Способ получения @ -арилалкановых кислот
Изобретение относится к получению α-арилалкановых кислот формулы AR-CH(R)-COOH, где AR - метоксинафтил, возможно замещенный бромом R C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, которые используются как противовоспалительные и болеутоляющие средства. Цель изобретения - проведение процесса стереоселективно. Получение ведут путем перегруппировки кеталей в водной среде в одну стадию при 90-100°С и RH 3,6-5,9 в присутствии буффера - K<SB POS="POST">2</SB>HPO<SB POS="POST">4</SB>/KH<SB POS="POST">2</SB>PO<SB POS="POST">4</SB> или KH<SB POS="POST">2</SB>PO<SB POS="POST">4</SB>/NAOH. СПОСОБ ПОЗВОЛЯЕТ ПОЛУЧАТЬ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ С БОЛЕЕ ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ОДНОГО ИЗ НИХ, ЧТО СПОСОБСТВУЕТ БОЛЕЕ ПРОСТОМУ ИХ РАЗДЕЛЕНИЮ.
СОЮЗ СОНЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН, Я0„„157Я67 (щ) С 07 С 57/30
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OYHPHTHAM
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4028013/23-04 (62) 3886209/23-04 (22) 26.08.86. (23) 05.04.85 (31) 7207 А/84 (32) 06.08.84 (33) IT (46) 23.06.90,. Бюл. Р 23 (71) Дзамбон С.П.А. (IT) (72) Клаудио<Джордано, Грацьяно
Касталди, фулвио Уггери и Сильвиа
Кавиккьоли (ZT) (53) 547.589.4.07(088.8) (56) EP Р 0101124, кл.С 07 С 67/475, опублик. 22.02.84. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ы -АРИЛАЛКАНОВЫХ
КИСЛОТ
Изобретение касается нового способа получения К -арилалкановых кислот .общей формулы
А.t - -С Н-.СО О И
l .К где Аг — метоксинафтил, возможно за.— мещенный бромом; R — - С -С4 — алкил, представляющих большой класс соединений, большинство которых используются как противовоспалительные и болеутоляющие средства.
Целью изобретения является проведение процесса стереоселективно.
Примеры 1 -11 иллюстрируют получение исходных соединений.
It р и м е р 1 . Катализация 2-бром-1 -(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она с 2(B), 3 (R)-дигидрокси-слож- ным диметиловым эфиром L (+) -бутандикислоты - диметилтартратом, 2 (57) Изобретение относится к получению К-арилалкановых кислот Формулы
Ar-CH(R)-С0ОН, где Ar — метоксинафтил, возможно замещенный бромом, R — С<-С4-алкил, которые испольэук1тся как противовоспалительные и болеутоляющие средства. Цель изобретения — проведение процесса стереоселективно. Получение ведут путем перегруппировки кеталей в водной среде в одну стадию прн 90-100 С и рН 3,65,9 в присутствии буфера — К НРО4/
/КН РО4 или КНРО4/NaOH.Ñïîñîá позволяет получать стереоизомеры с более высоким содержанием одного иэ них, что способствует более просто,му их разделению.
Смесь 2-бром-1-(б-метокси-2-наф% тил) -пропан-1-она (1,465, О, 005 моль), L (+) -диметилтартрата (7, 5 г), три- метоксиметана (2,5 r, 0,236 моль) и трифторметансульфокилоты (0,075 г
0,0005 моль) выдерживают, перемешио вая, при 50 С в течение 60 ч. Реагируюшук смесь выпивают в 102-ный водный раствор углекислого натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натрия. Испарение растводителя под сниженным давлением дает сырье, которое очищают хроматограФией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексина: диэтиловый эфир 8:2).
Получают смесь двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R) сложного диметилового эфира (1) и (2) 1574167 дикарбоновой кислоты (О, 9 r, 0,002 моль) в соотношении (!):(2)=l:1 (определено Н-ЯМР 200 1 РГц) .
Диастереоизомер 1 (RRS).
1
Н-ЯМР (200 КГц, CDC1> -ч етраметилсилан) 3, ч,/тыс.:1,68 (d, ЗН,J =
75Гц)g 354 (s, ЗН), 3 90 (s, ЗН), 4,08 (з, ЗН); 4,48 (q, l Í,,Х = 7,5 Гц), 4,94 (2Н, ABq, h0 = 90
= 26,8) J = 7,2 Гц), 7,1-8,0 (бН, ароматические протоны) .
Диастереоизомер 2 (RR3) .
Б-ЯМР (200 МГц, CDC1> -тетраметилсилан) 3, ч./тыс.:,1,64 (d, ЗН, 15
J = 7,5 Гц), 3,58 (s, ЗН), 3,89 (s, 3H), 4,08 (s, ЗН)„ 4,50 (q, 1Н, 3 = 7,5 Гц), 4,89 (2Н, ABq1 53 = 36,3.
3 = 6,3 Гц); 7,1-8,0 (бН, ароматические протоны) . 2Q
Пример 2. Приготовление диастереомерной смеси 2-(1 -бромэтил)—
-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R) дикарбоновой кислоты в соотношении 1:1 25
НООС „И
С вЂ” С
Н" I> СООН
О 0
С
ЗО
СН-СН
31..
СБ -О
Смесь двух диастереоиэомеров 2†(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-"
-1,3-диоксолан-4(R), 5(К)-диэтилового эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты (21,18 г, 0,014 моль} в соотношении (3):(4) 1:I, едкого натра 40 (3,52 г, 0,088 моль), диметоксиэтана (35 мл) и воды (35 мл) выдерживают, перемешивая, при комнатной температуре в течение 2 ч, Реагирующую смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Зодную Фазу подкисляют хлористым водородом и экстрагируют диэтиловьтм эфиром. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натрия, Испарение
50 растворителя при уменьшенном давлении дает два диастереоизомера 2-(1-бром этил) -2- (6-метокси-2-нафтил) -1, 3-(диоксолан} -4 (R), 5 (R) -дикарбоновой кислоты (5) и (6) (16 г, 0,0367 моль, выход 85,5%) в соотношении (5): (6) =
1:1 (определено "H-ЯИР 200 NT п) .
Образец, полученный этерификацией в диэтиловом эфире с диазометаном, дает смесь двух диастереоизомеров
2- (1 -б ром э тип) -2- (6-меток си-2-нафтил) -1, 3-диоксолан — 4 (Е), 5 (R)-диметилового эфира (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (1): (2) =1:1 (определенные HPLC и Н вЂ” HYP 200 11Гц) .
Препаративная тонкослойная хроматография (ПХ) .
Пример 3. Приготовление
2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил) — 1, 3-диоксолан-4 (К), 5 (R) -диметилового эфира дикарбоновой кислоты.
Смесь 2-хлор-1 -<6-метокси-2-нафтил)-пропан-l-она 12,4 r, 0,05 моль),.
2(R), 3(R)-диметилового эфира диоксибутандикислоты (75 г) и триметоксиметана (25 г, 0,236 моль) постепенно нагревают до 500С. В раствор добавляют трифторметансульфоксилоту (2,4 г, О, 016 моль), Р еагирукщук смесь выдеро живают под действием азота при 50 С в течение 45 ч, затем ее обрабатывают.
Очистка полученного сырья (19,2 г) хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексана: диэтиловый эфир 6:4) дает смесь диастереоизомеров (7) и (8) (5,6 г) в соотношении (7):(8) = 52:48 (опреде— лено HPLC).
Диастереоизомер 7 (RRS). И-SAP (200 МГц, CDCly-тетраметилсилан) dj, ч./тыс.: 1,49 (d, ЗН, 6,65 Гц), 3,48 (з, ЗН); 3,85(s,ЗН), 3,89 (s, ЗН), 4,41 (a, 1Н, J = 6,65 Гц), 4,95 (ABq, 2Н, J = б Гц), 7,1-8,0 (6Н, ароматические протоны), Диастереоизомер 8 (RRR).
"Н-Я1«Р (200 МГц, СРС1 -тетраметилсилан), 3, ч./тыс.: 1,47 (й, 3H> J =
6,65 Гц) 3,53 (s,ÇH), 3,83 (s,ЗН), 3,89 (s,ÇÍ), 4,44 (а, 1Н, 1=6,65 Гц), 4, 92 (ABq, 2Н„J=6 1 ц}, 7, 1-8, О (6Н, ароматические протоны), Пример 4. Приготовление, 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метоксн-2-нафтил)-1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R) -дикарбоновой кислоты.
Следуя последовательности, описанной в примере 2, начиная со смеси двух диастереоизомеров 2-(1 -хлорэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты (38,4 г",О, 094 моль) в соотношении (7): (8) = 1:1, определено HTIX) получают смесь двух диастереоизомеров (9) и (10) (32,5 г, 0,085 моль выход 90%) в соотношении (9): (10) =- 1:1.
74167 6
Диастереоизомерное соотношение определяют НПХ-анализом, проведенным на полученном образце путем этерификации с диазометаном.
Диастереоизомер 9. Н-ЯМР (CDClg-тетраметилсилан) f ч./тыс.: 1,44 (d, ЭН, J 6,85 Гц), 4,42 (q, IН, J = 6,85 Гц), 4,88 (ABq, 2Н, J = 6 Гц), 7,0-8,0 (6Н, ароматические протоны), 9,0 (s, 2H).
Диастереоизомер 1 О.
Ф
Н-ЯМР (СРС1 -тетраметилсилан) ч./тыс.: 1,44 (d, 3Н, Л = 6,85 Гц);
4,42 (q, 1Н, J = 6,85 Гц), 4,82 (ASq>
2Н, J = 6,7 Гц), 7,0-8,0 (6Н, ароматические протоны), 9,0 (s, 2Н).
Пример 5. Приготовление
2-(1-бромэтил)-2-15-бром-б -метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4 (Rl, 5(ф-диэтилового эфира дикарбоновой кислоты.
Раствор брома (13, 42 r, О, 084 моль) в четыреххлористом углероде добав" ляют по каплям в течение 1 ч в раствор двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-диэтилового эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты в соотношении (3):(4) = 1:1 (39,48 г, 0,082 моль) в четыреххлористом углероде (457 мл), выдерживают, перемешивая, при 0 С и в инертной атмосфере. Реагирующую смесь выдерживают при О С в течение 1 ч, затем ее выливают в хорошо перемешанный 107.— ный водный раствор карбоната натрия (500 мл) . Отделяют органическую фазу, промывают ее водой (2х500 мл) и просушивают сульфатом натрия. Испарение растворителя под уменьшенным давлением дает диастереоизомерную смесь
2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) -1, 3, диоксолан-4 (R) -диэтилового эфира (11) и (12) дикарбоновой кислоты (43,6 r чистота 98X) в соотношении (11): :(12) = 1:1 (определено
НР? С).
Пример 6. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-(1-бромэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R.), 5(R)-N,N,N,N -амида тетраэтила дикарбоновой кислоты .
1 (сн сн ) нсО, ° н с — с
СОН(СНрСН,)р о
Смесь двух диастереоизомеров. 2— (1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- I, 3-диок солан-4 (R), 5 (К)-диметиловый эфир (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (1):(2) = 1:1, (12,5 моль), приготовленная способом,, описанным в примере 1, диэтиламина (27,5 мл) и воды (20 мл) выдерживают, перемешивая, при комнатной темпера.туре в течение 15 ч . Растворители удаляют при комнатной температуре при уменьшенном давлении и к остатку добавляют диэтиловый эфир (50 мл) .
Осадок профильтровывают и высушивают в вакууме. Получают диастереоизомерную смесь 2-(1-бромэтил)-2-.(б-мето15 кси — 2-нафтил) — 1,3-диоксолан-4 (R), 5(R.)-N,N,N,N -амида тетраэтила (13), и (14) дикарбоновой кислоты (11 моль, 1 . выход 88X) в соотношении (13): () 4)
2 — 1:1 (определено Н-59"Р 200 МГц).
Пример 7. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-(1 -ацетокси- эФир)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)— — 1, 3 — диоксолан-4 (R), 5 (R ) -диметилового эФира дикарбоновой кислоты.
2-Ацетокси-1, 1 диметокси-1-(5-бром-6-метокси — 2-нафтил) -пропан (I 22 г; .3,46 ммоль) добавляют под действием аргона к раствору, полученному нагреванием при 65 С смеси 2(R), 3(R)-диметилового эфира диоксиэтандикарбоновой кислоты (20 r), тионилхлорида (! мл) и метансульфокислоты (0,03 г).
Реагирующую смесь подогревают при
95 С в течение 30 мин, затем выливают
35 в 107-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют в дихлорметане.
Комбинированные огранические экстракты промывают водой, высушивают сульФатом натрия, профильтровывают и кон40 центрируют в вакууме. Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана:гексан 9:1) дает диастереоизомерную смесь 2-(1-ацето45, ксиэтил-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) -1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R) -диметилового эфира (15) и (16) дикарбоновой кислоты (0,7 г; 1,37 мкмоль, выход 4OX) в соотношении (15): (16) — 65:35 (определено 1Н-ЯМР и НПХ) °
Кристаллизация метанола дает диасте. реоизомерную смесь в соотношении (15): (16) = 95:5.
Диастереоизомер 15 (основной) .
55- Н-ЯХР (90 МГц, CDGI> -тетраметил силан) .0, ч./тыс.: 1,28 (ЗН, d, — 6 Гц), 1,93 (ЗН, s), 3,47 (ЗН,s), 3,87 (ЗН,s), 4,00 (ЗН,з)1 4,96 (2Н, ABq, J = 12,35, J = 5,4 Гц); 5,38
1574) 67 (1Н, ц, J = 6 Гц); 7, 23-7, 30 (5)», ароматич еск ие про тоны) .
Диас тереоиз омер 16.(в торос теп енный ).,
Пример 8. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-(1 -ацетоксиэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диксолан-4(R), 5(R)-диметилового рфира дикаобоновой кислоты.
2-Ацетокси-l,l-диметокси-l-(б-ме тскси-2-нафтил) -пропан -(23,5 r, 73,8 ммоль) добавляют под действием оргона в раствор, полученный нагревао нием при 65 С смеси 2(R), 3(R)-длгидроксидиметилового эФира этандикарбоновой кислоты (150 г), тионилхлорида (15,6 мл) и метансульфокислоты (0,8 r, 7,4 ммоль) . Реагирующую смесь о нагревают при 95 C в течение 30 мин, затем ее выливают в )OX-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высу — 30 шивают сульфатом натрия, профильтровы,вают и концентрируют в вакууме.
Очищение остатка хроматографиеи в, колонне (силикагель, растворитель,цля элюирования дихлорметана: гексан 7: 3) дает диастереоизомеончо смесь 2-(1. -аце ток сиэтил) -2- (6-метокси-2-нафтип)—
-1, 3-диоксолан-4 (В.), 5 (R) -диметилового эфира (17) . и (18) дикарбоновой кислоты (15 г", 34,7 ммоль, выход 4?X) в,щ соотношении(17): (18) = 64: 36 (oIIределено Н-Я»)Р и HPLC) ..
Диастереоизомер 17 (основной) .
Н-ЯМР (90 МГц, СЭС1 -тетраметилсилан) 3, ч. / гыс.: 1, 23 (ЗН, д, J = 6 Гц), 1,95 (ÇH,s), 3,45 (ÇH,в);
3,83 (ЗН,в), 3,88 (ЗН,s), 4,90 (2Н, A1»q, J = 6,82, J = 5,4 Гц), 5,33 (1H,q, J = 6 Гц), 7,06-8,00 (6Н, ароматичные протоны).
Диастереоизомер 18 (второстепенный).
Н-SNP (90 МГц, CDC1> -тетраметилсилан) 3, ч ./тыс.: 1,20 (ЗН, й, 3 = 6 Гц), 2,00 (ÇH, s), 3,57 (ÇH s)
3,81 (ЗН,s), 3,88 (ÇH,s), 4,80 (2Н, Aaq, Л = 15,54, Л = 6,6 rц)", 5,33. (lH, q, J = 6 Гц), 7Ä06-8,00 (6Н, ароматические протоны).
Пример 9, Прит отовление диастереоизомерной смеси 2-(1-гидроксиэтил) -2-(6-метокси -2-нафтил)-1, 3-диоксолан-4(R), 5(R)-диметилового эфи— ра дикарбоновой кислоты.
Раствор диастереоизомерной смеси
2-(1 -ацетоксиэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил) -1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R.)-диметилового эфира (17) и (18) дикарбоновой кислоты в соотношении (1? ).
:(18) = 1:1 (4,33 г ; 10 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре в раствор едкого натра (4 r, 1 000 ммоль) в воде (40 мл) . Реагирующую смесь держат. при комнатной температуре в течение 24 ч; затем подкисл пот концентрированным хлористым водородом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия и профильтровывают. Испарение растворителя при уменьшенном давлении дает диастереоизомерную смесь 2-(1-гидроксиэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (3,26 г).
Полученное сырье добавляют в раствор метаносульфокислоты (0,086 г, 0,9 ммоль) в метаноле (300 мл). Раствор нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном (300 мл) и выливают в воду (100 мл) ° Органическую
Фазу отделяют, промывают водой и 2Хным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и профильтровывают. Сырье реакции, полученное испарением растворителя при уменьшенном давлении, кристаллизуется от метанола для получения диастереоизомерной смеси 2-(1-гидроксиэтнл)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-.диоксолан-4 (R), 5 (R) -диметилового эфира
- (19) и (20) дикарбоновой кислоты .(3 г ;
7,7 ммоль, выход ??X) в соотношении (19):(20) = 56:44.
Диастереоизомер 19 (основной) .
Н-ЯМР (90 МГц, СВС1з-тетраметилсилан). k, ч./тыс.: 1,06 (ÇH, d
J = 6 Гц); 3,13 (lн, а, J = 7 Гц);
3,30 (ЗН,s), 3,83 (ÇH,в), 3, 90 (ЗН, в) 4э16 ()НюйЧэ Зсп-ся = 6 Гцэ
Лсн-о», = 7,5 Гц), 5,06 (2Н, ABq
3 11 77, J = 4,2 Гц); 7,13-8,00 (6Н, ароматические протоны) .
9 157
Диастереоизомер 20 (второстепенный) . IH-ЯМР (90 Мгц, CDClq-тетраметилсилан) S, ч./тыс.: 1,13 (ЗН, Й1 л = 6 Гц), З,1З (1н, 1, J = 7,5 гц)
3,56 (ÇH, s), 3,82 (ÇH, s), 3,90 (ЗН,s); 4,16 (IH,dq, Зсн-сн = 6 Гц
Л ен-он = 7,5 Гц), 4,97 (2Н,ABq, J =
2,94, J = 1,5 Гц), 7,13-8,00 (6Н, ароматические протоны) .
Пример 10. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-11-(4-метилфенилсульфонилокси) -этил) -2- (6-метокси-2-нафтил) -1, 3-диоксолан-4(R) 5 (R)-диметилового эфир дикарбоновой кислоты.
Раствор 1, 1-диметокси-2- (4-метилФенилсульфонилокси)-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан (15 г; 34,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляют по каплям под действием аргона в раствор, полученный нагреванием при
95 С смеси 2(R),3(R)-дигидроксидиметилового эфира этандикарбоновой кислоты (75 r), хлорида тионила (7,5мл) и метансульфокислоты (0,37 г, 3,8 ммоль). Реагирующую смесь нагревают при 1 25ОC в течение 1 ч, в это время отгоняют 1,2-дихлорэтан. Затем реагирующую смесь выливают в 10 -ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют. Комбинированные: органи-, ческие экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия, проФильтровывают и концентрируют в вакууме. Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана: гексан 8:2) дает диастереоизомерную смесь 2-(1-(4-метилфенилсульфонилокси).-этил1-2-(б-метокси-2-HBd)THJI)-1,3-диоксолан-4 (R),5 (R) -диметилового эфира {21) и (22) дикарбоновой кислоты (10,8 r, 19,81 ммоль, выход
57 ) в соотношении (21): {22) = 40:60 (определено Н-ЯИР и НПХ) .
Диастереоизомер 22 (основной) .
Н-ЯМР 3, ч . /тыс .: 1, 40 (ÇH, d, J = 6 Гц), 2,30 (ЗН, s), 3,43 (ÇH,s);
3,81 (ЗН,s), 3,90 (ÇH, s); 4,80 (2Н, s), 4,90 (IН,q, J = 6 Гц); 6,907,80 (IÎH, ароматические протоны).
Диастереоизомер 21 (второстепенный).
Н-ЯИР о, ч./тыс.: 1,37 (ÇH, d, 3 = 6 Гц), 2,26 (2Н,в), 3,43 (ЗН,в), 3,83 (ЗН, s), 4,76 (2Н, s), 4,90 (IH, 4167 10
q, J = б Гц), 6,90-7,80 (! ОН, ароматические протоны) .
Дальнейшее очищение хроматограФией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана: гексан I:l) приводит к чистому основному диастереоизомеру 22.
Пример 11. Приготовление
10 диастереоизомерной смеси 2-(1-метансульфонилоксиэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил 1-1,3-диоксолан-4(Р),5(R)-ди- метилового эфира дикарбоновой кислоты.
Раствор 1,1-диметокси-2-метансульФонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропана (24 г ; 68 ммоль) в 1,2-дихлорэт»не (140.мл) добавляют по каплям под действием аргона в раствор, получен20 ный при нагревании при 95 С смеси
2 (R),3 (к)-дигидроксидиметилового эфира бутандикислоты (120 r), тионилхлорида (12 мл) и метансульфокислоты (0,6 г, 7,4 ммоль), Реагирующую смесь
25 нагревают при 125 С в течение 1 ч, за это время отгоняют 1,2-дихлорэтан.
Затем реагирующую смесь выливают в
1Π— ный водный раствор бикарбоиата натрия и экстрагируют дихлорметаном.
Составные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия, профильтровывают и концентрируют в вакууме.
Очищение остатка хроматографией в
35 колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана, гексан 2:2) дает диастереоизомерную смесь 2-(1-метансульфонилоксиэтил)—
-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксо0 лан- 4(R),g(R) — диметилового эфира (2» и (24) дикарбоновой кислоты (20 г, 42,7 ммоль, выход бз ) в соотношении (23) : (24) = 63:37 (определено H — ЯМР и НПХ). Кристаллизация (45 метанола дает диастереоизомерную смесь в соотношении 23 (RRS):24(RRR)=80:20.
Диастереоизомер 23 {RRS).
Н-ЯИР (90 Мгц, CDCl -тетраметил50 силан) 3, ч./тыс.: 1,38 (ЗН, й, .Х = 6 Гц); 2,93 (ÇH,s); 3,37 (ÇH,s);
3,90 (ЗН, s), 4,30 (IН, q, J = 6 Гц);
5,03 (2Н, ABq, 3 = 5,09, 1 = 4,2 Гц), 7, 06-8, 00 (6Н, ароматические протоны) .
Диастереоизомер 24 (BRR) .
Н-ЯМР (90 МГц, CDC1 g тетраметилсилан) Р, ч./тыс.: 1,38 (ЗН, d, J = 6 Гц), 2, 93 (2H,s), 3,53 (ÇH,s), 3,80 (ÇH, s), 3, 90 (ÇH, s); 4,80 (I H, 11 1 574167
12
q, J 6 Гц), 497 (2Н, ABq, J = 11,94, Смесь двух диастереоизомеров эФиров
3 = 6,3 Гц), 7,06-8,00 (6H арома- А и В (2,2 г, 5,64 моль, в соотношетические протоны).,нии 52:48), приготовленных по приме
Пример 12. Приготовление Ру 12, 1,2-диметоксиэтана (22 мл) и
2 (R)-гидрокси-3 (В) - (2- (6-метокси-2-. 5 концентрированной хлорис товодородной
-нафтил) -пропанол)-диметипового эфи- кислоты (22 мл) выдерживают при 95 С ра этангикарбоновой кислоты в течение 2 ч . Реагирукщую смесь охСН соосн лаждают при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют ди5
CH-СООН- СН-СН-QH хлорметаном. Органическую фазу промывают водой и экстрагируют 10 .-ным
5 водным раствором бикарбоната натрия.
СН,0 Основную водную Фазу подкисляют
Раствор тетрафторбората серебра 15 концентрированным хлористым водоро(2,4 r, О, 01 23 моль) в 1, 2-дихлор- дом и экстрагируют дихлорметаном . Орэ гане (8 мл) добавляют в инертной ганическую фазу промывают водой и выа гмосфере в течение 1 5 мин в раствор сушивают сульфатом натрия. Испарение двух диастереоизомеров 7 и 8 (4,09 г, растворения под уменьшенным давлением
0„01 моль, в соотношении 52:48) при 20 дает сырье 2-(6-метокси-2-нафтил)перемешивании при 15 С, Реагирующую, -пропановой кислоты. Аналогически смесь нагревают до 50 С и выдержи- чистый образец получают после очиствают при этой температуре в течение ки хроматографией в колонне (силика16 ч, затем охлаждают до комнатной гель, растворитель для элюирования температуры и профильтровывают, Раст- 25 гексана: диэтиловый эФир 7:3) . о о вор разбавляют дихлорметаном (60 мл), jA.j = 42,2 (С = 1X, хлороформ) . промывают водой (2" 100 мл) и высуши- Пример 14. Приготовление вают сульфатом натрия. 2-(6-метокси-2-нафтил) -метиловoro
Испаренйе растворителя при умень- эфира пронановой кислоты из диастерешенном давлении дает сырье, которое 30 оизомерной смеси 2-(1-метансульфонипосле очистки хроматографией. в колон- локсиэтил) -2- (6-метокси-2-нафтил)— не (силикагель, .Растворитель для -1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R) -диметилоэг1юирования н-гептана: диэтиловый вого эФира дикарбоновой кислоты в соэфир 2:8) приводит к смеси двух отношении 80:20. днастереоизомерных эфиров А и В Диастереоизомерную смесь 2-(1-ме(2,9 г, 0,0074 моль, выход 74 ) в оо- 3 тансульфонилоксиэтил)-2-(6-метоксиогношении А!В = 52:48 (определено -2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(К)— . (Н-ЯМР 200 МГц). -диметилового эфира (23) и (24) диДиастереоизомер А(ВЯЗ) . карбоновой кислоты в соо гношении
Н 5INP (200 МГц, ФС1 -тетраметил-- (23): (24) = 80:20 (1 г, 2,13 ммоль), силан) . Я, ч./тыс.: 1,62 (d., ЗН, J = метанола (7,5 мл) и воды (2,5 мл)
Гц), 3,22 (s,ÇH); 3,83 (s,3Hi, подогревают в запаяной. трубке при
3,92 (s,ЗН), 3,21 (d, 1H,J = 7,2 I ö) . 150 С в течение 5 ч.Реагирукщук смесь., 3,95 (q, 1Н, J = 8 Гц), 4,68 (dd, 1Н, охлаждают при комнатной температуре, "Л сН он = 7,2 Гц, Jcg рн = 2,47 Гц) ; „РазбавлЯют водой и экстРагиРУют ди 5,37 (d )Н J = 2 47 Гц) > 7 1 7 8 этиловым эфиром. Комбинированные îð(6Н, ароматический протон) . ганические экстракты промывают водой, Диастереоизомер В (RRR) . высушивают, профильтровывают и конН-ЯМР (200 МГц, ИС1 -тетраметил- центРиРУют в вакУУме. силан) 0, ч,/тыс., 1,66 (d ЗН) ° 50 Очищение остатка хроматограФией в
J 9 Гц)> 3 58 (s 3H) 3 72 (s ÇH) колонне (силикагель, растворитель
3 92 (s ЗН) 3,24 (d,lH J = 7,5 Гц) для элюирования дихлорметана) дает
3,97 (q, IH, J = 8 Гц), 4,78 (dd, 1Н, 2(6-метокси-2-нафтил)-метиловьФ эФир
1 сн-0 н = ",6 Гц, J cg c g = 2 4 7 Гц), пропановой кисло гы (0,4 г, 1, 64 ммоль,, 5,45 (d, lH, Х = 2,47 Гц), 7,1-7,8 >5 выход 77X) . Т.пл. 88 С. (6Н, ароматический протон) . . с „ = +48,02- (С = 1, хлороФорм) .
П, Р и м е Р 13, Приготовление "H-ЯМР (200 МГц)-анализ, ocymeñò2-(б-,метокси-2-нафтил) -пропановой вляемый в CDCló с использованием рекислоты, агента перемещения — европий (II I) 13 15741 три- (3-(энтафторпропилгидроксиметилен1-К-камфората), показал энантиомерное соотношение S(+): R(-) = 80:20.
Пример 15. Приготовление
2-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кис5 лоты из диас гереоизомерной смеси
2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты. 1О
Смесь двух диастереоизомеров 2" (1-бромэтнл) -2- (6-метокси-2-нафтил)— — 1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R) -дикарбоновой кислоты (5) и (6) в соотношении (5): (6) = 1: 1 (1 2, 75 г; 30 ммоль) и водного раствора (180 мл), приготовленного растворением К НР04 (26,1 r) и
КН РО (5,7 г) в воде (384 мл), нагревают при перемешивании при 100 С о, в течение 21 ч. Реагируишую смесь ох- 20 лаждают при комнатной температуре (рН 3,7), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх100 мл). Комбинированные органические экстракты промы- 25 вают водой и высушивают сульфатом натрия. Испарение растворителя при уменьшеннном давлении дает сырье .2-(6-метокси-2-нафти)-пропановой кислоты, которое очишают хроматограФией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексана: диэтиловый эФир 1:1), Получают чистую кислоту (4,83 r
21 ммоль выход 70 ) с оптической
35 чистотой 50 (энантиомерный избыток) .
Т.пл. 154-155ОС.
HDX анализ, проведенный известным способом (J.Pharm. Sci 1979, 68,112, показал энантиомерное соотношение
75:25. Знантиомерное соотношение под- тверждено "Н-HNP (200 МГц)-анализом, способом, описанным в примере 14.
Пример 16. Приготовление
2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой 45 кислоты из 2-(1-бромэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-.
-N,N,N,N -амида тетраэтила дикарбоновой кислоты.
Смесь двух диас терео из оме ров 50
2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (В)-N, N, N,N -амида тетраэтила (13) и (14) ди- карбоновой кислоты в соотношении (13): (14) = 1:1 (1,07 r, 2ммоль) и 55 воды (4 мл) нагревают при перемешивании при 100 С в течение 16 ч (кис, лотная рН) . После операций, описанных в примере 15, и очистки хромато14 графией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексана: диэтиловый эФир 1:1) получакт чистую
2-(6-метокси-2-нафтил) -пропановую кислоту (0,124, 0,54 ммоль, выход
17 ) с оптической чистотой 40 .
Т.пл. 1 54-155 С.
= +26,4 (С = l . хлороФорм).
Энантиомерное соотношение
S(+):(Р.(-) = 70:30 подтверждено НПХи Н-ЯИР-анализами способом, описанным в примере 15.
Пример 17. Приготовление
2-(6-метокси-2 — нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1 -хлорэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксилан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.
Смесь двух диастереоизомеров 2-(1—
-хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)—
-1, 3-диок солан-4 (R), 5 (R) -дикарбоновой кислоты (9) и (10) в соотношении (9): (10) = l:1 (24 ммоль) и водного раствора (168 мл) К. НРО (14,6 г) и
КН<Р04 (3,! 9 r) с рН 6, 6 нагревают о при перемешивании при 98 С в течение ! 10 ч. Реагируюшую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5, 7), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиро» (4х50 мл). Органическую Фазу экстрагируют 10 -ным водным раствором бикарбоната натрия (4х50 мл). Комбинированные водные экстракты подкисляют до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (4"90 мл). Комбинированную органическую фазу промывают водой, высушивают сульФатом натрия и концентрируют в вакууме.
Остаток (4,8 r): 1,2-диметоксиэтан (72 мл) и концентрированная НС1 (36 мл), нагревают при перемешивании при 75ОС в течение 2 ч.
После обработки реагирующей смеси, как в примере 16, и очистки хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования: диэтиловый эфир 7:3) получают чистую 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропановую кислоту с оптической чистотой 48 . (
Энантиомерное соотношение S(+):
:R(-) = 74: 26 подтверждено НПХ- и
Н 5МР-анализами, проведенными по примеру 15.
Пример 1 8. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (9) 15741 67
Дд. -С Н-СО ОН !
К,и (10) в соотношении (9}: (10) = 1 ."1 (10 ммоль) и .водного раствора (140 мл}
КН<РО< (20 г) и гидроокиси натрия (1 г) с рН 4,9 кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение
240 ч. Реагирующую смесь охлаждают при ком;атной температуре (pH 3,6) и обрабатывают способом, описанным в примере 17.
Получают чистую 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропановую кислоту с onòè÷åской чистотой 62%. ао
fK j = +40,9" (С = 1% хлороФорм)
Энантиомерное соотношение 8 (+):
:К(-) = 81:! 9 подтверждено НПХ- и
Н-ЯМР-анализами, проведенными как в примере 15.
Пример 19. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1 -бромэтил) -2-(5-бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (25) и (26) в соотношении (25):(26)= (2,52 г, 5 ммоль)„ приготовленную по примеру 2, начиная с диастереоизомеров 11 и 12, и водного раствора(70 мл) КН РО (10 г) и гидроокиси натрия (.1,4 г) с рН 6 нагревают.при
90 С в течение 50 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5,9) и обрабатывают по примеру 15.
Получают чистую 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропановую кислоту (0,83 г, 2,7 ммоль, выход 54X) .с оп гической чистотой 70Х. Т.пл.166-168 С (Ы) = +29,4ОС (С = 0,5%, хлороФорм) .
Энантиомерное соотношение S (+):
:R(-) = 85:15 подтверждено НПХ- и
Н-ЯМР-анализами по примеру 15. Пример 20. Смеси двух диасте реоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (25) и (26) в соотношении (25):(26) = 1:1 (2,52 -, 5 ммоль) и. водного раствора (70 мл) КР<Р0 (10 г) и гидроокиси натрия (0,5 г) с рН 5,15 нагревают при 90 С в течение 52 ч, Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 4,40) и обрабатывают способом по примеру 15.
Получают чистую 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропановую кислоту (0,72 r 2,33 ммоль, выход 4,7%} с оптической чистотой 68X. T.ïë.168 !70 С. (
Энантиомерное с отношение S (+):
:R(-) = 84:1б подтверждено НПХ- и
Н-ЯМР— анализами, как в примере 15.
Пример 21. Приготовление диастереоизомерной смеси 2(R) -гидрок си-3 (R) — (2- (6-меток си-2-нафтил)—
-пропаноил)-диметилового эфира бутан дикислоты.
Раствор триэтиламина (4,45 г, 0,044 моль) в дихлорметане (10 мл) о добавляют по каплям при -1О С в течение 5 мин в смесь 2(R),3(R)-дигидроксидиметилового эфира бутандикис лоты (44,5 г, 0,25 моль) и дихлорметана (90 мл). К полученной смеси о добавляют по каплям при -10 С в течение 20 мин раствор 2- (6-меток си-2-нафтил) -хлорид пропионила (5 r, 20 0,02 моль). Реагирукщую смесь выли, вают в 1 0%-ный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагируют с дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу промывают разбавленной во25 дой HCl и высушивают сульфатом натрия.
Испарение растворителя при уменьшенном давлении дает сырьевую диастереоизомерную смесь 2(R)-гидрокси-3(R)—
†-(6-метокси-2-нафтил) -пропаноил —
30 -диметилового эФира (А) и (В) бутандикислоты (5,5 r) в соотношении (А):(В) =.1:1 (определено Н-ЯМР).
Данные Н-ЯМР (200 МГц) идентич-! ны данным для диастереоизомеров А и
В в примере 12.
Кристаллизация метанола; индуцированная чистым кристаллическим диастереоиэомером А, дает чистый диастереоизомер A(RRS) . Т.пл.77-79 С .
40 fcQ =+73,7 (С = 1%, хлороФорм) .
Таким образом, предпоженный способ позволяет получать стереоизомеры с более высоким содержанием одного из них, что способствует более
45 простому их разделению.
Формула изобретения
Способ получения М -арилалкановых 0 кислот общей Формулы
rpe Аг - метоксинафтил, возможно замещенный бромом;
R — С -С 1 -алкил, путем перегруппировки кетелей в водной среде при повышенной температу.1574167
)8
R< и К вЂ” одинаковые или различ ные, каждый гндрокси-, С4-С алкокси или rpynna
N(CHgCHy)g
Со с тавитель Р .Иа рг олина
Редактор О. Ррковецкая Техред М.Ходанич Корректор Х.Самборская
Родпионое
Тираж 341
Заказ 1649
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óèãîðoä, ул. Гагарина,101!
7 ре возможно в присутствии буфера, отлич аюшийся тем, что, с целью проведения процесса стереоселективно, в качестве кетелей используют соединение общей формулы
R)-со у
I co-н
О О 2 ,с
С Н-К
Х
I где Ar u R имеют указанные значения, Х вЂ” хлор или бром, или метилсульфонилоксигруппа атомы углерода, помеченные звеэ1О дочкой, находятся одновременно в
R- или S-конфигурации и перегруппировку ведут в одну стадию при 90-100 С, рН 3,6-5,9, a a качестве буфера используют. К НР0 / и 4
15 ЬНеР04 или КН РО )НаОН.
