Способ получения производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты общей ф-лы @ где X - 8-CF 3 или 7-галоген

R 1 - тиазолил

R 2 и R 3 - одинаковые или разные - H, C 1-C 4-алкил, -C(O)-R 5 при R 5 - C 1-C 4-алкил или арил или (R 2+R 3) - остаток ацетонида

R 4 - C 1-C 4-алкил, обладающих болеутоляющей и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой соединения общей ф-лы @ где X и R 4 см.выше

X 1-галоген

R 3 - C 1-C 4-алкил, соединением ф-лы CH 3-C(O)-NHR 1, где R 1 - см.выше, щелочным агентом (для циклизации), трет-бутилатом калия (повторная циклизация) в среде органического растворителя, кислотой для получения соединения с R 2-H и R 3 - C 1-C 4-алкил и его выделением или превращением R 3 в водород, который может быть превращен в простой или сложный эфир одной или двух гидроксильных групп, или обработкой ацетоном в присутствии кислого агента получают соответствующий ацетонид, или обработкой кислотой R 5-C(O)-OH с выделением целевого продукта. Новые соединения активны при артритах в большей степени, чем известный индометацин, и являются малотоксичными веществами. Так, эти вещества в 40 раз лучше переносимы, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ . РЕСПУБЛИК

„.Я0„„15 4 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027833/23-04 (22) 23.07.86

{31) 8511389 (32) 25.07.85 (33) FR (46) 07.08.90. Бюл. Ф 29 (71) Pуссель-Юклаф (FR) (72) Франсуа Клеменс, Одиль Ле Мартре и Франсуаз Дельвалле (ГВ.) (53) 547. 781. 785.07 (088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. Т. 11 . М.: И.Л. 1954, с.41. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ОКСИХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты общей ф-лы

0Н

C(0) — XHR<

Х N

СН(ОК ) — СН(ОКЗ) — Н где X — 8-CFg или 7-галоген, R тиазолил, Rq u Rg — одинаковые или разные — Н, С -С4-алкил, -С (О) -К < при R — С -С4-алкил или арил или (R>+R з) — остаток ацетонида, R y — С,-С алкил, обладающих болеутоляющей и противовоспалительной активностью, Изобретение относится к способу получения новых производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты, обладаю(51)5 С 07 П 215 26 // А 61 К 31/47

2 что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ведут последовательной обработкой соединения общей ф-лы

0 х сн(х1) — сн(ОК3 Н 4 где Х и R - см выше Х< — галоген Rз — С -С -алкил, соединением ф-лы

СЙ -С(О)-NHR|, где Rr —. см. выше, щелочным агентом (для циклизации), трет-бутилатом калия (повторная циклизация) в среде органического растВорителя, кислотой для получения соединения с R -Н и R g — С -С -алкил, и его выделением или превращением Rq в водород, который может быть превращен в простой или сложный эфир одной или двух гидроксильных групп, или обработкой ацетоном в присутствии кислого агента получают соответствующий ацетонид, или обработкой кислотой

К -С(О)1-ОН с выделением целевого продукта. Новые соединения активны при артритах в большей степени, чем известный индометацин, и являются малотоксичными веществами. Так, эти вещества в 40 раз лучше переносимы, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам. щих болеутоляющими и противовоспалительными свойствами при хронических .воспалениях.

1584749

Цель изобретения - синтез новых соединений ряда 4-оксихинолинкарбоновых кислот, по своим противовоспалительным свойствам превосходящих применяемый препарат индометацин.

Пример 1. 4-Гидрокси-2-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)-N-(2-тиазолил)-8"(трифторметил)-3-хинолинкарбоксамид.

Стадия А: 2- ь(2-хлор-3-метокси-1-оксопропил)амино1- Р -оксо-N-(2-тиазолил)-3-трифторметилбензолпропанамид .

f5

При О С вводят 350 см н-бутилли тия в растворе в гексане в суспензию 34 г 2-ацетиламинотиазола в 1100 см> тетрагидрофурана. Охлаждают до -7075 С и прибавляют раствор 36,78 г

2-(1-хлор-2-метоксиэтил)-8-трифтор20 метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она — продукта, полученного исходя из 2-хлор-3-метоксипропановой кислоты и 2-амино-3-трифторметилбензойной кислоты в 250 см тетрагидрофурана.

Полученный раствор выпивают в вод, .ный раствор соляной кислоты, экстраl гируют эфиром, промывают 1 н.соляной

: кислотой, водой, сушат, концентрируют под уменьшенным давлением.

ЗО

Полученный остаток превращают в ф тесто в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 33,35 r целевого продукта, плавящегося при 190 С. .35

Найдено, %: С 45,6; Н 3,4; N 9,0;

1." 12,4; С1 7,8; S 7,8.

С„ Н,N О ГэБС1 (449,845)

Вычислено, %: С 45 39, Н, 3,36, N 9,34, F 12,67; Cl ?,88, $ 7,13.

Стадия Б: 2-(1-хлор-2-метоксиэтнл)-4-гидрокси-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

В течение 30 мин нагревают с рефлюксом 33,35 г продукта стадии А и

45 !

О г диметиламинопиридина в 300" см з тетрагидрофурана.

Охлаждают до комнатной температуSQ ры, выпивают в смесь воды и 2 н, раствора соляной кислоты, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток cry

55 щают в эфире, отсасывают, промывают, сушат при 60ОС под уменьшенным давлением и получают 28,2 r целевого про дукта, плавящегося при 186 С. а

Стадия В::1,3-дигидро-3-(метоксиметил)-1- 1(2-тиазолил)имино -5-трифторметилфуро-(3,4 б)-хинолин-9-ол, В течение 30 мин нагревают с рефлюксом 23,9 г продукта стадии Б и

7,7 r третбутилата калия в 550 см диоксана. Диоксан удаляют под уменьшенным давлением, остагок забирают в смесь воды и 2 н. раствора соляной кислоты, нерастворимое вещество экстрагируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и тетрагидрофурана (80 — 20), Органический слой промывают водой и соединяют водные слои.

Водный слой нейтрализируют прибавкой водного раствора (насыщенного) бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают

22 г целевого продукта °

Стадия Г: 4-гидрокси-2-(1-гидрокси-3-метоксиэтил)-N-(2-тиазолил)-8-(трифторметил)-3-хинолин карбоксаMHP °

При комнатной температуре перемешивают 16 ч раствор, содержащий 22 r продукта стадии В, 70 см воды, 130 см концентрированной соляной кислоты.

Полученный осадок отсасывают, промывают его водой, забирают его в

200 см воды, экстрагируют смесью

3 этиловый эфир уксусной кислоты и тетрагидрофуран (50 — 50), органический слой промывают водой, сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 15 г продукта, который очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния под давлением (элюант : этиловый эфир уксусной кислоты). Получают 12,5 г продукта, который сушат в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 100 С.

Получают 11,83 г целевого продукта, плавящегося при 216 — 218 С.

Найдено, %: С 49,5; Н 3,4; N 10,2, F 13,9; S 7,7.

С,р Н и Од N pe S (413, 384)

Вычислено, %: С 49,39; Н 3,41;

N 10, 16; F 13,,76; S 7,76.

II р и м е р 2 ° 2-(1,2-Дигидроксиэтил)-4-гидрокси-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

В инертной атмосфере медленно вводят 6,7 см иодида триметилсилана в смесь, содержащую 6,5 г продукта при5 15 мера 1 и 120 см> ацетонитрила, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, выливают на 400 смэ воды, содержащей 50 см бисульфата натрия.

Перемешивают 45 мин при комнатной температуре полученную суспензию, прибавляют 100 смЭ этилового эфира, перемешивают 30 мин, отсасывают, промывают водой и сушат под уменьшенным давлением при 75ОС в течение 16 ч.

Получают 5,9 г продукта, которые растворяют в 75 см диметилформамида, отфильтровывают, к фильтрату прибавляют эфир, ледянят, отсасывают полученные кристаллы, промывают эфиром, сушат при 120 С под уменьшенным давлением и получают 4,86 г целевого продукта, плавящегося при 255 С.

Найдено, Ж: С 48,0, Н 3,0 N 10 4;

F 14,1; S 8,0. с (,н,ю Н РзО 1s (339,356)

Вычислено, l". С 48,12; Н.3,03, N

10,52; F 14,27, S 8,03 °

Пример 3. 2-(1,2-Дигидроксипропил)-4-гидрокси-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Стадия А: Р-оксо-2 j(1-оксо-2-бутенил)-амино -Х-(2-тиазолил)-3-трифторметил бензол пропанамид.

Действуют, как указано в стадии

А примера 1, но исходя из 19,44 г

2-ацетиламинотиазола и 17,3 r 2-(1-пропенил)-8-трифторметил-4Н-З, 1-бензоксазин-4-она. Получают 19,03;r целевого продукта, плавящегося при, 206 — 208 С.

Стадия Б: 4-гидрокси-2-(1-пропенил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолин карбоксамид.

17,5 г продукта стадии А в растворе в 175 см диметилацетамида прибавляют к смеси, содержащей 2,11 г гидрида натрия в 50Х-ной дисперсии в масле и 100 см диметилацетамида.

Нагревают до 120 С и выдерживают при этой температуре 30 мин.

Охлаждают раствор, затем выливают его на смесь воды и 2 н. соляной кислоты. Отсасывают полученный осадок, промывают его водой, сушат его npu

80 С под уменьшенным давлением и получают 16,7 r целевого продукта, плавящегося при 265 Ч:.

Стадия В: 1-(1,2-дигидроксипропил)

-4-гидрокси-N-(2-тиазоли)-. 8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

В инертной атмосфере при 0 С перемешивают 1 ч смесь, содержащую 12,2г

84749

6 продукта стадии Б в 300 см з хлористого метилена, 9,16 г хлористого метилбензиламмония и 6,32 г перманганата калия.

Прибавляют 150 см ледяной воды, а затем 150 см э раствора бисульфида натрия, отсасывают полученное нерастворимое вещество, промывают его водой, частично растворяют его в тетрагидрофуране.

Сушат органический раствор, концентрируют его под уменьшенным давлением и получают 5,8 г сырого продукта, который растворяют в теплом диметилформамиде. Полученный раствор фильтруют, концентрируют его до 40 см3, прибавляют 60 смэ этилового эфира, ледянят, отсасывают крис20 таллы, промывают их эфиром, сушат их при 100 С под уменьшенным давлением.

Полученный продукт растворяется в тетрагидрофуране.

Фильтруют, концентрируют под

25. уменьшенным давлением, сгущают остаток в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают, промывают, сушат при

100 С под уменьшенным давлением и получают 3,04 r целевого продукта, пла3р вящегося при 275 С.

Найдено, 7: С 49 3; H 3,3, N 10,1, F 14,1; S 78.

С (g Н 1gNNqFgS (413,384)

Вычислено, 7: С 49,39; Н 3,41, N 10,16, F13,,79, S 7,76.

Пример 4. 2- ji 2-Бис-(1-оксопропокси)этил -4-гидрокси-N-(2-тиа.золил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

При 20 С смешивают 2,15 г полученного в примере 2 продукта, 70 см хлористого метилена и 0,96 см> пропионовой кислоты. По истечении 5 мин. прибавляют 2,9 г дициклогексилкарбодиимида, а затем 2,4 r диметиламинопиридина и выдерживают при перемешивании 1 ч 30 мин. Фильтруют, промы.вают фильтрат насыщенным водным раствором карбоната натрия, водным раствором соляной кислоты, а затем водой.

Сушат, упаривают досуха и остаток перекристаллизуют в ацетонитриле. Получают 1,34 г целевого продукта.

Т.пл. = 206 С.

Найдено, Ж: С 51,7; Н 3 9; N 8,1, Я 6,2; F 11,1.

Сд Нщ>РзИдОь S (511,479)

Вычислено, 7: С 51 66 Н 3,94, N 8,22; Я 6,27; F .11,14.

С 7 1584749 8

П р и ъ е р 5. 2-С2-Метокси-1-(1-оксопропокси)этил)-4-гидрокси-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуют согласно способу, опи,санному в примере 4, употребляя на исходе 2 r продукта, полученного в . примере 1; 0,.4 смэ пропионовой кис;лоты, 1,2 r дициклогексилкарбодиими да и 0,3 г диметиламинопиридина. Пос ле кристаллизации в этиловом эфире ;уксусной кислоты получают 1 r целевоpro продукта. Т.пл. 190 С.

Найдено, Х: С 51,5; Н 4,0; F 11,9,,И 8,9, S 6,5.

СдН вГ ьНзОбЯ (469,442)

Вычислено, Х: С 51,17, Н 3,87; F

,12,14; N 8,95, S 6,83.

Пример 6. 2- 5 2-(Дибензоил20, окси)этил -4-гидрокси-N»(2-тиазолил)-Я-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют согласно способу, описанному в примере 4, исходя из 0,5 г полученного в примере 2 продукта, Э

I0,37 r бензойной кислоты, 0,67 r ди-:,циклогексилкарбодиимида и 0.075 г диметиламинопиридина. Получают 0,8 r сырого продукта, который растворяют ,в 15.см тетрагидрофурана. Прибавля,ют 0,3 смэ 5,7 н. раствора соляной кислоты в этаноле. Образованные кристаллы отсасывают.и растворяют в смеси этилового эфира — воды. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кисло35 ты, сушат и концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, прибавляют этиловый эфир, охлаждают до 0 С в течение 2 ч, отсасывают кристаллы и сушат их. Получают 0,33 г 40 целевого продукта. Т.пл. 240 С.

Найдено, Х: С 59,2; Н 3,2; N 6,9;

F9,,6,, S 5,.4.

C „Н „Р,Н,О,Б (607,568)

Вычислено, Х: С 59,31; Н 3,32, N 6,91; F 9,38; S 5,28.

Пример 7. 2» (1,2-(Диацетилокси)этил.1-4-гидрокси-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют согласно способу, который описан в примере 4, исходя из

2 г полученного в примере 2 продукта, 0,7 см уксусной кислоты, 2,7 г дициклогексилкарбодиимида и 0,3 r диметиламинопирндина. Получают 0,9 r

55 сырого продукта, содержащего малое количество дициклогексилмочевины, которую удаляют промыванием тетрагидрофураном, перекристаллизацией в диметилформамиде, а затем образованием хлоргидрата в тетрагидрофуране, к которому прибавляют этанолового раствора соляной кислоты. После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 0,38 г целевого продукта. Т.пл.

270ОС, Найдено, Х: С 49,4; Н 3,2; N 8,4, F 11 9; S 6,8.

С Н ц, ГзИз06$ (483, 432)

Вычислено, Ж: С 49, 69, Н 3, 34, N

8,69, F 11,79; $6,63.

Пример 8. 2-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-4-гидрокси-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

3 r полученного в примере 2 продукта вводят в суспензию в 80 см> ацетона. Нагревают с рефлюксом, а затем прибавляют 0,3 г паратолуол-. сульфоновой кислоты и выдерживают рефлюкс в течение 5 ч. Охлаждают до

20 С, отсасывают и сушат кристаллы под уменьшенным давлением. Растворяют в 100 см тетрагидрофурана, нагревая до 40 С, фильтруют, концентрируют до половины объема, охлаждают до 20 С и прибавляют этиловый. эфир.

Отсасывают кристаллы, промывают их этиловым эфиром и сушат. Получают

1,2 г целевого продукта. Т.пл. 250ОС.

Найдено, Х: С 51,8; Н 3,5; N 9,4;

F 12,8, S 7,1.

С

Вычислено, Х: С 51,94, Н 3,67; N

9,56; Р 12,97; $7,30.

Пример 9. 4-Гидрокси-2-(1—

-гидрокси-2-метоксиэтил)-Н-(2-тиазолил)-7-хлор-3-хинолинкарбоксамид.

Стадия А:

2- ((2-хлор-3-метокси-1-оксопропил)-амино)- Р-оксо-N-(2-тиазолил)-4-хлорбензолпропанамид.

Действуют как и в стадии А примера 1, исходя из 2-(1-хлор-2-метоксиэтил)-7-хлор-4Н-3,1-бензоксазин-4-она. Т.пл. 82 С. Получают целевой продукт, плавящийся при 180"С с выходом 76Х.

Стадия Б: 2-(1-хлор-2-метоксиэтил)-4-гидрокси-N-(2- гиазолил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют как и в стадии Б примера 1. Продукт употребляется для следующей стадии без его выделения.

Стадия В: 1,3-дигидро-3-(метоксиметил)-1- 1(2-тиазолил)-имино 1-6-хлорфуро-(3 4-6l-хинолин-9-ол.

9 1 гД

Действуют аналогично способу, описанному в стадии Б примера 1 без промежуточного выделения хинолина стадии Б. Реакцию ведут с рефлюксом с тетрагидрофураном в течение 24 ч.

Получают целевой продукт с выходом в 65Х. Т.пл. > 270ОС.

Стадия Г: 4-гидрокси-2-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)-N-(2-тиазолил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют аналогично способу, описанному в стадии Г примера 1, вьдерживая при перемешивании в 6 н. соляной кислоте 36 ч. Получают целевой продукт. Т.пл. > 270 С.

Предложенный продукт по крайней мере в 40 раз лучше переносим, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.

Фармакологическое изучение.

Противовоспалительная активность: наведенный хроьи еский артрит (профилактическое лечение) °

Инъекция адъюванта типа Freund, вызывающего артрит, в заднюю лапу вызывает у крысы быстрое появление первичного воспалительного заболевания в этой лапе, затем после времени скрытого периода 13 — 15 дн возникает вторичный артрит, приобретенный другой задней лапой. Тест осуществляют на самцах крыс в возрасте 42—

50 дн, которые получают внутриподошвенную инъекцию 0,1 мл адъюванта тица Freund (суспензия в вазелиновом масле б мг на мл умерщвленных Mycobacterium butyricum).

Животные получают изучаемый продукт перорально, начиная со дня 0 (день инъекции адъюванта) вплоть до дня накануне умерщвления животных для.опытов, осуществляемых в день 17.

Артритные контрольные животные, нормальные (здоровые) контрольные животные получают только эксципиент. Кри4749

10 териями оценки активности изучаемых веществ являются увеличения объема задних, в которые произведена инъекция (первичное и вторичное воспаление) и в которые не произведена инЪекция (вторичное воспаление) лап по отношению к среднему объему соответствующих лап контрольных животных.

Определяют ДА ga, т.е. дозу„ которая снижает на 507. увеличение объема задних лап обработанных животных по сравнению с контрольными животными.

Найденные величины ДА составляют около 2, О,?, 3, 1 и 5 мг/кг соответственно для продуктов примеров

1 — 5.

Найденные значения ДА б соответственно для индометацина и пироксикама составляют 0,6 и 0,8 мг/кг.

Желудочный ульцерогенный эффект.

Эффект исследуют на самках крыс весом 120. — 150 г при водной диете начиная с 24 ч с момента обработки и распределяя их по блокам.

Продукты вводят перорально. Спустя 7 ч животных умерщевляют, и их желудки, вскрытые по большой кривизне, промывают изотоническим раствором

30 хлорида натрия и расширяют путем обтирания ватным тампоном, пропитанным тем же самым раствором.

Значительность язвенных поражений по числу .и высоте оценивают согласно шкале 0-3 двумя постоянными наблюдателями обработок: оценка 1 указывает на наличие подлинной язвы или нескольких точкообразных изъязвленнй, Для того, чтобы также учитывать

4О процент крыс, имеющих язвы (степень изъявления выше 0,5: оценка, которой приписывается гиперемии или пете-. хии, часто встречающимся у контроль-, ных животных, взятых натощак, индекс

45 изъязвления рассчитывается для каждой группы согласно формуле степень изъязвления Х.число крыс имеющих язву число крыс !

Доза, соответствующая индексу изъ- 50 ф о р м у л а и з о б р е т е н и я язвления 100 или ДИ 100 определяется Способ получения производных 4-окграфически (индекс изъязвления макси- сихинолинкарбоновой кислоты общей мально составляет 300) формулы

Продукт примера 2 ДИ 100 мг/кг > OH

>200 C0NHR1

Индометацин 5

Пироксикам 9 - сн-сн-R, ()

Полученные соединения малотоксичх ны. (VI) t0 си-оя

0 (ЕЕ)

-. сн-сн-ов, х

xl Вь где Х и К4 имеют указанные значения;

К вЂ” С -СФ- K, Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с соединением формулы

СН вЂ” СО11НК, (ЕЕЕ) !

Jpe R < имеет указанные значения, ! и полученное соединение общей формулы

CO(:} I -COSH — R1 (IV)

ЫИ-С-СИ-СН-OB

Х

Ох1 Rh

ОН (v) CONH — 81

I (;H — (;N — (Е х

Х1 Н4

Составитель Г Жукова

Техред П. Олийнык Корректор М. Иаксимипинец

Редактор В.Данко

Заказ 2266 Тираж 323 Подписное

РчИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СГСР

113!13 5, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-иэда е !вский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,1!)!

11 158 ! де X — трифторметил в положении 8 или галоген в положении 7, R1 — тиазолил, Rg u Ry — одинаковые или различные и означают водород, Сс-С4-алкил или С - Rg ! (1

О где К - С,-С4-алкил или арил, или Rg и R образуют остаток ацетонида, R4 — водород или С4-С4-алкил, отличающийся тем,что соединение общей формулы!

Х1, Rg, К4 имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии щелочного агента с образованием соединения общей формулы

4749 где Х, R l, Х, К, R 3 имеют указанные значения, которые циклизуют в присутствии трет-бутилата калия в среде органического растворителя с получением соединения общей формулы

I где Х (R 4 Rg К4 имеют указанные значения, которые обрабатывают либо кислотой для получения соединения формулы (Е), где Х, R1 и R4 имеют указанные эначе20 ния; R > — водород; R > — С,1-С4-алкин, с выделением целевого продукта или с превращением соединения формулы (Е), где К вЂ” С -С4 -алкил, в соединение формулы (I), где. R э — водород, с вы25 делением целевого продукта или с превращением соединения формулы (Е), где

R — .; -С4-алкил, в соединение формулы (Е), где R — .водород, с выделением целевого продукта или с превращением в простой или сложный эфир одной или двух гидроксильных групп для получения соединений формуль1 (Е), где Rq и/или R g — одинаковые или разные и означают С1-С4-алкил, арил или

3S группу - С вЂ” Rg, с выделением целево-!!

0 го продукта илй, при необходимости, соединение формулы (I) где Rq и R — водород, обрабатывают ацетоном в прищ сутствии кислого агента для получения соответствующего ацетонида, или с обработкой кислотой формулы R — СООН для получения соединений формулы (Е), где Х, Rl, R4 имеют указанные значения, Кз — С1-С4 алкил, Rz- — g - С вЂ” К

0 с выделением целевого продукта.