечения водой. На 8-е сутки после инъекции крыс убивают кровопусканием и вскрывают. Извлекают зобную железу и измеряют ее мокрую массу.

Массу эобной железы, полученную для испытуемых соединений, делят на величину, полученные в контроле, и тем самым выводят показатель. атрофии зобной железы.

В каждом из экспериментов по опреМетодика.

Проводят эксперименты для определения местной противовоспалительной активности и тимолитического действия, 5 которое является индикатором. поЬоч" ных системных эффектов, с целью выяснения фармакологической активности предлагаемых соединений.

Эксперимент. по определению местной 10 противовоспалительной активности.

Мыши-самцы расы ddY, имеющие массу тела 15-20 г, поделены произвольным образом на группы, каждая по 10 осоЬей. 15

° 0,9 :-ный хлористый натрий, 0,43ный твин-80, 0,53-ную карбоксиметил- делению противовоспалительной активцеллюлозу и 0,9 -ный бензиловый спирт ности и тимолитического действия в растворяют или суспендируют в дистил- качестве стандартных соединений ислированной воде, которая использова- 20 пользуют клоЬетазол-17-пропионат и на в качестве суспензионной среды. бетаметазон-17, 21-дипропионат. и поИспытуемые соединения растворяют ка за тели прот и вовоспали тел ьной и ти—

Р в смеси суспензионная среда — пири-и--- молитической активности относительно дин — диэтиловый эфир 1:4:5 и смеши- клобетазола-1.7-пропионата рассчитывавают с равным объемом дйэтилового эфи-25 ют с использованием линейно-регрессира, содержащего 10"; кротонового масла, онного метода с параллельным критерисмесь используют в качестве испыта- ем. тельной жидкости. Результаты приведены в таблице.

Сукно толщиной 5:мм разрезают на соединения обозначены номерами соотквадраты 7х7 мм, их приклеивают с Э0 ветственных примеров и сопоставитель. помощью алкилцианакрилата на кольце-. ного примера . видном пинцете. Сукно пропитывают иси ыта тел ь ной жид к ост ь ю и ее на носят Как видно из приведенной таблицы, на правое ухо мыши растирающим движе" предлагаемые соединения проявляют нием одинаковой силы Ьеэ анестезии. З противовоспалительную активность, соЛевое ухо оставляют необработанным.. поставимую или лучшую, чем у клобетаНа 5-й час после нанесения жидкости 4ола 17-пРопионата ° мышей убивают, оба уха отрезают и В от ношении ти моли тич ес кого действзвешивают. Процентное увеличение, вия следует отметить, что все предламассы правого уха относительно лево- 40, гаемые соединения проявляют более слаго рассчитывают в качестве показате- бое действие, что клобетазол-17-проля отечности. Полученные для испыту" пионат. емых соединений показатели отечности Среди токсических двйствий глюкосравнивают с величинами, полученными кортикоидных производных, полученных дпя контроля, и выводят показатель. 45 предлагаемым способом, должно быть снижения отечности . обращено особое внимание на гормоноЭксперимент по определению тимоли- подобную активность кортикоида, покатического действия. занную как его тимолитическая активКрысы-самцы расы Wistar, имеющие ность. В таблице представлены токсичмассу тела 120-150 г, поделены произ" 50 ности наиболее значительных кортико. вольным образом на группы, каждая no . идных производных, получаемых предла8 особей. гаемым способом, вместе с известными

Испытуемые соединения раст воряют традиционными кортикоид ными произв жидкости, содержащей кротоновое мас- водными. Как видно из таблицы, отноло - хлопковое масло - этанол 1:89: 55 шение В/А каждого предлагаемого кор:10, раствор используют. для инъекции. тикоидного производного составляет

Крыс анестезируют ингаляцией эфи-,0,006 - 0,324, тогда как это отношера и 20 мл воздуха вводят подкожно в ние традиционных кортикоидных произподкожный орган на спине животного, водных составляет 0,375-1,25. Из это15 1551250 1б го ясно, что предлагаемые производные n = t),2 или 3 при условии, что есменее токсичны и приемлемы в качест- ли m = О, то n = О, или m = 1, то

Ве противовоспалительных средств и n = 2 или 3, в то же самое время обладают в выс- отличающийся тем, что, соеаей степени слабым систематическим по- динение формулы

5 бочным эффектом, так что они более предпочтительны по сравнению с известными соединениями.

СН20$0ф

Орсн>)„(с),„Ов

1О

Формула и зобрет ения

Способ получения производных кортикоидов общей формулы

„О

СН2П О О

ll II.осин,)„(с оц, Ri где R< и R> имеют указанные значения;

К -С „- С+-алкил ь ная группа, 20 подвергают взаимодействию с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре 20 - 80 С в течение 0,6-20 ч.

Приоритеты по признакам:

17.09.83 г. при m = О, n = О;

12.06.84 r. при ш = 1, и =2 или 3.

,-С„-С -алкильная группа в,(- или -положении; Rq-С -С -алкильная груп>1а; в=Оили 1;

Показатель тимолитичес кой активности (В) Соеди нения по примерам

Пока зател ь

R=A/8 противовоспалительной а кти вности (A) 0,080

0>030

2,7

Составитель И, федосеева

Техред И,Ходанич Корректор J1, Патай

Редактор M. Циткина

Заказ 28(l Тираж 284 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб-., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагарина,101

Клобетазолl7-пропионат

2

4

8

11

6

Бетаметазон17,21-дипро пионат

3,0

1,3

O,74

0,51

1 >3

1,0

0,2

0,68

0,56

0,53

0,96

О, 018

О, 048

0,24

0,092

0,072

"0,О1

0,01

О, 0l 2

О 007

0,29

1,2

1.167

3,1

5,5

100

57

1,8

0,8