Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его сложного эфира

 

Изобретение касается производных хинолина, в частности соединений общей ф-лы N .H 2 C=CF-CR, =CF-C=C-C[O]-C[C/O/OH]=CH-N - C-CH 2-CH 2, где R 1= =N-CH 2 @ -CH 2 @ -CHK-CH 2 при K= -[CH 2] N-NH R 4

R 2-низший алкил, галоидалкил

R 3=R 4=H или низший алкил, N=0 или 1, их эфиров или солей, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением группы NH 2 с помощью обработки производного хинолина, содержащего галоген, аммиаком с последующим, при необходимости, гидролизом [в случае когда карбоксил этерифицирован] с получением целевого продукта либо в виде кислоты, либо в виде необходимой фармацевтически приемлемой соли. Новые вещества в сравнении с аналогами проявляют более высокую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и имеют низкую токсичность (LД 50*982000 мг/кг). 4 табл.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИИ (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ пРН ГННТ ССа (21) 4355430/23-04, (62) 4202458/23-04 (22) 28.03.88 (23) 24,04.87 (31) 97543/86 (32) 25.04.86 (33) JP (46) 30,07,90. Бюл. F.- 28 (7 1) Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (л ) (72) Юн-Ити Мацумото, Теруюки Миямото,.

Хироси Егана и Синити Накамура tJP) (53) 547! 83 1 9 7(088 ° 8) (56) Патент СНА Р 3458519, кл. 260287, опублик. 29.0?.69. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ . ПРОИЗВОДНОГО

ХИНОЛИНА ИПИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ УКАЗАННОГО

ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО СЛОЖНОГО ЭФИРА (57) Изобретение касается производных хинолина, в частности соединений общей

° ь ф-лы NH — C=CF-CR =. CF — С

2 1

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих высокой бактерицидной активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных хинолина, которые проявляют более высокую активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравнению с известными структурными аналогами. (Я)5 С 07 D ?15/56 //А 61 К 31/47

=c-c(c bc(c)clod ycv-к -c-v!, - ц,, rye R, = -И-СН, СН, СНК СН при

tC11z 3 „-NHR <3 R — низший алкил, галоиДалкил в Н R Н или низший алкил, n = 0 или 1, их эфиров или солей, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано ,в медицине. Цель — создание новых более активных нещестн указанного класса. Синтез ведут введением группы NH с помощью обработки производного хинолина, содержащего галоген, аммиаком с последующим, при необходимости, гидролизом в случае когда карбоксил этерифицирован) с получением целевого продукта либо в виде кислоты, либо в виде необходимой фармацевтически приемлемой соли. Новые вещества н сравнении с аналогами проявляют более высокую активность н отношении грамположительных и грамотри-. цательных бактерий и имеют низкую токсичность (ЕП 2000 мг/кг). 4 табл, Пример 1 (ссылочный), 1-Циклопропил-5, 6, 7,8-тетрафтор-1, 4-дигидро-4-ок сохинолин-3-к ар боновая кислота.

1. 1 Смесь этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты (25 r), этилортоформиата (20 r) и уксусного ангидрида (23 г) кипятят 2 ч. Реак-, ционную смесь упаринают при пониженном давлении досуха. Остаток растноряют в диэтиловом эфире и вводят в

158298.6 реакцию с циклопропиламином (5,1 г) с получением этилового эфира 2-пентафторбензоил-3-циклопропиламиноакрио ловой кислоты (28 r), т. пл. 89 С.

1.2. Полученное выше соединение (28 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране и вводят в реакцию при комнат, ной температуре с 60Х-ным гидридом натрия (3,85 г) с получением этипово- 10

ro эфира 1-циклопропил-5,6,7,8-тетра9 фтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар1 -боновой кислоты (18,4 г), т,пл. 170.1 71 С.

1.3. Полученное выше соединение

: (10 r) гидролизуют его кипячением в

1 течение 30 мин в смеси ледяной уксусной кислоты (60 мл), воды (500 мл) и концентрированной серной кислоты (7 мл) с получением 1-циклопропил-5, 6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-ок.сихинолин-3-карбоновой кислоты (8,7 г, г.пл. 181-182 С.

Пример 2 (ссыпочный).

7-(3-Амино-3-метил-I-пирролидинил) 25 — 1-цикл опр о пил-5, 6, 8- триф тор -1, 4-дигидро-4-оксихинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил -5,6,7,8-тетрафтор-1. 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карФ

30 боновой кислоты (0,8 г), 3-амино-3, -метилпирролидина (0,8 г) и ацетонитI рила (35 мл) перемешивают 30 мин при

50 С. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, ра-" створяюг в 107.-ном водном аммиаке, о бр аб атыв ают ак тивир ов анным углем и концентрируют при пониженном давл.ении. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 7-(3-амино-3-метил-1-пирроли"

40 динил) -1-циклопропил-5, 6, З-,трифтор-1, 4-дигидро-4-оксохин олин-3-к ар боновой кислоты (0,81 r), т,пл, 280—

282 С.

Пример 3 (ссылочный).

Используя методику примера 2, получают следующие соединения: а) 7-(3-амино-3-э тип-1-пирролидинил) -1-циклопропил-5, 6, 8-трифтор-1, 4"дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; б) 7-(транс-3-метоксикарбонкламино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопро- 55 пил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3"карбоновая кислота; с) 7-(транс-3-амино- 4-метил-1-пир ролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл. 255-256 С;

d) 7-(цис-3-трифторацетиламино — 4-фторме тил-1-пирролидинил) -1-циклопр опил-5, 6, 8-трифтор-1, 4-дигидро-4-ок сохинолин-3-карбо нов ая кисло та; е) 7- (транс-3-амино-4-фторме тил-3-метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-5, 6, 8 — трифтор-1, 4-ди гидр о — 4-ок сохинолин-3-карбоновая кислота, т. пл.

) 300 Ct

f) 7-(цис-3-аминометил-4-метил †

-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

g) 7-(транс-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

h) 7-.(транс-3-аминометил — 4-этил- 1—

-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро — 4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

i) 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5, 6, 8-тр иф тор-1, 4-ди гидр о-4-ок сохинолин-3-карбоновая кислота;

j) 7-(цис-3-трифторацетилэтиламинометил-4-этил-1 — пирролидинил) -1-циклопропил-5,6,8-дифтор-1,4 — дигидро-1-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

П р и м с р 4. 5 — Лмино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и ее соли, !

4,1, Смесь 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8— трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,14 r) и

28Х-ного водного раствора аммиака (100 мл) нагревают при 100 С в течение

48 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку добавляют воду.. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Затем кристаллы суспендируют в воде (30 мл) и растворяют добавлением 107. †но водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор обрабатывают активированным углем и добавлением 10Х.-ного водного аммиака (рН раствора доводят до 7-8). Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и сушат. Получают 5-амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)—

-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4 †дигидро1582986 6

-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (480 ) е следовательно промывают водой и этанонием). р оже- лом и после высушивания получаю мг, т.пл. ?71-273 С (с азл ают

5-амино-1-циклопропил-7-(анс-—

4.2. Полученное соединение (200 мг) растворяют в 207.-ной соляной кислоте но-4-э тил-1-пирроли инил) -F д ) — >, 8-дифтор(5 мл) и полученный раствор концент-1,4-диги о-4-ок ь ЛР сохинолин-3-карборируют досуха при пониженном давлении, новую кислоту (490 мг)

196 С. о

), т. пл. 195

К остатку добавляют этанол и полученные кристаллы отфильтровывают, Пере- р, Приме 7. 5А кристаллизацией из смеси вода — эта-амино-4-фто метил-1нол получают хлоргидрат 5-амино-7-(3-циклопропил-6,8-дифто -1 4- иги

-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

-амино-3 — метил-1-пирролидинил) -1-цик-,1. По методике примера 4 7-(цислопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-ок — -3-трифторацетамидо-4-фторметил-1— .сохинолин-3-карбоновой кислоты (145 )

-пирролидинил) -1-циклопропил-5, 6,81 5 мг), т.пл ° 293-297 С (с разложеием) .

-трифтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,49 r) исполь4.3. Обычным путем получены соль зуют в реакции с аммиаком в ацетонитс уксусной кислотой (т.пл, 272-274 С

° пл риле при 60 С в течение 48 ч в запас разложением) и соль с метансульфо- 20 янной трубке с получением 5-амино-7новой кислотой (т.пл. > 300 С).

° — (ци с-3- тр иф тор аце тил а ми но-4-ф тормеIT р и м е р 5, 5-Амино-7-(3-ами- тил — 1-пирролидинил) — 1-циклопропилно-3-этил-1-пирролидинил) -1-циклопро- -б 8- ф пил-б 8-ди то — 1 4- иги, 8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолинпил-, -дифтор — 1,4-дигидро-4-оксохи- -3-карбоновой кислоты (520 мг) . нолин-3-карбоновая кислота. 25 7.2. Смесь полученной выше карбоПо методике примера 4, используя новой кислоты (500 мг) и 10Х-ной вод7-(3-амино — 3-этил-1-пирролидинил) -1— ной гидроокиси натрия (5 мл) кипятят

-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигид- на кипяшей водяной бане. Полученную ро-4-оксохинолин-3-карбоновую кисло- смесь подкисляют 107-ной водной укту (1,19 г) для взаимодействия амми- суснои кислотой, после чего добавлеака в этаноле при 100 С в течение

48 нием концентрированного водного амми.—

8 ч, получают названное соединение

0 мг), т.пл. 205-206 С. ака делают слабо ц елочной. Смесь концентрируют при пониженном давлении и

Пример 6. 5-Амино-7-(трансвыпавшие кристаллы отфильтровывают

-3-амино-ч-этил-1-пирролидинил)-1-циУ промывают водой и сушат. Перекристалклопропил-б, Я-дифтор-1,4-дигидро-4- лизацией из диметилформамида получают

-ок сохинолин-3-карбонов ая кислота.

° 5-амин о — 1-циклопр о пил-7- (ци с-3-амино6. 1 . 7 — (транс-3-Уе ток сикарб онилами- -4-фторме ти — 1торметил- -пирролидинил)-6,8-дино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопро- фт — 4фтор-,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карпил-,, -трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- боновую кислоту (310 мг), т.пл ° 248хинолин-3-карбоновую кислоту (1,36 r) 4О 249О С, по методике примера 4 подвергают взаимодеиствию с аммиаком в диметилформП амиде при 130 С в течение 12 ч в за- меРа полУчены следУющие соединениЯ: паянной трубке с получением 5-аминоа) 5-амино-7-(транс-3-амино-4 -фтор1-циклопропил-7-(транс-3-метоксикар- 45 метил 3-метил-1-пирролидинил)-1 öèêбониламино 4 э л 1- и и ) лопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-ок-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- сохинолин-3-каРбоноваЯ кислота, т.пл.

-3-карбоновой кислоты (620 мг), т.пл, 299-30

231-232 С.

b) 5-амино-7-(цис-3 -аминометил-41 -ме тил-1-пирролидинил) -1-циклопропил6.2. Смесь полученной выше карбо- -6 8-дифтор-1 4-дигидр -4Ф гидро- -оксохинолинновой кислоты (600 мг), 207-ного вод- -3 карбоновая кислота, т.пл, 221- ного раствора гидроксида калия (2 мл) . 223 C (хлоргидрат, т,пл. 268-271 С и метанола (4 мл) кипятят 10 ч, после (с разложением) .

У чего концентрируют при пониженном 5 c) 5-амнно-7-(транс-3-аминометил.давлении, Остаток разбавляют водой и -4-метил-1-пирро и р олидинил) -1-циклопро добавлением уксусной кислоты доводят пил-6 8-дифтор-1 4Э -дигидро-ч-оксохирН до 8. После охлаждения выпавшие в нолин-3-карбоновая ки вая кислота, т.пл. осадок кристаллы отфильтровывают, по- 223-225 С;

1582986

d) 5-амино-7-(транс-3-аминометил-4-э тил-1-пирролидинил) — 1-циклопр опил-6,8 — дифтор- l, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл.

121-122 С,,в виде хлоргидрата т, пл ° 183-184 С; е) 5-амино-7- (цис-3 — ацетиламинометил-4 — э тил -1-пирр олидинил) — 1-циклопропил 6,8-дифтор 1 4 gHrHppo 4 оксо хинолин-3-карбоновую кислоту гидролизуют по методике примера 7.2, получают 5-амино-7-(цис-3-аминометил-4-этил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6, 8-дифтор-1, 4-дигидр о-4-окс охинолин--i 5

-3-карбоновой кислоты, т.пл. 220

222 С (с разложением);

f) 5-амино-7- (цис-3-трифторацетилэ тял ами н оме тил-4-э тил-1-пир р олидин ил) — 2п

-1-циклопр о пил-6, 8-диф тор-1, 4-диг идро-4-оксохинолин-3-кар боновую кислоту, т.пл. 145 — 146 С;

По методике примера 7.2 получают

5-амино-7- (ци с-3-э тил амином е тил-4- 25

-э тил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-6, 8-дифтор- l, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 171172О С, В табл. 1 представлены соединения формулы I полученные по примерам 4-8, Хемотерапевтическое действие соединений, полученных по предлагаемому способу, иллюстрируется примерами 9-11

Использованы следующие соединения:

Соединение i — 5-амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопро- 40 пил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 2 — 5-амино-7-(3-амино-3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи- 45 нолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 3 — 5-амино-7-(транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-l,4-дигидро-4-ок- 50 сохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 4 — гидрохлорид 5-амино-7-(цис-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-l-циклопропил-6,8-дифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоноФ 55 вой кислоты.

Соединение А - 5-амино-l-этил.-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил) — 1,4-днгидро-4-оксохинолин-3-карбоновая ки;слота

СООН

QN

HN 3 Г

Соединение  — хлоргидрат 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты

СООК

НС НХ

Пример . 9. Бактерицидное действие in vitro иллюстрируется табл. 2, Указанные в табл. 2 значения соответствуют минимальной ингибируюшей концентрации (МИК) (в пересчете на свободное основание). Минимальная ингибирующая концентрация определена методом двукратного разбавления arapa (с использованием агара Мюллера †Хинтона). Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона наносят на содержащие лекарство слои в

10 мл агара в чашечках Петри ° Бактериб альная инокула содержит примерно 10 колониообразующих единиц. Рост бактерий наблюдают через 20 ч инкубирования при 37 С. МИК определяют как сао мую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий.

Как видно из данных табл. 2, соединения 1 — 4 показывают очень высокую бактерицидную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, лучшее .п ч1 ro действие против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравнению с соединением А.

Пример 10, Действие in vitro против общих инфекций на мышах (табл, 3).

Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый раствор вводят перорально мышам, зараженным испытуемым организмом, в приведенных ниже условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективной дозы (ЭД ю ) .

1582986

10

А — NH0

F С00У

R,<

К2 к KAHN-(CH2) Х 0

COOED

Приведенные в табл. 3 цифры соответствуют значения 3JJ (мг/кг) в пересчете на свободное основание.

Экспериментальные условия.

Мыши — мужские особи (ddy-S) весом

5 около 20 г.

Заражение.

Staphylococcus aureus 50774. Вну тривенное заражение 5 х 10 клеток на мышь, суспендированных в соленом растворе.

Streptoc6ccus pyogenes A65. Заражение внутрибрюшинно 3 х 10 клеток на мь»шь, суспендированных н сердеч- 15 но-мозговом бульоне для вливаний.

Pseudomonas aeruginosa 12. Заражение внутрибрюшинно 5 х 109 клеток на мышь, суспендиронанных в триптосоевом бульоне с 4% муцина.

Медикация дважды: сразу же после заражения и спустя 6 ч.

Наблюдения в течение 14. дней для

Staphylococcus aureus 50774 и в тече25 ние 7 дней для других организмов °

Как видно из табл. 3, соединение 1 оказынает более сильное терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотри- 30 цательными бактериями по сравнению с соединениями А и В.

11 (острая токсич35

Пример ность), Мужским особям мышей (дну) вводят перорально растворы, содержащие каждый в различной концентрации соединение, полученное по предлагаемому способу, н дозировке 0,1 мл на 10 г ве.40 са тела. Спустя 7 дней подсчитывают число мертвых мышей и в соответствии с методом Еейренса — Кэрбера подсчитывают значение средней летальной дозы 45 (ЛД, мг/кг) (см. табл. 4).

Как видно из приведенных результатов, соединения 1, 2, 3 (полученные по предлагаемому способу) показывают низкую токсичность при пероральном введении.

Как показали исследования, предлагаемые соединения оказывают сильное

>5 терапевтическое действие на экспери- ментальные инфекции, вызываемые грам1 положительными и грамотрицательными бактериями, обладают низкой токсичностью,а также хорошей адсорбируемостью z» метаболической устойчивостью, низкой цитотоксичностью и при парентеральном нведении вызывают низкое местное раздражение.

Таким образом, соединения, полученные по предлагаемому способу, применимы в качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения в виде инъекций.

Ф о р м у л а и з о б 6 е т е н и я

Способ получения производного хинолина общей формулы где А — водород;

R — группа формулы

R3 где R — низший алкил или галоидалкил;

Р, — водород или низший алкил

R BopОрод или низшии алкил; п = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного произнодного или его сложного эфира, о т— л и ч а ю шийся тем, что.соеденение формулы где Х вЂ” галоген;

У Водород или низший алкил

R, — имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком с последующим, в случае необходимости

У гидролизом сложного эфира до карбоновой кислоты с выделением целевого продука в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

158298б

Таблица 1

А — ЖНО ООУ F CO0Y

A-NHR

R, X О еия, ч

100

Et0H

100

CgHg ""

МCH OC(3NH

re@, Я

130

CCHH CCNN

48

CF3 Q_#_H

FCIJ.

Q3. .ИН2

Сйз

8а

Н 0

100

8b - Н

100

NHр СН, CBg"-, Я—

3lH СВ

8с

Н 0

100

C)Hg „„

NNH2(,"Н

Н О

100

48 C gHg N—

СН СО НСН, 8е " Н

100

Н О

1 82986!

Продолжение табл !

С,н, Р2 сг со

100

Н О

Последующий гидролиз с КОН °

1 Последующий гидролиз с NaOH, Таблнца 2

1!ИК соеднненнй, мг/мл

Штамм

1 2 3 4 А

Грамполоннтельные

S. aureus 209р JC-I

S. aureus NO. 50774

S; ангеив 110. 80

S. Pyogenes 4-65

S.pyogenes С00К

Грамотрнцательные

Ее coli P-51213 Р. aeruginîâà 12

М bovis P-7101

М, lacunata P-7102

Flavobacterium SP-7201

8. abortus kusayanagi (0,0031

0,0031

0,0031

0.0125

0,0063

0,025

0,025

0>0063

0,1

0,1

0,025

0,025

0 0063

0,2

0,1

0,025

0,0125

0,0125

0.1

0,1

О, 2

0,2

0,2

12,5

6,25

0,1

О ° 1

0,39

0,2 0,2

О ° 05

0,1

1,56

6,25

0,39

1,56

0,05

0,2

0i2

0i78

0,1

0 39

0,05

0,2

0,2

0,78

0 05

0,39

О, 07.5

0,1

0,1

0,39

0,05

0,2

0,0125

О,!

0,2

0,2

0,025

0,39

0,39

0,78

3,13

6,25

0,78

3,13

Таблица 3

ЭД соединений, мг/кг

Штамм

А В

S, aureus 50774

pyogenes А 65

P, aeruginosa 12

1 1, 7

2 3, 9

2, 78

)25

9,14

1,68

IТаблица 4

Ооедиеение Вд, иг/кг ой p 2000

>2000

)2000

2

Составитель А, Свиридова

Редактор Л. Веселовская Техред Л.Олийнык . Корректор Н ° Король

Заказ 2099 Тираж 325 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!01