Способ получения производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей

 

Изобретение относится к N-алкилированным аминам, в частности к получению производных дифенилпропиламина ф-лы @ , где R 1-H или метильная группа, R 2-H, метильная или н-децильная группа, Z - замещенная R 3, R 4 - фенильная группа C 6H 3R 3R 4R 5, где R 3-H, F, CL, BR, нитрогруппа, C 1-12 алкильная группа, C 1-4-O-алкильная группа, о-фенильная или о-бензильная группа фенил

R 4 и R 5-H,CL, гидроксигруппа C 1-4 - алкильная группа, C 1-4 о-алкильная группа, обензильная группа или R 4+R 5 - метилендиоксигруппа или Z - 4-метоксинафтильная или 4- этоксинафтильная группа, R 6-H или F при условии, что R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 и R 6 одновременно не могут обозначать H или их фармакологически приемлемых солей, которые обладают фармакологической активностью. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией дифенилпропиламина с кетоном в условиях восстановительной конденсации в одну или две стадии, и полученное соединение со значением R 1-H при необходимости метилируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202957/23-04 (22) 10.07.87 (31) 2873/86 (32) 11.07.86; 20.05,87 (33) HU (46) 30.09.90.Бюл. 11 - 36 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (EIU) (72) Деже Корбонитш, Пал Кишш, Ласло Секереш, Дьюла Папп, Габор Ковач, Андреа Шанта, Шандор Вираг, Ева Удвари, Имра Бата, Каталин Мармароши, Ласло Тардош, Петер Кермеци, Вера

Гергели и Золтан Варгаи (HU) (53) 547,233.07 (088.8) (56) Патент Венгрии 1<" 150534„ кл. 12 q 1/13, 1966. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИФЕНИЛПРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к 11-алкилированным аминам, в частности к получению производных ди<Ьенилпропиламина ф-лы

В1

Кб у сн-(сн,)-н- сн- z 6 у

l 2

Изобретение относится к способам получения новых производны:: дифенилпропиламина общей <Ьормулы сн.-(сн,)-N" cH-z

R

„.SU» 1597О96 (51)5 С 07 С 211/00

2 где R Н или метильная группа;

R z — Н, метильная или н-децильная группа; Z — замешенная фенильная группа С Н Кф„.R -.. где R > — H,F,С1,Вг нитрогруппа, С<-С< -алкильная группа; С, -о-алкильная группа, о-фенильная или о-бензильная группа, фенил R и Š— Н,C1, гидроксигруппа, С - -алкильная группа, С о-алкильная группа, о-бенэильная группа или R<, R < — метилендиоксигруппа или Z — 4-метоксинафтильная или 4-этоксинафтильная группа, R < — H или F при условии, что R< новременно не

У могут обозначать Н, или их фармакологически приемлемых солей, которые обладают фармакологической активностью. Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих укаэанной активностью, Получение ведут реакцией дифенилпропиламина с кетоном в условиях восстановительной конденсации в одну или в две стадии и полученное соединение со значением R, — Н при необходимости метилируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли.

2 табл. и их солей, обладающих фармакологической активностью, и пригодных к использован<:ю в качестве действующего ингредиента для лечения ишемических заболеваний сердца.

Цель изобретения — способ получения новых прои"водных дифенилпропил1 597096 амина, обладающих высокой фармакологической активностью.

Пример 1. Смесь из 3,3-дифе" нилпропиламина (84,5 r, 0,4 моль) и

3,4-диметоксиацетофенона (72,1 г, 0,4 моль) выдерживают при перемешивании в течение 10 ч при 90 С и под о давлением 130-160 Па, причем образующуюся воду постоянно отгоняют. Nacca отвердевшего после охлаждения, сырого И-(d-метил-3,4-диметоксибензилиден)-3,3-дифенилпропиламида составляет 149,5 r (теоретический выход), т.пл. 97-102 С, за счет кристаллизации из этанола повышается до 105—

106 ".

К 1000 смз метанольной суспензии полученного сырого шиффова основания при перемешивании в течение 40 мин добавляют тетрагидроборат натрия (37,8 г, 1,0 моль). Затем смесь перемешивают 3 ч. При пониженном давлении отгоняют растворитель. К остатку добавляют 800 мл воды, трижды экстрагируют хлороформом по 200 мл.

Объединенные органические фазы выпаривают. Путем подкисления с помощью солянокислого этилацетата до рН 1 получают соль, Получают 145,0 r (887) 2-(3,4-диметоксифенил)-б,б-дифенил-3-азагексангидрохлорида), причем R, = Р. < = H, Z = 3,4-диметоксифенил (KHL - 8430), т.нл. 171-173 С (из водного этанола).

Смесь из 112,04 r (0,3 моль) перекристаллизованного шифйова основания, 500 см этанола и 16 г 107-ного палладия на активном угле гидрируют при

25е С и атмосферном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода.

После фильтрации и выпаривания остаток подкисляют 30 см соляной кислоты {37%-ной) вплоть до рН 1. Образовавшуюся соль смешивают с 140 смз воды.

Получают 119 г (96,3%) KHL-8430, т.пл. 171-173 С.

Смесь из 3,3-дифенилпропиламина (21,1 r, 0,1 моль), 3,4-диметоксиацетойенона (18,0 г, 0,1 моль) и

200 см ксилола нагревают с водоотз делительной насадкой вплоть до прекращения отделения воды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении,остающееся шиффово основание (75 г) гидрируют с помощью смеси из 250 мл этанола и 2 г 10%"ного палладия на активном угле и обрабатывают.

Получают 31,5 r (847) KHL-8430.

Смесь из 3,3-дифенилпропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-диметоксиацетофенона (18,0 г, 0,1 моль), 200 см этанола и 2 r 107-ного палэ ладия на активном угле гидрируют под давлением 1,0 MIIa. После фильтрации, выпаривания, солеобразования с солянокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27,2 г (73 7) КШ -8430, т. пл, 171-173 С.

Полученный из 2-(3,4-диметоксифенил)-б,б-дифенил-3-азагексанового основания в этанольной среде с помощью

1/2 моль-эквивалента 2н. серной кислоты сульфат плавится при 195-198 С; т.пл. HBr-соли 176-178 С; т.пл. нитрата 150-152 С; т.пл. никотината

105-106 С.

Смесь из сырого шиффова основа- . ния, 1000 см этанола и 4 г никеля

Ренея гидрируют при атмосферном давлении и 20 С. После фильтрации и выпаривания получают соль с солянокислым этилацетатом или солянокислым этанолом.

Получают 145,0 г (88%) KHL-84309 который плавится при 171-173 С.

Пример 2. К 15 8 r основания

2, 6, б-трифенил-3-азагек сана (фендилин) при охлаждении добавляют 5,9 r

98-100%-ной муравьиной кислоты, затем добавляют к таким образом полученному густому маслу в течение 5 мин

5,7 г 307.-ного водного раствора формальдегида. Смесь выдерживают при

40 С вплоть до начала газовыделения, о затем нагревание прекращают на

30 минут. После этого смесь перемешивают в течение 12 ч при 80 С и выпаривают, остаток растирают с 100 см

5%-ного раствора соляной кислоты, нагревают в течение 10 мин на водяной бане, при охлаждении подщелачивают. Основание экстрагируют хлороформом, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, остаток растворяют в эфире. С солянокислым эфиром получают соль.

Получают 14,2 г З-метил-2,б,б-трифенил-3-азагексангидрохлорида, т. пл.

96 С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают соединения общей формулы (Z), R, — атом водорода), приведенные в табл.1.

Пример 4. Аналогично примеру 2 из 2-(3,4-диметоксифенил)"6,61597096 где R<

25

3(} где Е з где А — водород;

5 дифенил-3-аэагексана с помощью муравьиной кислоты и формальдегида (выход 86%) получают 2-(3,4-диметоксифенил) -З-метил-б, 6-дифенил-3-аз агексангидрохлорид, т. пл. 180-1 82 С.

Пример 5. 5,68 г (0,02 моль)

3,3-ди(4-фторфенил)-пропиламингидрохлорида смешивают с 20 см 1 н раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют эфиром и выпаривают.

Полученное основание вводят во взаимодействие с 3,6 г (0,02 моль)

3,4-диметоксиацетофенона. Иэ полученного шиффова основания (т.пл.

94-97 С) получают 2-(3,4-диметоксифенил-б, 6-ди- (4-фторфенил) -3азагексангидрохлорид, выход 56%, т.пл. 174-176 С.

Соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают антиангинозным действием. Так, действие 2(4-хлорфенил)-б,б-дифенил-3-азагексангидрохлорида при вызванной вазопрессином острой коронарной недостаточности у крыс черезвычайно сильное.

При внутривенном введении за 2 мин до возбуждения ангины за счет вазопрессина ЭД для этого соединения составляет 0,054 мг/кг.,По сравнению с этим измеренное ЭД,-значение АеНдилина (известного структурного аналога) в подобных условиях составляет

2,30 мг/кг. Таким образом, испытуе мое соединение в этих условиях примерно в 42 раза активнее, чем фениди лин, антиангинозное действие его сильнее и продолжительнее.

2-(3,4-Диметоксифенил)-б,б-дифенил-3-азагексан (KHL-8430) при вызванной вазопрессином ангине у крыс, при вызванных закупоркой коронарных сосудов (коронарной окклюэией) ишемических состояниях у собак превышает фендилин по силе и продолжительности лечебного действия, а также при внутривенном и пероральном введении менее токсичен, чем стандартное вещество.

В случае вызванной вазопрессином ангины у крыс измеренная спустя 2 мин после внутривенного введения, спустя

60 мин после перорального введения антиангинозная активность (ангина вызвана у крыс вазопрессином) значения острой токсичности, терапевтические индексы и соотношение терапевтических индексов KHL-8430 и фендилина указаны в табл.2.

Соединения общей формулы (Т) в отличие от фендилина и других антагонистов кальция не обладают кардио.депрессивным действием.

Формула изобретения

Способ получения производных дифенилпропиламина обшей формулы 6 3/ — Сн (СН2) М CH Z 6 3/

2 водород, или метильная груп" па; водород, метильная или н-децильная группа; замещенная Ез, R < и R>-фенипьная группа общей формулы — водород, фтор, хлор или бром, нитрогруппа, С;С )z-алкильная группа, С )-C,) о-алкильная группа и-фенильная или о-бензильная группа, фенил;

R u RS — водород, хлор, гидроксигруппа, С -алклльная группа, С „-С -o-алкильная группа, о-бензильная

40 группа, или Г и ? z вместе образуют метилендиоксигруппу, ипи Z — 4-метоксинафтильная или 4-этоксинафтильная группа;

45 R водород или фтор при успо вии, что К, В., 1)

Rg и R одновременно не Мо гут обозначать водород, а также их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что дифенилпропиламин общей формулы

1597096

Таблица1

Пример Rq

Кислота

Т.пл., OC

НС1

176-8

НС1

178

/ ar

168

НС1

Н малеи- 142 новая

НС1

188

НС1 197-8

Н

227-8

194-6

НС1

Н

НС1 186-8

НС1 208-9

НС1 160-2

R имеет укаэанное значение, вводят во взаимодействие с кетоном формулы!

rye R> и Е имеют указанные значения, в условиях восстановительной

ОF

С1, конденсации в одну стадию или в две стадии и полученное соединение при

R - водород при необходимости мети"

1 лируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли.

Приоритет по призн ахам:.

20.05,87 при Rg - фтор.

11,07.86 при 1 — водород

1597096

1 ) 2

HCI

175

18

HCl

215-220

186-8 осн

НС1

187-9

1 78-1 82

ОСН3

НС1

171-2

149-151

НС1

129-132

НС1

182-184

HCl

ОСН3

ОСН3

201-3

НС1

ОСнЗ

198-200

НС1

Н вЂ” снз

180-1

НС1

О сн2

0снЗ сно

ОС2Н ос,н, Н ОСЗЯ7

Л ос,н, н ОСН9

ll

OC m9 н « 0C Í9 о с+н, ОСН3

СНБО ОСН, Продолжение табл.1

4 1 s

1 597096 г ) 4 5

C2,Z5, 188-9

НС1

1 24-7

HCl

103-112

202-5

HCI сн, 199-201

НС1

СБ, НС1

236-8 БЗ

ОСБ3

212-4

НС1

ОС2Н5

181 "3

НС1

НС1

192-194

НС1

228-9

СБ

СБ3

Сн,,-Св, — CH2 11 3 осн, Cl

Продолжение табл.1

НС1 181-3

НС1 226-7

1597096 l4

Продолжение табл.1

4 >

0 3

С1

41 Н

197"9

HCl

Н0 р

С1

Малеи- 141-3 новая

43 сн, НС1

200

44 сн

Малеи- 124-6 новая

45 снэ

217-8

46 сн

213 нс1 — О®3 нс1

ОСНЗ 3) 47

140-2 ссн н3

98-101

С1,на, Таблица2

Соединение

Орально

Внутривенно г

ЛД56 > иг/кг, ЭД f+ > лд 5р> Ж 5 0 мг/Kr Mr/Kr ЭД

ПП 5о

W50

ЭД,, мгlкг

Соотношение индексов

KHL-8430

Относительность индексов

KHL-8430 фендилин.

Фендилин

KHL-8430 О, 34 16,0 47, 1

Фендилин 2,30 12,2 5, 3

1400 166, 7

800 40,0

8,4

4, 17

8,89

20,0

Со ставит ел ь Л. Иоффе

Техред М.Дидык

Редактор Л. Пчолинская

Корректор Т.Палий

Заказ 2919 Тираж 344 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101