Способ получения оптически активных @ -арилалкановых кислот
Изобретение относится к карбоновым кислотам, в частности к получению оптически активных α-арилалкановых кислот формулы R<SP POS="POST">1</SP>R<SP POS="POST">2</SP>CHCOOH, где R<SP POS="POST">1</SP> - метил, изопропил R<SP POS="POST">2</SP> - 6-метокси-2-нафтил, 5-бром-6-метокси-2-нафтил, 4-хлорфенил, 4-(2-метилпропил)-фенил, 5-бром-6-окси-2-нафтил, проявляющих биологическую активность. Цель - упрощение процесса, а также повышение его энантиоселективности. Получение включает галогенирование оптически активных арилалкилкеталей по α-положению кетальной группы ахиральным галогенирующим агентом при (-30) - (+40)°С в среде инертного органического растворителя с последующим в случае необходимости щелочным гидролизом с получением α-галоидкеталя. Затем проводят перегруппировку при 25-100°С в водородсодержащей среде при PH 4,1-6 и после гидролиза получают α-арилалкановую кислоту в виде энантиомерной смеси при соотношении энантиомеров, практически равном или выше соотношения эпимеров в исходных α-галоидкеталях. 2 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (И) (gg)g С 07 С 57/30
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н flATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 3887749/23-04 (22) 05.04.85 (3 1) 7204 А/84; 7207 А/84 (32) 06.04.84; 06.08.84 (33) IT (46) 07. 10.90. Бюл. Р 37 (71) Лзамбон С.п.А. (IT) (72) Клаудио Лжардано, Грациано Касталди, Фулвио Иггери и Сильвиа Кавиккиоли (IT) (53) 547.58.07(088.8) (56) Европейский патент М 101124, кл. С 07 С 67/475, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧесКи АКтивных g-wznamvna Цель изобретения — упрощение процесса и повышение его энантиоселективности, Пример 1. Получение диметилового эфира 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты. 1-(6-Иетокси-2-нафтил)пропан-i-он (46,5 г; 0,217 моль), диметиловый эфир Ы(+)-винной кислоты (300 r) и 2 нафтил, 5-бром-б-метокси-2-нафтил, 4-хлорфенил, 4-(2-метилпропил)-фенил, 5-бром-б-окси-2-нафтил, проявляющих биологическую. активность. Цель — упрощение процесса и повышение его энантиоселектинности. Получение включает галогенирование оптически актинных арилалкилкеталей по о/-положению кетальной группы ахиральным галогенирующим агентом при (-30)-(+40) С в среде инертного органического растворителя с последующим, в случае необходимости, щелочным гидролизом с по" лучением d-галоидкеталя. Затем проводят перегруппировку при 25-1000С н водородсодержащей среде при рн 4, 1 Ф 6 и после гидролиза получают 4-арилалкановую кислоту в ниде энантиомер- 1(ГA ЛФ ной смеси при соотношении энантисме.ров, практически равном или выше со- . отношения эпимеров в исходных а ;галоидкеталях. ? табл. I. триметилортоформиат (94,0 г; 0,887 моль) постепенно нагревают до полного растнорения. После этого прибавляют метансульфокислоту (1,48 г; 0,0154 моль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в те- чение 2,ч, затем его охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь медленно прибавляют в 10Х-ный раствор Иа СОз (500 мп). Экстрагируют метиленхлоридом и органические экстракты повторно промывают водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают раст1598863 Г(иастереомер 2 (RRR). Н-ЯМР (CDClg-ТМС) 4, ч./млн.: 1,64 (дублет, 3Н, J=7,5 Гц, СН>-(СН); воритель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола (250 мл), получая целевой продукт (51,68 г; 0,138 моль). Пример 2. Получение смеси диастереомеров диметилового эфира 2-(1бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты. 10 К раствору соединения диметилового эфира 2-этил-2-(6-метокси- 2-нафтил)1,3-диоксалан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (37,4 г ; О,i моль) (т.пл. 73 74 С; (о/3 > -"+33,04 (с=1Х, СНС1 ); ИК (нуйол): 1770, 1740 см - (колебания C=0); ЯМР (СПС1 -ТМС, 200 ИГц), сР ч./млн.: 0,94 (триплет, ÇH, J=7,5 Гц, C! . ); 2,08 (квартет, 2Н, J=7,5 Гц, СН ); 3,46 (синглет, ЗН, CH30); 3,84 20 (синглет, ЗН СН О); 3,90 (синглет, 3Н СН О); 4,86 (2Н, АВ-квартет, д4 = =10,80, J=6.Гц, СН-СН); 7,1-7,9 (мультиплет, 6Н, ароматический протон) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) прибавляют 25 пербромид-тетра-н-бутиламмония N-н-С Н Вг (48,2 г; О, 1 моль) . Результирующую смесь выдерживают о при 20 С в течение 24 ч и затем медленно при перемешивании прибавляют в 10 -ный раствор.Na СОз (200 мп). Его экстрагируют толуолом (2х200 мл) и объединенные органические экстракты промывают 2 -ным раствором NaHCO> (Зх100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (48 r) очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюент гексен: диэтило- 40 вый эфир = 75:25) и получают 13 r (0,028 моль) целевой смеси диастереомеров (выход 28 ). Соотношение между двумя диастереомерами (1:2), определенное с помощью 45 "Н-ЯМР (200 МГц), равно 7:3. Диастереомер 1 (RRS), Н-ЯМР (CDC1.g-ТИС) сР, ч./млн.. 1,68 (дублет, ÇH, J=7,5 Гц, СН (СН)); 3,54 (синглет, ÇH, CH О); 3,90 (синглет, ЗН, СНЗО); 4,08 (синглет, ÇH, СН О); 4,48 (квартетр 1Н J 7 5 Гц CH-Br); 4,94 (2Н, АВ-квартет, Л v =26,8, J= =7,2 Гц, CH-CH); 7, 1 — 8,0 (6Н, мультиплет ароматический пРотон). 3,58 (синглет, ÇH, СН О); 3,89 (синглет, ЗН, СНзn); 4,08 (синглет, ЗН СН 0); 4,50 (квартет, 1Н,J=7,5 Гц, СН-Вг); 4,89 (2Н, АВ-квартет, d 4 = =36,3, J=6,3 Гц, СН-СН); 7,1 — 8,0 (6Н, мультиплет, ароматический протон). Пример 3. Получение 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты. Смесь диастереомерных кеталей, полученную по примеру 2,при соотношении 1:2=67:33 нагревают.при 125 С в этиленгликоле в присутствии ацетата калия в течение 20 ч. После обработки реакционной смеси получают смесь сложных эфиров, которуют гидролизуют в диметоксиэтане и 12 -ной хлористоводородной кислоте (24 мп), выдерживая при перемешивании и при 95 С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют и получают (+)(S)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (naproxen с оптической чистотой 40 .), т пл. = 151 — 152 С, выход 80 .. Пример 4..Получение диастереомерной смеси диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан -4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты. К раствору диметнлового эфира 2этил-2-(6-метокси-2-нафтил) †.1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (3,74 г;, 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (70 мл), поддерживаемому при О С в инертной атмосфере, по каплям в течение 1 ч прибавляют раствор брома (3,2 г; 0,02 моль) в четыреххлористом тлероде (7 мл), охлажденный до О С. Смесь выдерживают при 0 C в течение 2 ч, после чего при интенсивном перемешивании выливают в 10%-ный водный раствор Na CO э (250 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3x50 мп). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток (5 г; 0,0093 моль, выход 93%) представляет собой смесь двух диастереомеров, идентифицируемых как 3 и 4. Соотношение между диастереомерами 3:4, определенное жидкостной хроматографией 5 15988 высокого давления (ЖХВД) и Н-ЯМР, равно 95:5.. Основной изомер имеет ту же самую конфигурацию (S), как и диастереомер 1 в примере 2, что относится к алифатическому атому углерода, соединенному с бромом. Диастереомер 3 (RRS). Н-ЯИР (200 МГцу СЖ13 -1МС) <", ч./млн.: 1,66 (дублет, ЗН, J=á 8 Гц, Ið СН (СН)); 3,52 (синглет, ЗН, СН О); 3,88 (синглет, ЗН, СН О)у 4,05 (синглет, ЗН, СНзО); 4,46 (квартет, 1Н,,Х=6,8 Гц, СН-Br) 4,96 (2Н, АВ-квартет, J=á Гц, СН-CH); 7,28 — 5,24 (5Н, ароматические протоны) ° Диастереомер 5 (RRR). Н-ЯИР (200 МГц, CDClз-THC) К, ч . /млн .: 1, 63 (дублет, 3H, J=á, 8 Гц, СНз- (СН) ); 3,56 (синглет, ЗН, СНз0) 3,87 (синглет, ЗН, СПэО) gð 4,05 (синглет, ЗН, СН зО); 4,05 (синглет, 3Н, СН О); 4,48 (квартет, 1Н, J=6,8 Гц, СН-Rr) 4, 91 (2Н, АВ-квартет, Х= =6 Гц, СН-СН); 7,28 - 8,24 (5H, ароматические протоны), f ЖХВД-анализ проводят следующим образом, используя прибор фирмы Хъюллет-Паккард, модель 1084/B с УФ-де- 3р тектором с варьируемой длиной волны при условиях анализа: колонка BRAWNT.EELABS КР8(5р), сферическая, 250х4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода), скорость протекания 0,9 мл/мин; растворитель В (метанол), скорость потока 1, 1 мл/мин; растворитель А при 60 С, а растворитель В при 40ОС; темо, пература колонки 50 С; длина налны (Д) 4р 254 нм. Вводят 10 мкл раствора, содержащего 3 мг/мл образца в ацетонитриле. Время удерживания: диастереомер 3 — 18,20 мин, диастереомер 4— 19,90 мин. Смесь диастереомерав 3 и 4 в соотношении 95:5, полученную па примеру 4, хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь диэтилового эфира и гексана (3:7). Собранные Аракции раздельно анализируют с помощью ЖХВД. Собирают содержащие диастереомер 3 фракции, обнаруживающие диастереамерную чистоту более высокую, чем 99%. Растворитель выпаривают пад вакуумом к получают чистый диастереамер 3. Н-ЯМР (200 МГц, СЛС1з -Т1 С), сР ч./млн.: 1,66 (3Н, J=7,5 Гц, СНу-(СН) 63 б 3,52 (синглет, ЗН, СН О); 3,88 (синглет, ЗН, СН 0); 4, 05 (синглет, ЗН, СНБО); 4,46 (кнартет, 1Н, J=7,5 Гц, CH-Вг); 4,94 (2Н, АВ-квартет, J= =7,2 Гц, СН-СН); 7,28 — 8,24 (5H, ароматические протоны. Пример 5. Получение смеси диастереомеров диметиловаго эфира 2-(iбромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан"4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты. Аналогично примеру б, но с другими растворителями и при других температурах к раствору диметилового эфира 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (0,01 моль) н растворителе, укаэанном в табл. 1 (70 мп), поддерживаемому в инертной атмосфере при температуре, указанной и табл. 1, прибавляют раствор брома (0,02 моль) в . том же самом растнорителе (7,0 мл), предварительно охлажденный до той же температуры, что и указанная смесь. Полученную таким образом реакционную смесь выдерживают при указанной температуре да достижения полной конверсии. Затем ее обрабатывают аналогично примеру 4. Соотношение между диастереомерами 3 и 4 указано н табл. 1 при малярном выходе 90-95;.. Пример 6. Получение диметилов ого эфира 2-(1-бромэтил) -2 - (5бром-6-метокси-2-нафтил) -1,3-диакса.лан-4(К),5(R)-дикарбанавай ки"латы. К раствору диметиловога эфира 2этил-2-(б-метокси-2-наАтил)- i,3-диаксолан-4(R),5(R)-дикарбаноной кислоты (70 г;. О, 187 моль) н 1,2-дихлорэтане (175 мл), поддерживаемому при -30 ", в инертнач атмосфере, и при перемешивании в течение 2 ч прибавляют раствор брома (59,8 г; 0,374 моль) в 1,7-дихлорэтане (140 мп). Р:.акционную смесь выдерживают при -30 С да полного превращения исходного продукта,.после чего медленно па каплям при интенсивном перемешинании прибавляют в 10 -ный раствор карбаната натрия (10000 мл). Органическую Аазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и. растноритель выпа-. ривают под вакуумом. Смесь двух диастереомеров 3:4 получают (94 г; О, 177 моль, выход 95 ),с соотношением 9: 1. Указанное соотношение определяют с помощью ЖХВД н Н-ЯМР. 1598863 Пример 7. Получение 2-(5бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты. Смесь диметилового эфира 2-(1бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-25 нафтил) —.1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R) -дикарбоновой кислоты, полученного по примеру 8 (2,66 г;.5 ммоль; диастереоизомер 3; диастереоизомер 4 = =9: 1 по определению ЖХВД), бикарбоната натрия (1,7 г; 20 ммоль) и воды кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1, осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученную таким образом сырую кис- 20 лоту (1, 13 r) очищают на силикагелевой колонке (элюент гексан:диэтиловый эфир = 8:?). Получают 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,92 г; 3 ммоль), выход 60%, т.пл. 156 — 158 С, fe/ о +23 5 (c 0 5% СНС1 ). Пример 8. Получение диэтилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 30 5(R)-дикарбоновой кислоты в виде смеси диастереоизомеров. I(раствору диэтилового эфира 2этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (2 г; 0,005 моль) в четыреххлористом углероде (35 мл) прибавляют раствор брома (1,6 г; 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (3,5 мл) в инертной атмосфере при 20 С. Смесь 40 выдерживают при 20 С н течение 2 ч и затем обрабатывают по примеру 6. Получают целевую диастереоизомерную смесь (диастереоизомеры 5 и 6) с выходом 93%. Соотношение диастереоизо- 45 меров, определенное ЖХВД, равно 91,5: :8,5. Диастереоизомер 5 (который превалирует), имеет конфигурацию S, как диастереоизомер 1 (пример 2) и диастереоизомер 3 (пример 6) алифатического атома углерода, к которому присоединен бром, Диастереоизомер 5 (RRS). (H-ЯИР (CDC1> ТИС, 200 ИГц), d ч./млн.. 55 1, 04 (триплет, ЗН, 1=Гц, СН 3-(СН Ы ); 1, 31 (триплет, ÇH, J=7 Гц, СН (СН q) ); 1, 65 (дублет, ÇH, J=6, 8 Гц, СЙ з(СН) ); 3,92 (двойной квартет, 2Н, J=11,3 Гц, J=7 Гц, CH>); 3,98 (синглет, ЗН, СНЗО); 4,3 (квартет, 2Н,,I=7 Гц, СН ); 4,48 (квартет, 1Н, .1=6,8 Гц, CH-Вг); 4,88 (AB-квартет, 2Н, 1=6,5 Гц, СН-CH); 7,2 — 8,2 (5Н, ароматические протоны). Диастереоизомер 6 (RRR). Н-ЯИР (СЛС1з-ТИС, 200 ИГц), сР ч./млн.. 1,09 (триплет, 3Hý I=7 Гц, СНз(СН <)); 1, 29 (триплет, ÇH, J=7 Гц, СН р-(СН g) ); 1,62 (дублет, ÇH,,1=6,8 Гц, СН -(С!!)); 3,98 (синглет, ЗН, СИ„О); 4,29 (КВартет, 2Н, Л=7 Гц,. CH<); 4,85 (АВ-квартет, 2Н, J=6,5 Гц, СН-СН); 7,2 — 8,2 (5Н, ароматические протоны). ЖХВД-анализ проводят в условиях примера 6, но процентное содержание растворителя В равно 58% (общий поток 2 мл/мин). Для диастереоизомера 5 время удерживания 24,03 мин, а для диастереоизомера 6 — ?5,00 мин., II p » м e p 9. Получение 2-(1бромэтил)-?-(5-бром-6-метокси-2-наф1 тил) -1, 3-диоксолан-4 (R) 5 (R) -дикарбоновой кислоты. Смесь, состоящую из двух диастереоизомеров диметилового эфира 2-(1бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(Р)-дикарбоновой кислоты, присутствующих в соотношении 9:1 (6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль) и диметоксиметана (10 мл), выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя под вакуумом приводит к получению двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (5,8 г; 11,5 ммоль, выход 92 ) — диастереоизомеры 7 и 8. Соотношение между диастереоизомерами 7 и 8, определенное с помощью Н-ЯИР (200 ИГц), равно 9:1. Диастереоизомер 7 (RRS), H-ЯИР ((;DC1 g-ТИС) д ч /млн 1, 60 (дублет, .ЗН, J=7 Гц, СН з); 4, 00 (синглет, ЗН, С!!з0); 4,49 (квартет, 1Н, 1=7 Гц, СН-Br); 4,87 (?H, AB1598863 10 квартет, dV =18,9, 6,5 Гц, CH-СН); 7,2-8,2 (ЗН, ароматические протоны) ° Пример 10. Получение 2-(1бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(К),5(R)-дикар5 боновой кислоты. Смесь диметилового эфира 2-(1-(S)бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбо- 10 новой кислоты (диастереоизомер 3 в чистой форме; 6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль), диметоксиэтана (10 мл) и воды (10 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экст- 20 рагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получают 2-(1-(S)-бромэтил)- 25 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) -1,3диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновую кислоту (диастереоизомер 7; 6, 17 г,,12,25 ммоль, выход 98 ). 30 Н-ЯМР (200 МГц, CDC1 -TMC), d ч. /млн,: 1, 60 (дублет, ÇH, .Т=7 Гц, СН ); 4,00 (синглет, ÇH, СНБО); 4,49 (квартет, 1Н, J=7 Гц, СН-Br); 4,87 (2Н, АВ-квартет, Т= 18,9, .Т=б .Гц, СН-СН); 7,2 — 8,2 (5H, ароматические протоны). Пример 11. Получение диастереоизомерной смеси диизопропилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) — 1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты. Раствор брома (1,6 г; 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (3,5 мл) о по каплям при 15 С в инертной атмосфере в течение 1 ч прибавляют к раствору диизопропилового эфира 2-этил-2(6-метокси-2-нафтил) -1,3-диоксолан4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты . (2, 14 г; 0,005 моль) в четыреххлорис50 том углероде (35 мл). Смесь выдержио вают при 15 С в течение 2 ч, после чего обрабатывают аналогично примеру 6. Целевую диастереоизомерную смесь (изомеры 9 и 10) получают с выходом 94 (5,53 г). Определенное с помощью ЖХВД соотношение между двумя диастереоизомерами 9 и 10 равно 93,6:6, 1. Диастереоизомер 9 (RRS) H-ЯМР (CDClg — ТИС, 200 МГц), Д ч./млн.: 0,96 (дублет, ЗН, J=6,4 Гц, СН вЂ” (CH); 1, 06 (дублет, ЗН, J=6, 4 Гц, CH >- (CH) ) 1, 3 (дублет, 6Н, Т=б, 4 Гц, СН вЂ” (СН )); 1,67 (дублет, ÇH, Т= =7,2 Гц, СНз-(СН) ); 3,98 (синглет, ЗН, СНзО) у 4,47 (квартет, 1Н, .Т=7,6 Гц, СН-Вг); 4,80 (АВ-квартет, 2Н, Т=6,6 Гц, СН-СН); 4,80 (мультиплет, 1Н, J=6,4 Гц, СН); 5, 15 (мультиплет, 1Н, J=6,4 Гц, СН); 7,2 — 8,2 (5H ароматические протоны) ° Диастереоизомер 10 (RRS). Н-ЯМР (CDClэ-ТМС, Ф ч./млн.: 0,96 (дублет, ÇH, J=6,4 Гц, СТТз-(CH)); 1,06 (дублет, ÇH, J=6,4 Гц, СИ -СН); 1,28 (дублет, бИ, .Т=6,4 Гц, СН -СН); 1,63 (дублет, ЗН, J=7,2 Гц, CH -(CH)); 3,98 (синглет, ÇH, СНБО); 4,47 (квартет, 1Н, J=7,2 Гц, CHBr); 4,80 (АВквартет, 2Н, J=6,6 Гц, СН-СН); 4,80 (мультиплет, 1Н, Т=6,4 Гц, CH); 5,15 (мультиплет, 1Н, J=6,4 Гц); 7,2 8,2 (5H, ароматические протоны). ЖХВД-анализ проводят аналогично примеру 6, но процентное содер;-::ание растворителя В равно 62,5Е (общая скорость потока 2 мл/мин). Для диасте— реоизомера 9 время удерживания 23,68 мин, а для диастереоизомера 10— 24,46 .мин. Пример 12. Получение диметиг i"ного эфира 2-(1 бромэтил)-2-(5-бром-бметокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(Б), 5(Я) -дикарбоновой кислоты. По методике примера 19 с использо-ванием диметилового эфира 2-этил-2-. (6-метокси-2-нафтил) — 1,3-диоксолан-4 (S) 5(S) -дикарбоновой кислоты (9,"5 г; 0,025 моль) получают целевую смесь диастереоизомеров 3 и 4 с выходом 93 .(12,37 г), Определенное с помощью ЯХВЕ соотношение между диастереоизомерами 3 и 4 равно 93:7. Диастереоизо,ер 3 который является основным продуктом, представляет собой энантиомер диастереоизомера 3, описанного в примере 6. Проводят Н-ЯИР (СТТС1 -ТМС, 200 МГц). Для диастереоизомера 3 (SSR) данные идентичны данным диастереоизомера 3 (пример 6), а для диастереоизомера 4 (SSS) данные идентичны данным диастереоизомера 4 (пример 6). 1598863 ЖХБД-анализ проводят аналогично примеру 6: для диастереоизомера 3 время удерживания 18,41 мин, а для диастереоизомера 4 » 19,33 мин. Пример 13. Получение диастереоизомеров диметилового эфира 2-(1— бромэтил)-2-f4-(2-метилпропил)фенил)1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты, 10 К раствору диметилового эфира 2этил-2-(4- (2-метилпропил)фенил )-1,3диоксолан-4(Р),5(11)-дикарбоновой кислоты (7,g г; 20 ммоль) в 1,2-дихлорметане (70 мл), из которого удален кислород и к которому прибавлена бромистоводородная кислота (0,324 г; 4 ммоль), по каплям в течение 1 ч в инертной атмосфере при 15ОС прибавляют предварительно лишенный кислорода раствор брома (3,20 г; 20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7,0 мл). Смесь выдерживают при 15 С еще в течение 1 ч и затем обрабатывают по методике примера 6. Полученный таким 25 образом остаток элюируют через колонку с силикагелем (элюент гексан: диэтиловый эфир = 8:2) и получают смесь целевых диастереоизомеров 1:1 и 12 с выходом 77 . (5,62 г). Соотно- 30 шение между изомерами 11 и 12, определенное с помощью ИХВД, равно 88:1?. Диастереоизомер 11 (1ЖЯ). Н-ЯМР (Cncl -тМС, 200 Мгц),,Р ч./млн,: 0,87 (дублет, 6Н, T=6,4 Гц, 35 2СН (СН)); 1,61 (дублет, ÇH, J=7, 1 Гц, CH>TIr); 1,84 (триплет-гептет, 1H, . ° 1сН сн =6 4 Гц 1сн-сн, =»1 CFI(СН ); 2,45 (дублет 2Н, J=7,1 Гц, СН ); 3,53 (синглет, ÇH, СН О); 3,84 40 (симплет, ÇH, CH О); 4, 38 (квартет, 1Н, J=7, 1 Гц, СНВг); 4,9 {АВ, 2Н, J= =5,9 Гц, СН-СН); 7 — 7,4 (АА ВВ, 4Н, ароматические протоны) . Диастереоизомер 12 (RRR). "Н ЯМР (СПС1 з-ТМС, 200 ИГц), сР ч./млн.: 0,87 (дублет, 6Н, Л=6 Гц, 2СН з(СН)); 1,58 (дублет, ЗН, J=7,1 Гц, CH Вг); 1, 87 (триплет-гептет, 1Н, 1сн-сн =6,4 Гц 1сн-сн =7.1 Гц СН(СН )); 2,53 (дублет, 2Н, .1=7, 1 Гц, СН ); 3,6 (синглет, ЗН, CH A) 3,83 (синглет, ÇH, СИ О); 4,41 (квартет, tH, J=7, 1 Гц, СНВг,); 4,85 (АВ, 2Н, J=6,5 Гц, СН-СН); 7 — 7,4 (АА ВВ 4Н, ароматические протоны). ЖХВД-анализ проводят следующим образом, используя прибор фирмы Хъюллет Паккард, модель 1090 с УФ-детектором с варьируемой длиной волны (модель 10401>AD) при условиях анализа: колонка BROMNT.FFT.AHS RPS (5 мкм) со сферическим носителем, 250х4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода); растворитель В (ацетонитрил: метанол=40:60); скорость потока 2 мл/мин; содержание растворителя В 54 ; температура колонки 50 С; длина волны (g) 222 нм. Вводят 4 мкл раствора, содержащего 0,5 мг/мл продукта в смеси ацетонитрил: метанол=40,50. Время удерживания диастереоизомера 11 22,6 1 мин, а диастереоизомера 12 23,63 мин. Пример 14. Получение 2-(1бромэтил)-2-(4-(2-метилпропил)фенил 1,3-диоксолан-4(Ю,5(Н)-дикарбоновой кислоты. Раствор диастереоизомеров 11 и 12 (10,0 г;. 0,0233 моль) в хлористом метилене (20 мп) по каплям прибавляют в расТвор гидроокиси натрия. (1:,87 г; 0,0466 моль) в воде (25 мп) и метаноле (100 мл) и выдерживают при перемео шивании и 20 С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и подкисляют до рН 1 концентрированной НС1. Проводят экстрагирование диэтиловым эфиром (Зх50 мл). Органическую фазу экстрагируют 10 .-ным раствором би- карбомата натрия (Зх50 мл). Щелочной раствор подкисляют концентрировайной НС1 до рН .1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх50 мп). Объединенные орга нические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают сырой продукт (8,3 r, содержание по данным эцидометрического анализа 92, выход 81 ). >КХВД-анализ образца, этерифициро-. ванного диазометаном,.показывает =что, соотношение двух диастереоизомеров 13 и 14 равно 87:13. Диастереоизомер 13 (RRS) . Н-ЯМР (CDC1 з-ТМС), Р M /MJIH ° 0,87 (дублет, 6Н, J=6,4 Гц, 2СНз(СН)); 1,59 (дублет, ÇH, J=7,1 Гц, С ); 1,95 (типлет-гептет, 1Н, .Т сН с> = =6 э 4 T ö. l FI pq Гц CH); 2 э 55 (дублет, 2Н; J=7 Гц, CH <); 4,42 (квартет, 1Н, J=7, 1 Гц, CHBr); 4,88 (АВ, 2Н, J=6;4 Гц, CFI-CH), 7 — 7,4 (AA ВР 1598 4Н, ароматические протоны); 8,2 (синглет, 2Н), Диастереоизомер 14 (RRR). Н-ЯМР (СВС1 3- 1МС), д ч е /mrH ° ° 0,87 (дублет, 6Й,,Х=6,4 Гц, 2СН (СН) ); 1,58 (дублет, ЗН, J=7, 1 Гц, СН3); 1,95 (триплет-гептет, 1Н, Л сН cð =6,4 Гц, Л с сн =7 Гц, СН); 2,55 (дублет, 2Н, T=7 Гц, СН ); 4,42 (квартет, 1Н, J=7, 1 Гц, CHRr); 4,8 (AR, ?H, J=6,4 Гц, СН-СН); 7 — 7,44 (AA ТЛ,4Н, ароматические протоны); 8,2 (синглет, 2Н). Пример 15. Получение смеси диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты, Раствор брома (171 г; 1,68 моль) в четыреххлористом углероде (360 мп) по каплям в течение 1 ч прибавляют к раствору диметилового эфира 2-этил2-(6-метокси-2-нафтнл)-1,3-диоксолан4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты 25 (200 г; 0,534 моль) в четыреххлористом углероде (2000 мл), поддерживаемом в инертной атмосфере при 0 С.. Реакционную смесь выдерживают при о 0 С в течение 2 ч и обрабатывают по 30 методике примера 6. Полученный таким образом сырой продукт (351 г) растворяют в метаноле (2000 мл) и к результирующему раствору по каплям при комнатной температуре в течение 1 ч прибавляют раствор гидроокиси натрия (38,4 г; 0,96 моль) в воде (384 мл). Реакционную смесь .выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 20 ч. Мета- 4р нол выпаривают под вакуумом, поддерживая первоначальный объем раствора прибавлением воды. рН полученного водного раствора вводят до 7 разбавленнОЙ хлористОВОДОродной KHcJIOTQHâ ПО» 5 сле этого раствор экстрагируют хлористым метиленом и водный раствор подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1. Проводят экстрагирование диэтиловым эфиром (Зх250 мл), соединяют органические фазы, промывают их водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают остаток, который перекрис- 55 таллизовывают из хлористого метилена. Получают смесь двух диастереоизо,меров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром863 14 6-ме то кси-2-нафт ил ) -1, 3-дио к с олан4(R),5()-дикарбоновой кислоты (205 г; 0,407 моль, выход 76/), в соотношении ,7:8=94:6. Пример, 16. Смесь двух диастереоизомеров 3 и 4 диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси,2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты в соотношении 3:4=9:1 (1 г; 1,87 ммоль), бромида цинка (0,84 г; 3,75 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (12 мл) нагревают с обратным холодильником (83 С) при перемешивании и в атмосфере азота в течение 66 ч. Реакционную смесь Охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (5 мл). Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают остаток (0,9 г), к - которому прибавляют диоксан (10 мл) и концентрированную НС1 (5 мл). Смесь нагревают при перемешивании и 70 С в течение 2 ч, после чего разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх20 мл). Соединенные органические экстракты промь:вают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получают остаток, из которого хроматографированием на силикагеле (элюент гексан:диэтиловый эфир= 7,3) получают 2-(5-бром-6-метокси?-нафтил)пропионовую кислоту (О,?8 г; 0,9 ммоль, выход 48Х), т.пл. 166— 167 С, Pg3 =+15,44 (с=0,5, СНС1 ) ° Соотношение энантиомерных KpcJIuT S(+):R(-) равно 65:35. Пример 17. Бромирование 2этил-2-(6-метокси-?-нафтил)-1,3-диок" солан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты. Бром (0,32 г; 2 ммоль) прибавляют пб каплям в течение 5 мин при 15 С и в атмосфере аргона к суспензии 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (0,346 г; 1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40 С и выдерживают при 40 С в течение 12 ч, после этого о ее выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют ди этилрвым эфиром. Органические субстраты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отфильтровывают. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают сырой про15 16 1598863 дукт реакции,из которого после очистки получают диастереоизомерную смесь 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(Н)-дикарбоновой кислоты (О, 1 г; 0,2 ммоль, выход 20 ), при соотношении 7:8=81:19 (определено с помощью 1!1-ЯМР). диастереоизомер 7 (Н 8) >Н-ЯМР (90 ИГц, ацетон-« а — ™МС) 10 фч ./млн.: 1, 70 (ÇH, дУблет, Л=6,8 Гц, СН ); 4,03 (синглет, 3Н> СИ О); 4,66 (кварте, 1 Н, 1=6 8 ц, СН-1>г) ф 4 ф 95 (2Н,АВ-квартет, 4 4 = 15,31, 3=6,9 Гц, CH-CH); 7,45 — 8, 18 (мультиплет, 5Н ароматический протон). Диастереоизомер 8 (RRR ). Н-ЯИР (90 МГц, ацетон- « -ТМС), I ч. /млн.: 1, 70 (дублет, ЗН, J=á 8 Гц, СН ); 4,03 (синглет, ЗН, СН О); 4,66 20 У (квартет,. 1Н, I=6,8 Гц, СНВг); 4,95 (АВ-квартет, 2Н, 4 1 =14,46, J=á,б Гц, СН-СН); 7,45 — 8, 18 (мультиплет, 5Н, ароматический протон). Диастереоизомерное соотношение подтверждается при анализе продукта, полученного этерификацией диазометаном, с помощью 1Н-ЯМР и ЖХВД. Пример 18. Получение диметилового эфира 2-(1-иодоэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(К)-дикарбоновой кислоты в виде диастереоизомерной смеси. Раствор диметилового эфира 2-этил2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан35 4(R) 5(К)-дикарбоновой кислоты (0,935 г; 2,5 ммоль) и монохлорида иода (0,81 г; 5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) выдерживают в атмосфере азота при 15 С в течение ?4 ч. Реакционную смесь выливают в 10 -ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана. Соединенные органические экс- 45 тракты промывают 5 -ным водным раствором тиосульфата натрия, водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очисткой остатка с помощью колоночной хро50 матографии (силикагель, элюент гексан: диэтиловый эфир=7:3) получают диастереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1 3-диоксолан -4(R),5(R)-диУ 55 карбоновой кислоты (15 и 16) в соотношении 15: 16=60:40 (определено с помощью Н-ЯМР)(0,63 г; 2,26 ммоль, выход 50 ). Диастереоизомер 15 (RRS) . "Н-Я1Р (200 ИГцю CDC1 з-TMC),,Р ч, /млн.: 1, 80 (дублет, ЗН, .1=7 Гц, СН ); 3,44 (синглет ЗН СН 0); 3 84 (синглет, ÇH, CH 30) 3,90 (синглет, СН О); 4,58 (квартет, 1Н, J=7 ц, CHJ); 4,95 (АВ-квартет, 2Н 4 У=20,70, J=6 Гц, CH-CH); 7,8 — 8,0 (мультиплет, 6Н, ароматический протон), Диастереоизомер 16 (RRR) . Н-ЯИР (200 ИГц, CDCI-ТМС), сР ч./млн.: 1,80 .(дублет, ЗН, 1=7 Гц, СНз); 3,58 (синглет, ÇH, СН 0); 3,84 (синглет, ЗН, СН О); 3,90 (синглет, ЗН, CII5 0)s 4,58 (квартет, 1Н, J 7 Гц, СН-1); 4,78 (АВ-квартет, 2Н, дg=46, 04, J=6,8 Гц, СН-СН); 7,8 — 8,0 (мультиплет, бН, ароматические протоны). Пример 19 ° Получение 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты из диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(В.)-дикарбоновой кислоты, К раствору диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодэтил)2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением изомеров 60:40 (1,6 г; 3,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при перемешивании в атмосфере аргона о при 15 С прибавляют трифторметансульфонат серебра (1,2 г; 4,8 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в темноте при 15 С в течение 3 ч, затем ее фильтруют и выпивают в воду. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия,, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в диоксане (5 мл) и прибавляют концентрированную НС1. Смесь нагревают при 70 С в течеО ние 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают водой и проводят обратную экстракцию 2 .-ным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,59 г; 2,56 ммоль;.выход 80 ), 17 1598863 18 Диастереоизомер 17 (RRS) . Н-ЯМР (200 МГц, СИ;1э-ТМС), d ч./млн.: 1,66 (дублет, ЗН, J=7 Гц, CH ); 3,52 (синглет, ЗН, СН О); .3,88 (синглет, ЗН, CH 0) 4,48 (квар,тет, 1Н, J=7 Гц, СИВО; 4,96 (АВквартет,,2Н, g g =27,80, J=6,1 Гц, СН-СН); 7,2 — 8,0 (мультиплет, 5Н, ароматические протоны). Диастереоизомер 18 (RRR) . 1Н-ЯИР (200 ИГц, С1гС1 >-ТМС), гР ч,/млн.: 1,62 (дублет, ЗН, T=7 Гц, СН ); 3,56 (синглет, ÇH, СН О); 3,87 (синглет, ЗН, CH O) 4,48 (квартет, 1Н, J=7 Гц, СНВг); 4,90 (АВквартет, 2Н, d4 =35,44, J=6,3 Гц, СН-СН); 7,2 — 8,0 (мультиплет, 5Н, ароматические протоны). Соотношение диястереомеров 17 (RRS):18(RRR)=90:10, что подтверхдается превращением продукта в диасте40 50 т.пл. 154-155 С, (o(3 =-г 6, 02 (с=17., СНС1 ) . Соотношение энантиомеров (+) S (-) R=55: 45 по данным ЖХВД-анализа. 5 Пример 20. Получение диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-окси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты. 10 Раствор брома (5,12 г; 32 ммоль) в четыреххлористом углероде (5 мл) по каплям в течение 10 мин в атмосфео ре аргоня и при 15 С прибавляют к раствору диметилового эфира,2-этил-2- 15 (6-окси-2-нафтил)-i 3 -диоксолана4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (6 г; 16 ммоль) в четыреххлористом углероде (60 мл). Реакционную смесь выдерживают при 15О С в течение 2 ч и выли- 20 вают в 5Х-ный водный раствор тиосульфята натрия (200 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очисткой сырого реакционного продукта колоночной хроматографией (силикагель, гексан: диэтиловый эфир= =1:1) получают диястереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-бром- 30 этил)-2-(5-бром-б-окси-2-нафтил)-1, 3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (8 г; 15 ммоль; выход 93Х) в виде твердого соединения, Соотношение диястереоизомеров 17:18=90:10 по данным Н-ЯИР и ЖХВД-анализа, / т пл. 116-117 С. реоизомерную смесь 3 и 4 диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6метокси-2-нафтил)-1,3-диокеолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты по следующей методике: смесь продукта (0,52 r; 1 ммоль), карбоната калия (1,38 г; 10 ммоль), метилиодидя (0,426 г; 3 ммоль) и ацетона (10 мл) выперживают при перемешивянии при комнатной температуре в течение 4 ч, Реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученный таким образом остаток представляет собой диастереоизомерную смесь диметилового эфира-2-(1-бромэтил)-2-(5-Ором-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)- äèêàðáoíîâoé кислоты (0,479 г; 0,9 ммоль; выход 907.), с соотношением 3(RRS) 4(RRR)=90:10 (определено с помощью Н-ЯМР и ЖХВД). Пример 21. Получение 2-{5бром-6-окси-2-нафтил)пропионовой кислоты. Смесь диастереоизомеров 17 и 18 (0,57 г; 11 ммоль) в соотношении 90:10, гидроокиси натрия (0,132 r: 33 ммоль) и воды (20 мл) нагревают при 60 С н течение 2 ч. Реакциснную смесь охлялщяют до комнатной темпер. -. туры, подкисляют до pH i концен"рированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над суль:ратом натрия и концентрируют под вакуумом. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией ня силикягеле, получая чистую 2-(5-бром-6--окси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,276 г; 0,935 ммоль; выход 85Е). Соотношение .энантиомеров S:R=90:10 установлено анализом 1Н-ЯМР, проведенным по методике примера 4. Пример 22. Получение 2-(1бромэтил) -2- (5-бром-6-окси-2-нафтил)1,3-диоксалан-4(К),5(К)-дикарбоновой кислоты, Смесь диястереоизомеров 17 и 18 (5,6 г; 0,0108 моль) в соотношении 90:10, воды (52 мл), метанола (30 мгг) и водного 10%-ного (вес.об.) раствора гидроокиси натрия (11,5 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают во20 19 1598863 дой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получают диастереоизомеры 19 и 20 (4,8 г; 0,0098 моль; выход 90%) в соотношении 19:20=92:8. Диастереоизомер 19 (RRS) . Н-ЯМР (90 МГц, СПС1 -ТМС), J ч,/млн: 1766 (дублет, ЗН, J=7 Гц, CH y); 4,63 (кнартет, 1Н, 7=7 Гц, CHBr); 4,93 (AB-квартет, 2Н, д 1= =16,42, J=6,5 Гц, СН"СН); 7,23 — 8, 15 (мультиплет, 5Н ароматические протоны)у 8,27 (1Н, широкий, OH). Пример 23. Получение 2-(5бром-6-окси-2-нафтил)пропионовой кислоты. Смесь диастереоизомеров 19 и 10 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-окси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (1,87 г; 3,6 ммоль) с соотношением 19:20=92:8, бикарбоната натрия (2,4 г; 28 ммоль) и воды (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч.25 Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 1 с помощью б -ной НС1 и экстрагируют диэтилоным эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой и 30 сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получают сырой продукт, к которому прибавляют диметоксиэтан (17 мл) и 12 н. НС1 (17 мп). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. 4п Выпариванием растворителя под вакуумом получают остаток, который хроматографируют на силикагеле (элюент диэтиловий эфир: гексан=7:3). Таким способом получают чистую кислоту 45 (0,956 г; 3,24 ммоль, выход 90 ), Я) =+42,3 (c=i в ацетоне). Образец этерифицируют диазометаном. Мети- ловый эфир анализируют с помощью H-5MP (200 МГц) с использованием оптически активного агента сдвига. Соотношение энантиомерных кислот (+)S:(-)R=98:2. Пример 24. Получение диметилового эфира 2-(1-бром-2-метилпропил)-. 2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолана-4(R), 5(К)-дикарбоновой кислоты. Раствор брома (8,06 г; 0,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (18 мл) н течение 75 мин прибавляют к раствору диметилового эфира 2-(4-хлорфенил)-2-(2метилпропил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)— дикарбононой кислоты (18,0 г; 0,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (180мп), к которому предварительно добавляют метансульфокислоту (3,6 г; 0,038 моль) и проводят реакцию в инертной атмоо сфере при перемеиивании и 15 С. Через 1 ч при 15оС смесь вылинают в 10%-ный раствор карбоната натрия (400 мп) при интенсивном перемешивании. Экстрагируют метиленхлоридом (2х250 мп). Органическую фазу промывают водой (2х х400 мл) и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растнорителя при пониженном давлении получают остаток (20,5 г), который содержит два диастереоизомера диметилового эфира 2(1-бром-2-метилпропил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (21 и 22) в соотношении 2 1:22=97:3 (соотношение определено Н-ЯМР (300 МГц) и подтверждено ЖХВД-анализом). Перекристаллизацией из н-гексана (60 мл) получают диастереоизомер 2 1 (13,6 г; 0,031 моль, выход 62,5 ). который является чистым по данным "Н-ЯМР-анализа (300 МГц). Диастереомер 2 1 (RRS) . "Н-Я :1Р (300 ИГц, С11С1 з-ТМС), ч. /млн.: О, 93 (дублет, ЗН, J=á, 9, Гц, CH з); 0, 98 (дублет, ЗН, Л=б, 6 Гц, CH ); 170 (мультиплет, 1Н, Л си- см = 1сн-сн,=" 6 Гц. сн-Снз= =б, 9 Гц, СН); 3, 59 (синглет, ЗН, CHÄ-O); 3,85 (синглет, ЗН, СН, О); 4 ° 28 (дублет, 1Н, 1=1,8 Гц, CHRr); 4,87 (АВ-квартет, 2Н, J=6,2 Гц, СН-СН> 7,3 — 7, 5 (АА ВБ, 4Н, ароматические протоны)., l ЖХВД-анализ проводят на:приборе Хъюллет-Паккарда, модель 1090, с Уфдетектором с варьируемой длиной волны (модель 1040 ДАД), при условиях анализа: колонка BROMNLEE LA3S RP8 (5 мкм) со сферическим носителем; 250х4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода); растворитель В (метанол); поток 1,7 мл/мин; содержание растнорителя 8 63%; температура колонки 40 С; длина волны (Л) 230 нм; введение 5 мкл раствора, содержащего 0,5 мг/мп продукта в метаноле. Время удерживания для диастерео21 1598863 22 изомера 21 11,71 мин, а для диасте реоизомера 22 12,85 мин. Пример 25. Получение 2-(1-(S)бром-2-метилпропил)-2-(4-хлорфенил)— 1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой 5 кислоты. Раствор диастереоизомера 21 (10 г; 23 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям в течение 15 мин при 20 С прибавляют к раствору гидроокиси натрия (2,0 г; 50 6 ммоль) в воде (25 мл) и метаноле (100 мл). Реакционную смесь выдерживают при 20 С в течение 1 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Прибавляют воду (100 мл). Полученный таким образом раствор подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x75 мл). Органическую фазу экстрагируют 101-ным водным раствором бикарбоната натрия (Зх75 мл). Водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх75 мп). Объеди- 25 ненные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают 2-(1(S)-бром-2-метилпропил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4(Н),5(R)-дикарбоновую кислоту (диастереоизомер 23) (7,2 г; 19,8.ммоль, выход 86K). Диастереоизомер 23 (RRS). Н ЯШ (300 ИГц, С1)С1 ТИС), ч./млн.: 0,92 (дублет, ÇH, J=6,6 Гц, CH I 0,98 (дублет, ÇH, 1=6,2 Гц, СН ); 1, 58 (мультиплет, 1Н, 1cu си =1,8 Гц. сн-сн =6,6 Гц. > сн-сн=6,2 Гц СН); 4, 37 (дублет, 1Н, . =1,8 Гц, CHBr) 0 4,86 (АВ-квартет, 2Н, .1=6, 2. Гц, СН-СН); 7,36-7,46 (АА ВБ, 4Н, ароматические протоны. Присутствие диастереоизомера подтверждается ЖХВД-анализом, проведен- 45 ным для образца соответствующего 1 диметилового эфира (диастереоизомера 21), полученного реакцией с диазометаном. Пример 26. N,N,N,,N -тетраэтиламид-2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты, т .пл. 108-112 С (НЯИР (200 МГц, СЛС1 -ТМС), 4 ч./млн.: 0,83 (триплет, ÇH, T=7 Гц, rtI3)у 1, 11 (триплет, 12Н, J=7 Гц, Cli >); 2,00 (квартет, 2Н, J=7 Гц, СЧ ); 2,79 (квартет, 8Н, 3=7 Гц, СН ); 3,83 (синглет, 3H, CHgO); 4, 32 (2Н, АВ-квартет, д у =17,8, J=8 Гц, СН-СН) ) 6, 9 — 7, 8 (6Н, ароматические протоны); ИК (нуйол): 1605; 1630 см - (колебания C=O), обрабатывают по методике примера 2, получая изомеры 24 и 25 N,N,N N -тетраэтиламида 2-(1бромэтил)-2-(5- М-6 МеТоКсН-2-HBA тил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (6,75 г; 11 моль, выход 883) в соотношении 24:25=9: 1 (определено Н-ЯМР-анализом, 200 ИГц). Н ЯМР (200 МГц9 СПС1 э ТМС) ф 8 ч./мпн.: 1,06 (триплет, 12Н, 17 Гц, СН ); 1,6 (дублет, ЗН, J=7 Гц, СН ); 2,76 (квартет, 8Н, J=8 Гц, 4СН ); 4,0 (синглет, ЗН, СН n), 4,55 (2Н, АВ-квартет, д =35, 1, J=8 Гц, СН-СН); 4,54 (квартет, 1Н, J=7 Гц, .CHBr); 7,2 — 8,2 (5H, ароматические протоны). Пример 27. Получение (+)-2(S) †(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты из смеси диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5бром-6-метокси-2-нафтил) — 1, 3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 7:8=93 7. Смесь двух диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 7:8=93:7 (9,3 г; 18,45 ммоль) и водного раствора (110 мл), полученного растворением К НРО < (26, I г) и КН РО4 (5,7 г) в воде (384 мл), нагревают при перемешивании и 100 C о в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,2), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх100 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают продукт, который, как установлено ГЖХ-анализом образца, обработанного диазометаном, состоит из 2-(5-бром-6-мет окси-2-нафтил)пропионовой кислоты (4,33 г; 14,02 ммоль, выход 76K) и исходного диастереоизомера 7 (1,3 r). Очисткой сырого реакционного продукта с помощью колоночной хроматограФии (силикагель, элюент гексан: диэтиловый эфир=7:3) получают чистую (+)2-(S) †(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (4,22 г; 13,66 ммоль; в мод 747) с энантиомерным избытком 1598863 24 т.пл ° 168 170 C, (+40 (c=0,5,, хлороформ) . ЖХВД вЂ” анализ, проведенный так, как описано в Л.Pharm.Sci 68, 122 (1979), показывает, что соотношение энантиомеров (+)S:(-)R=98,5:1,5. Энантиомерное соотношение подтверждается Н-ЛМР-анализом (200 ИГц), проведенным в СВС1 с использованием оп- 1ð тически активного агента сдвига трис(3-гептафторпропилоксиметилен-Й-камфората европия (III), для соответст! вующего метилового эфира, полученного обработкой образца кислоты диазомета- 15 ном. Пример 28. Смесь двух диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2(5-бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3-диокcoJIRH-4(R) 5(R) äèêàðáîíîâîé кислоты 2р с соотношением 7:9=93,7 (2,27 г; 4,5 ммоль) и водного раствора (31,5 мл), полученного растворением К НРО (26,1 r) и КН<РО (5,7 г) в воде (384 мп), нагревают при 100 С 25 н перемешивании в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,2) и обрабатывают по методике примера 57. Получают (+)-2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) 30 пропионовую кислоту (1,32 г; 4,2 ммоль, вьгход 93 ) с энантиомерным избытком 97 . Энантиомерное соотношение (+)S:(-)R = 98,5:1,5, что подтверждается анализами ЯХВЕ H Н-312 у 35 проведенным по примеру 27 ° Пример 29. Получение чистой 2-(1-(S)-бромэтил)-2(5-бром-6-метокси-2-нафтил) — 1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (диастерс-о- 40 изомера 7)., Смесь двух диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-б-метокси2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(К)-дикарбоновой кислоты с соотношением 45 7(RRS) S(RRR)=95:6 (134,42 г; 0,266 ммоль) и водного раствора (1726 мп), полученного растворением <( Соединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают остаток, который сушат под вакуумом о при 80 С в течение 12 ч. К полученному таким образом остатку (118 г) прибавляют раствор метансульфокислоты (1 мл) в метаноле (2000 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку прибавляют воду (1000 мл) ° Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (2х х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, Очисткой остатка колоночной хроматографией (силикагель, элюент гексан:диэтиловый эфир=8:2) получают чистый диметиловый эфир 2-(1-(S)бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты 3 (56 r 0 105 моль). Раствор гидроокиси натрия (5,32 г; О, 133 моль) в воде (70 мл) по каплям в течение 1 ч при перемешивании прибавляют в раствор диастереоизомера 3 (35,4 г; 0,665 моль) в метаноле (250 мл) при 20 С. Реакционную смесь выдерживают при 20 С в течение 2 ч, после чего метанол удаляют при пониженном давлении, поддерживая первоначальный объем раствора прибавлением воды. Полученный таким образом вод" ный раствор подкисляют концентрированной HCl до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх100 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Перекристаллизацией остатка из дихлорметана получают чистую 2-(1-(S)-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолана-4(R) 5(R)-дикарбоновую кислоту (диастереоизомер 7) (33,3 г; 0,066 ммоль, выход 99 ), т.пл. 184 — 186 C, (= =+39,73 (с=1, ацетон). Н-ЯИР (200 МГц, дейтероацетонTNC), д ч./мпн.: 1,68 (дублет, ЗН, J=7 Гц, CH )ó 4,03 (синглет, ЗН, СН О);. 4,66 (квартет, 1Н, 1=7 Гц, СНВг); 4,95 (2Н, АВ-квартет, с39 =34, J=6,5 Гц, СН-СН); 7,46 — 8, 18 (мультиплет, 5Н, ароматические протоны). Пример 30. Получение (+)-2(S)-54-(2-метилпропил)фенил)пропионовой кислоты. 1598863 Смес.ь двух диастереоиэомеров 13 и 14 2-(1-бромэтил)-2-(4-(2-метилпропил)фенил -1,3-диоксолан-4(R),5(R)— дикарбоновой кислоты с соотношением 13: 14=87: 13 (3, 29 г; 8, 2 ммоль) прибавляют н водный раствор (49 мл) К НРО (4,26 r) и КН РО (0,93 r) . Раствор нагревают при перемешивании 4 при 100 С в течение 68 ч. Реакционную 10 смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 5,5), разбавляют водой (100 мл), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх40 мм). После этого 15 органическую Фазу экстрагируют 10 .-ным водным раствором бикарбоната натрия (бх40 мл) ° Соединенные водные экстракты подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэти- 20 ловым эфиром (Зх50 мп). Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очисткой с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент гексан:диэтиловый эфир=8:2) получают чистую 2-((2-метилпропил)фенип)пропионовую кислоту (О 28 г; 1,36 ммоль, выход 77 ), (43 > =+47, 9 (c=1_#_, 95 .-ный этанол) . 1О Пример 31. Смесь днух диастереоизомеров 13 и 14 2-(1-бромэтил)2-(4-(2-метилпропил)-фенин (-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 13: 14=87: 13 (3,29 г; 8,2 ммоль) прибанляют к водному раствору (115 мл) КН,РО (16,4 г) и гидроокиси натрия (0,82 г). Раствор (рН 5) нагревают при перемешинании и при о 100 С в течение 90 ч. 0 Реакционную смесь охлажпают до комнатной температуры (рН 3,5) и обрабатывают по методике примера 30. Получа ют чистую 2-t 4-(2-метилпропил)-фенил7 пропионовую кислоту (О,бб г; 3,2 ммоль," 45 выход 39 ), (о(3 =+48,3 (с=1, этанол 95 ) . Пример 32. Смесь двух диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2(5-бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3-диок- солан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 7:8=94:6 (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к нодному раствору (70 мл) КН<РО (10 г) и гидроокиси натрия (1,4 г), Раствор (рН 6) нагревают при 90 С н течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН б,n) и обрабатывают по примеру 57. Получают (+)-2-($) -(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (1,3 г; 4,2 ммоль; выход 84 ) с энантиомерным избытком 90 ., т.пл. 168170 С, (dg > =+37,85 (c=0,5, хлороAopM) . Энантиомерное соотношение (+)$: :(-)R=95 5 подтверждаются анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по примеру 27. Пример 33. Чистый диастереонзомер 7 2-(1-$)-6pомэтил)-2-(5-бромб-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (2,52 г) прибавляют к водному раствору (70 мл) КН РО < (10 r) и гидроокиси натрия (1,4 r) . Раствор, (рН 6) нагре .вают при 90 С н течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (р Н 5, 9) и обрабатывают по методике примера 57. Чистую (+)-2(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (1,02 г; 3,3 ммоль; выход бб ) получают с энантиомерным тком 98 . т.пл.168 170 С, о(7 =+ 140,74 (c=0,5, хлороФорм). Энантиомерное соотношение (+)S: :(-)R=99:1 подтверждается анализами ЖХВД и И-ЯИР, проведенными по методике примера 57. Пример 34. Сравнительный пример при рН более 7. Чистый диастереоизомер 7(RRS) (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мл) КН ГО 4 (10 r) и гидроокиси натрия (2,5 r). Раствор (рН 7,2) нагревают при 90 С в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 7,0) и обрабатывают по примеру 57. Получают чистую (+)-2-($)-(5-бром-б-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,88 г; 2,85 ммоль; выход 57 ) с энантиомерным избытком 78, т,пл. 166168 С, (с ) =+32,58 (с=0,5 ., хлороформ). Энантиомерное соотношение (+)S:(-)R=89:11 подтнерждается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по примеру 27. Пример 35. Сравнительный пример при рН более 7,5. Чистый диастереоизомер 7 (RRS) (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мл) КН РО (10 r) и гидроокиси натрия (3 г). Раствор (рН 7,65) нагревают при 90 С в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают ?8 27 1598863 до комнатной температуры (рН 7,5) и обрабатывают по примеру 57. Получают чистую (+)-2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту 5 (1,03 г; 3,33 ммоль; выход 67 ) с энантиомерным избытком 74,, т.пл. 164-168 С, Гс(3 д =+31,20 (с=0,5, хлороформ) . Энантиомерное соотношение подтверждается анализами ЯХВЕ и 10 1Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27, и равно (+) S: (-) Н87: 13. Пример 36. Смесь двух диастереоизомеров 7 (RRS) (RRR) с соотношением- 7:8=94:6 (2,52 г; 5 ммоль) 15 прибавляют в водный раствор (70 мл) КН,РО (10 г) и гидроокиси натрия (0,5 г). Раствор (рН 5, 1) нагревают при 90 С в течение 52 ч. Реакционную о смесь охлаждают до комнатной темпера- 20 туры (рН 4,2) и обрабатывают по примеру 57. Получают оптически чистую (+)-2-(S) †(5-бром-б-метокси-2-нафтил) пропионовую кислоту (1,27 г; 4, 11 ммоль; выход 82%), т.пл . 167169оС,Со(Э =+42,2 (с=0,5 ., хлоРоформ) . Оптическая чистота подтверждается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными 30 по методике примера 27. Пример 37. Чистый диастереоизомер 7 (RRS) (2,62 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мп) КН РО (10 r) и гидроокиси натрия (0,5 r). Раствор (рН 5,15) нагревают о при 90 С в течение 52 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,2) и обрабатывают по методике примера 27. Получают оптически 40 чистую (+)-2-(S) †(5-бром-6-метокси-2нафтил)пропионовую кислоту (1,30 г; 4,20 ммоль; выход 84 ), т.нл. 168170 С, Pgg =+42,? (c=0,5, хлороформ) . Оптическая чистота подтвержда- 45 ется анализами 7<ХВД и H-ЯМР, проведенными по методике примера 27. Пример 38. Чистый диастереоизомер 7 (RRS) (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (35 мл), полученному растворением КН<РО< (26,1 r) и КН РО4 (5,7 r) в воде (384 мл). Раствор нагревают при 100 С в течение 45 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры 35 (pH 4,1) и обрабатывают по методике примера 27. Получают оптически чистую (+) -2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) пропионовую кислоту (1,3 г; 4,2 ммоль; выход 84/), т. пл. 168-170 оC, Pig "= =+42,23 (c=0 5,, хлороформ) . OHTHческая, чистота подтверждается анализами l (ÕÂ, t и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27. Пример 39. Смесь двух диастереоизомеров 7 (RRS) и 8 (RRR) с соотношением 7:8=93:7 (?,25 г;.5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мп) KHzP0 4 (10 r), Раствор (pH 4,7) нагревают при 90 С в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (pH 3,2) и обрабатывают по примеру 27. Получают чистую (+)-2(8)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,65 г; 2, 10 ммоль; выход 42 .) с энантиомерным избытком 94 ., т.пл. 164 — 165 С, () =+40,08 (с=0,5%, хлороформ) . Энантиомерное соотношение (+)S:(-)R=97:3 подтверждается анализами ЯХВЕ и Н-ЯМР, про(р недеянии по методике примера 27. Пример 40. Раствор двух диастереоизомеров 24 (RRS) и 25 (RRR) N,N,N,N --тетраэтиламида-2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 24:25=9:1 (2,93 г; 5 ммоль) в воде (70 мл) нагревают при 90ОС в течение 50 ч). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 5,6) и обрабатывают по методике примера 27. Почают чистую (+) -2-(S) -(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропионовую кислоту (0,58 г; 1,88 ммоль; выход 38%) с энантиомерным избытком 98%> т.пл. 164-165 С, Ed+=+41,74 (с=0,5, хлоpoAopM) Энантиомерное соотношение (+) S- - (-) R=99: 1 подтверждается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27. Л р и м е р 4 1. Смесь двух диастереоизомеров 24 (RRS) и 25 (RRR) N,N, N,N тетраэтиламщ а-2-(1-бромэтил)— 2-(5-бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 24:25=9: 1 (2,93 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (60 мл) КП1РО (10 r) и гидроокиси натрия (0,5 г). Раствор (рН 5,7) нагревают при 90 0 в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаящают до комнатной температуры (рН 4,2) и обрабатывают по методике примера 27. Получают чистую (+)-g-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту 29 1598863 (0,54 г; 1, 75 ммоль; выход 35 ) с энантиомерным избытком 98%, т.пл. 166-168 O,Cd 3 =+41,86 (с=0,5%, хлороформ). Энантиомерное соотношение (+)S: :(-)R=99 1 подтверждается анализами ЖХВД и Н-SIMP, проведенными по методике примера 27. Пример 42. Чистый диастереоизомер 7 (RRS) (2,52 г; 5 ммоль} добавляют к водному раствору (70 мл), состоящему из КН РО < (10 r) и NaOH (0,5 r). Полученный таким образом раствор, имеющий рН 5 15 подвергают 15 нагреванию до 50 С в течение 52 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 27. Получают оптически чистую (+)-2($)-(5- 20 бром- 6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,63 г; 1,25 ммоль; выход 25 от теоретического), т.пл. 168170 С, fgg > =+42, 18 (c=0,5%, хлороФорм) . 25 Пример 43. Чистый диастереоизомер 7 (RRS) (2,52 г; 5 ммоль) добавляют к водному раствору в (70 мл), состоящему из КН,РО (10 r) и NaOEI (0,5 r). Полученный таким образом 30 1 раствор, имеющий рН 5, 15, подвергают нагреванию до 70 С в течение 52 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 27. В ре- 35 зультате получают оптически чистую (+)-2-(S) †(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (1,4 1 г; 2,8 ммоль; выход 56% от теоретического); т.пл. 168-170 С. (d7 Б =+42,2 40 (с=0,5, хлороформ). П р:и м е р 44. Чистый диастереоизомер 7 (RRS) (?,52 г; 5 ммоль) добавляют к водяному раствору (70 мл), состоящему из КН РО (10 г) и NaOH (0,5 г). Величину рй раствора доводят до 5,2 путем добавления уксусной кислоты, а затем раствор нагревают до 100 С в течение 52 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 57 ° Получают оптически чистую (+)-2(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) 55 пропионовую кислоту (1,?4 г; 4 ммоль; выход 80, от теоретического), т.пл, 168-170 С, fg ) о=+42 (с=0,5 ., хлороформ). П р и м å ð 45. Чистый диастереоизомер 7 (RRS) в количестве 2,52 r (5 ммоль) добавляют к водному раствору (70 мч), состоящему из КН РО (10 г) и NaOEE (0,5 r). Величину рН полученного таким образом раствора доводят до 5,25 путем добавления лимонной кислоты, а затем полученный раствор нагревают до 90 С в течение о 52 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 57. Получают оптически чистую (+)-2-(S)-(S-бром6-метокси-2-нафтил)пропионовую кисло,ту(1,31 г; 4,25 ммоль; выход 85 от теоретического), т.пл. 168-170 С. l fo(3 > =+42, 15 (с=0,5%у хлороФорм). Соотношение энантиомеров исходных и целевых продуктов приведено в табл. 2. Пример 46, Смесь двух диастереоизомеров динатриевых солей 2-(1бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (26 и 27) в соотношении 26:27=9:1 (2,74 г; 5 ммоль) добавляит к водному раствору (70 мл) КН Р04 (10 г). Раствор нагревают 50 ч при 90 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 6) и об" рабатывают по методике примера 57. Чистую (+)-2-(S)-(5-бром-6-метокси-2нафтил)-пропионовую кислоту (1,3 г„ 4,2 ммоль; выход 84 .) получают в 90 энантиомерном избытке, т.пл. =169170 С, (о(Д =+37,85 (c=0,5%ü хлороформ). Энантиомерное отношение (+) S: (-) R= =95:5 подтверждается данными ВЭЖХ и Н-ЯИР анализа, проведенного по методике примера 27. Пример 47. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты в отношении RRS:RRR=94 6 (2,125 г; 5 ммоль) до-.. бавляют к водному раствору (70 мп) КН РП (20 г) и МаОН (1,4 г). Раствор (рН 6) нагревают 40 ч при 90 С. Реакционнуи смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 6) и обрабатывают по методике примера 27. Чистую (+)-2(S)-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,97 г; 4,2 ммоль; выход 80%) получают í 90%-энантио мерной смеси. $g J =+61, 6 (с=1, О, хлороФорм) . 31 32 1598863 Энантиомерное отношение (+)S:(-)R= =95:5 подтверждается данными ВЭЛХ и 11-Я11Р-анализа, проведенного по методике примера 27 ° Пример 48. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бромб-гидрокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан4(Р),5(К)-дикарбоновой кислоты (19 и 20) в соотношении 19й20=92:8 10 (2,45 г; 5 ммоль) добавляют к водному раствору (70 мл) КН РО (10 r) и Na0H (1,4 r), Раствор нагревают 40 ч. при 90 С. Реакционную смесь охлажа дают при комнатной температуре (рН 6) 15 и обрабатывают по методике примера 27. Чистую (+)-2-(S)-(5-бром-6гидрокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (1,33 г; 4,5 ммоль; выход 90 ) получают в 90 . энантиомерном избытке, 20 Я 1 =+42,3 (с=1,0 ., ацетон) . Энантиомерное отношение (+) S: (-) R= =98:2 подтверждается данными ВЭЖХ и "Н-ЯГ1Р-анализа, проведенного по . методике примера 27. 25 Пример 49. Смесь двух диастереоизомеров диметиловых эфиров 2-(1бром-2-метилпропил)-? †(4-хлорфенил)— 1,3-диоксолан- 4(К),5(R)-дикарбоновой кислоты (?1 и 22) в соотношении 30 21:22=97:3 (З,A г; 6,9 ммоль) добавляют к водному раствору (100 мл) KFI Чистую (+)-2-(R)-гидрокси-3(R)-2-(S)— 1(4-хлорфенил)-3-метилбутаноил)бутандикарбоновую кислоту получают с выходом 94 (2,27 г; 6,5 ммоль). Чистота полученного продукта (RRS) подтверждается данными Н-ЯИГ-анализа, проведенного на соответствующем диметиловом эфире, полученном в реакции с диазометаном. 45 Пример 50. Получение динатриевой соли 2-(1-бромзтил)-2-(5-бромб-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты. Смесь двух диастереоизомеров 3 и 4 диметилового эфира 2 †(1-бромэтил)-2(5-бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(R)- дикарбоновой кислоты с соотношением 3:4=9: 1 (6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль), диметоксиэтана (10 мл) и воды (10 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу концентрируют при пониженном давлении и получают смесь диастереоизомеров 26 и 27 динатриевой соли 2-(1-бромэтил)-2-(5бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(К),5(R) -дикарбоновой кислоты (11,5 ммоль; выход 92 ) с соотношением ?.6:27=9:1 (определено Н-ЯИР, 200 МГц). Пример 51. Смесь двух диастереоизомеров сложного диметилового эфира 7-(1-иодоэтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R),5(К)-дикарбоновой кислоты (15 и 16) в соотношении 15:16=60:40 (4, 12 г; 8,2 ммоль), полученную по примеру 39, добавляют к водному раствору (50 мл) КН РО (1 r; 7,3 ммоль) и 1, НРО (4,3 г; 24,7 ммоль). Раствор нагрева-. ют при 10A (; в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 27. Получают чистую 2(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (1,13 г; выход 60 ) при отношении энантиомеров (+)S:(-)R=9A;10. Пример 52. Получение 2-(6 †метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты из ?-(1-хлорэтил)-3-(6-метокси-2-нафтил) — 1,3-диоксолан-4(К),5(К)-дикарбоновой кислоты. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1хлорэтил)-2-(б-метокси-?-нафтил)-1,3диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты в отношении 60:40 (24 ммоль) и водный раствор (168 мл) К НРО4 (14,6 r) и КН РО, (3, 19 г), имеющие рН 6,6, нагревают при 98 0 в течение о 110 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 5,7) и перерабатывают по методике примера 57. Получают чистую 2-(6-метокси-?-нафтил?пропиойовую кислоту с 48 -ной оптической чистотой Га(3 =31,6 (с=1, хлороформ). Отношение энантиомеров (+?S:(-) R=74:26 подтверждено 1 пХп и 111-Я1 1Р . Формула изобретения Способ получения оптически активных al-арилалкановых кислот общей формулы СНСООН К 34 1598863 R3 O % % Н Г Г RZ СНВ1 25 Т а б л и ц а 1 Соотношение 1 диастереомера 3 к диастереомеру 4 Т,ес Растворитель 20 -30 20 93/7 93/7 91/9 92/8 89/11 90/10 91/9 92/8 91/9 86/14 82/18 88/12 89, 2/10, 8 78/22 91/9 87/13 92, 3/7-, 7 89/11 90,3/9,7 27 15 где R — метил, изопропил; R — 6-метокси-?-нафтил, 5-бром6-метокси-2-нафтил, 4-хлорфенил, 4-(2-метилпропил)— фенил, 5-бром-6-окси-2-нафтил, с использованием перегруппировки соответствующих галогенарилалкилкеталей, с последующим кислотным гидролизом, о т л и ч а ю tq и и с я .тем, что, с целью упрощения процесса, а также повышения его энантиоселективности, вначале оптически активные арилалкилкетали общей формулы где Х вЂ” водород, R> и R имеют указанные значения; R> и К вЂ” одинаковые или различ-, ные и представляют собой ОН или ONa, или С,-C+-алкокси, или группу NR R 6 где Четыреххлористый углерод 1, 2-Дихлорэ тан 1, 2-Дихлорэ тан 1,2-Дихлорэтан 1, 1, 2, 2-Тетрахлорэтан Хлорбензол Бензол Бензол Толуол Диметиловый эфир этиленгликоля Ацетонитрил Циклогексан о-Дихлорбензол Сульфолан Этилацетат и-Дихлорбензол Сероуглерод Уксусная кислота Гексафторбензол и R — метил или этил; С* имеют R- или S-конфигурациЮ, подвергают галогенированию по j-no5 ложению кетальной группы ахиральным галогенирующим агентом при темпера" туре (-30)-(+40) С в среде инертного органического растворителя с после1 дующим, в случае необходимости, щелочным гидролизом с получением а -га-. лоидкеталя, сушественным образом состоящего из одного или смеси двух энантиомерночистых эпимеров общей формулы (II), где Х вЂ” галанд, ! 5 Кс и С* имеют указанные значения после чего проводят перегруппировку при 25 - 100 С в водородсодержащей среде при рН 4,1 — 6 и после гидролиэа получают g-арилалкановую кислоту общей формулы (I) в виде энантиомерной смеси при соотношении энантиомеров, практически равном или выше соотношения эпимеров в исходных o(-галоидкеталях. Приоритет по признакам 06.04.84 стадия галогенирования. 06.08.84 стадия перегруппировки в водно-кислой среде. 35 1598863 Соотношение з Пример Соотношение Продукты 1:2 7:3 67:33 70:ЭО 95:5 9:1 3:4 3;4 9:1 76: 24 91.,5:8,5 5:6 9:1 9:1 11 12 13. 9:10 Э :4 11: 12 93ю6:6> 1 93:7 88: 12 88: 12 13: 14 7:8 87: 13 94:6 65:35 81: 19 60:40 9:1 7:8 15: 16 17 18 60;40 55:45 90: 10 17: 18 90:10 90: 10 90: 10 19: 20 92:8 92:8 98:2 97:3 21 22 24 9:1 24:25 9:1 9:1 93:7 93:7 7:8 0915: 1,5 98,5:1,5 29 94:6 87; 13 87:13 94:6 92:8 93:7 95:5 99:1 89: 11 87: 13 33 34 94:6 Исходные материалы 3 Диастереоиэомеры 1 и 2 6 7 Диастереоизомеры 3 и 4 Диастереоизомеры 3 и 4 Диастереоизомер 3 Диастереоизомеры 11 и 12 Диастереоизомеры Э и 4 Диастереоиэомеры 15 и 16 Диастереоизомеры 17 и 18 Диастереоизомеры 17 и 18 Диастереоиэомеры 19 и 20 Диастереоизомеры 21 Диастереоиэомеры 3 и 4 Диастереоиэомеры 7 и 8 Диастереоизомеры 7 и 8 Диастереоизомеры 7 и 8 Диастереоиэомеры 13 и 14 Диастереоизомеры 13 и 14 Диастереоизомеры 7 и 8 Диастереоиэомер 7 Диастереоиэомер 7 Диастереоиэомер 7 Диастереоиэомеры 7 и 8 Диастереоизомер 7 Диастереоизомеры Кислота(+)S:(-)R Диастереоизомеры Диастереоизомеры Кислота(+)S:(-)R Диастереоиэомеры Диастереоизомеры 7:8 Диастереоизомер 7 Диастереоиэомеры Диастереоизомеры Диастереоиэомеры Диастереоизомеры Диастереоизомеры Кислота(+)Я:(-)R Диастереоизомеры Диастереоиэомеры Кислота(+)S:(-)R Диастереоизомеры Кислота(+)Б:(-)К Диастереоиэомеры Кислота(+) S: (-) R Диастереоизомеры Диастереоизомеры Диастереоизомеры Кислота(+) S: (-)R Кислота(+) S: (-) R Диастереоизомер Кислота(+)S:(-)R Кислота(+)Б:(-)R Кислота(+)Б:(-)R Кислота(+)8:(-)R Кислота(+)Б:(-)R Кислота(+) Б: (-) R Кислота(+) Б: (-) R Кислота(+) Б: (-) R Таблица 2 38 1598863 1 L 38 93:7 97:3 9:1 99:1 9:1 99:1 Составитель Е.Уткина Редактор И.Дербак Техред Л.Олийнык Корректор С„!6екмар Тираж 340 Заказ 3076 Подписное BHHHIIH Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Проиэводственно-иэдательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 Диастереоизомер 7 Диастереоиэомеры 7 и 8 Диастереоизомеры 24 и 25 Диастереоизомеры 24 и 25 Кислота(+)Я:(-)R Кислота(+)Б:(-)R Кислота(+)$:(-)R Кислота (+) S: (-) R
