Способ получения 1-арил-3-аминоалкиладамантанов или их солей

 

Изобретение касается производных аминоалкиладамантанов, в частности получения 1-арил-З-аминоалкиладамантанов или их солей общей ф-лы ,R . R-NH2 (H70n где R (СН2)1-2, СН (СНз); Ri - Н. Me, CI; R2 Me, CI, Br, ацетил-амино; n 0 или 1; X Me 5(0)2-0-, HS04, 1/2 HS04 , CI, применяемых для синтеза лекарственных веществ. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Синтез последнего ведут реакцией 1-окси-З-аминоалкиладамантана с соответствующимароматическим соединением в среде концентрированной H2S04 или метансульфоновой кислоты при их молярном соотношении 1:(1,1-1,3):(28- 46,5), с выделением целевого продукта в виде соли соответствующей кислоты или после подщелачивания в виде аминосоединенйя, которое при необходимости обрабатывают HCI (для получения хлоридов). Эти условия сокращают стадийность процесса с трех до одной при исключении взрывои пожароопасных веществ и достижении большего выхода целевого продукта (75-96 против 43 %). Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sI)5 С 07 С 209/66, 211/41

ГОСУДАРСТВЕН1ЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4657816/04 (22) 02.03.89 (46) 07.09.91. Бюл. М 33 (72) А.М.Васильев, Л, Н.Лаврова и В.Г.Яшунский (53) 547.233,07 (088.8) (56) J.Handa, J.Chem. Eng, Data, 1984, ч. 29 (2), р. 223. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АРИЛ-3-АМИНОАЛКИЛАДАМАНТАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных аминоалкиладамантанов, в частности получения 1-арил-3-аминоалкиладамантанов или их солей общей ф-лы

Р - К2 н2 н и где R- (СН2)1-2, СН (СНз):

Н1- Н, Me, CI;

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-арил-3-аминоалкиладамантанов или их солей формулы

Н;, R-мн, (нх), где R — -СНг-; -CH2CH2-; -СН(СНз);

R> — Н, Ме, CI; Вг — Ме, Cl, Br ацетиламин, n - 0,1.

X — HS04, Vz Н$04, Ме$0з, CI, которые находят применение в качестве лекарственных препаратов, Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

„„Я „„1675298 А1

Rz = Ме, Cl, Br, ацетил-амино; и = 0 или 1; Х = Ме $(0)2 — 0-, HS04. 1/2

Н$04, CI, применяемых для синтеза лекарственных веществ. Цель — упрошение процесса и повышение выхода целевого продукта. Синтез последнего ведут реакцией 1-окси-3-аминоалкиладамантана с соответствующим ароматическим соединением в среде концентрированной

HzSO4 или метансульфоновой кислоты при их молярном соотношении 1:(1,1 — 1,3):(2846,5). с выделением целевого продукта в виде соли соответствующей кислоты или после подщелачивания в виде аминосоединения, которое при необходимости обрабатывают

HCI (для получения хлоридов), Эти условия сокращают стадийность процесса с трех до одной при исключении взрыво- и пожароопасных веществ и достижении большего выхода целевого продукта (75-96 против 43%).

Пример 1. К раствору 0,9 r (0,005 моль)

1-окси-3-аминометиладамантана в 9 мл метансульфокислоты прибавляют 0,55 г (0,006 моль) толуола, перемешивают 2 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную массу выливают в 10 мл ледяной воды, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 4 мл холодной воды, отжимают на фильтре, промывают ацетоном, эфиром. сушат и получают

1,45 r метансульфоната 1-(п-толил)-3-аминометиладамантана, выход 80,5%. Т.пл.

185 — 7 (вода).

Найдено, %; С 63,61; Н 8,30; N 3,81;

S 9,34.

С аН2Б|4 СНз$0зН 0,5Н20

16752У.(Вычислено, (,. С 63,30; Н 8,36; N 3,89; S

8.90, Спектр ПМР (д, м.д.): 7,11 (2Н); 7 25 (2Н); 2,26 (ЗН); 2,60 (2Н); 2,36 (2 Н); 2,36 (ЗН);

7,70 (3Н). Метансульфонат суспендируют в воде, подщелачивают и экстрагируют эфиром, после отгонки эфира получают 1(п-толил)-3-аминометиладамантан, Высушенный продукт смешивают с эфиром, насыщенным

HCI до кислой реакции, выпавшие кристаллы хлоргидрата 1-(п-толил)-3-аминометиладамантана отфильтровывают, сушат, Т.пл, 214 — 216 С (водный спирт). Лит.т,пл. 214216 С.

Пример 2. К 5 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании добавляют 0,44 г (0,002 моль) хлоргидрата 1-оксиЗ-метиламиноадамантана, затем 0,4 г (0,0025 моль) бромбензола, перемешивают

1 ч и выливают на лед. Осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре, промывают ацетоном, эфиром, сушат, получают 0,6 r сульфоната 1-(n-бромфенил)-3-аминометиладамантана, выход 80,4 Т.пл. 232 — 235 С (вода). Соль суспендируют в воде, подщелачивают, экстрагируют эфиром. Получают 1(п-бромфенил)-3-аминометиладамантан, Высушенный продукт смешивают с эфиром, насыщенным НС(до кислой реакции, выпавший осадок отфильтровывают, Получают хлоргидрат с т.пл. 244 — 246 С.

Найдено,, С 57,23; Н 6,60; N 3,73, С17Н22ВrN HCI.

Вычислено, : С 57,23; Н 6,50; N 3,93.

Спектр ПМР (д, м.д,): 7,34 (2Н); 7,49 (2Н); 2,57 (2Н); 8,07 (ЗН).

Пример 3, К 40 мл концентрированной серной кислоты прибавляют при перемешивании 5 г(0,6125 моль) 1-окси-3-аминоэтиладамантана, затем 3,5 г (0,031 моль) хлорбензрла, перемешивают 1,5ч и выливают в лед. При стоянии выпадает осадок.

Осадок отфильтровывают, отжимают, промывают ацетоном, эфиром, сушат и получают 8,4 г сульфата и-(1-(и-хлорфенил)-3-(1-аминоэтил)-адамантана, Выход

96,9 . Т.пл. 267-269 C (водный спирт), Найдено, : С 63,43; Н 7,59; N 3,96; CI

10,61.

С18Н24МС(0,5 H2SO4, Вычислено, : С 63,80; Н 7,44; N 4,13;

С! 10,46, Спектр ПМР (д, м.д.): 7,38 (2Н); 2,83 (1Н); 1,16 (ЗН); 7,98 (ЗН).

Сульфат в виде суспензии в воде подщелачивают и экстрагируют эфиром, Экстракт сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют и получают п-(1-(и-хлорфенил)-3(1-аминоэтил)адамантана в виде масла, выход 7,15 г., (81,6ф,), п = 1,5740.

Найдено, %: С 75,05, Н 8,78, N 4,77.

С 18Н24М С(.

5 Вычислено, ф: С 74,59: Н 8,35; N 4,87.

Пример 4, К 3 мл концентрированной серной кислоты прибавляют 6,35 г (0,0015 моль) хлоргидрата 1-окси-3-аминоэтиладамантана, затем 0,23 г (0,002 моль) хлорбен10 зола, перемешивают 1,5 ч, выливают в лед, подщелачивают и экстрагируют эфиром. К экстракту, высушенному над MgS04, добавляют насыщенный HCI ýôèð до кислой реакции и упаривают досуха. Получают 0,4 г

15 (81,6 ) хлоргидрата 1-(и-хлорфенил)-3-аминоэтиладамантана, Т,пл, 268-270 С (изопропиловый спирт — эфир).

Найдено, : С 66,25; Н 7,86; N 4,29; CI

21,77.

20 C18H24N C I H CI.

Вычислено, : С 66,25; Н 7,72; N 4,11;

С(21,73.

ПМР-спектр (д, м.д.): 7,35 (4Н); 1.46 (2 Н); 2,77 (2Н); 8,03 (2Н), 25 Пример 5, К 40 концентрированной серной кислоты прибавляют 4,4 г (0,02 моль) хлоргидрата 1-окси-3-аминометиладамантана, затем 3 г (0,022 моль) ацетанилида, перемешивают 2 ч и оставляют на ночь. Ре30 акционную массу выливают в равный объем ледяной воды, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, затем эфиром, сушат на воздухе. Получают 6,2 г (88,5 ) сульфата

1-(и-ацетиламинофенил)-3-аминометилада

35 мантана.

Спектр-П М Р (д, м.д,): 7,25 (2 Н); 7,47 (2Н); 2,00 (ЗН); 2,54 (2Н); 9,75 (ЗН).

Суспензию соли в воде подщелачивают, экстрагируют эфиром, высушенный над

40 MgS04 экстракт упаривают досуха, растворяют в абсолютном этаноле и добавляют спирт, насыщенный HCI, Разбавляют смесь эфиром и отфильтровывают выпавший хлоргидрат 1-(n-ацетиламинофенил)-3-аминоме45 тиладамантана. Т.пл, 242 — 243 С (вода), Найдено, : С 68,1; Н 8,32; N 8,32; CI

10,76, С19Н26М2О HCI.

Вычислено, : С 68,14; Н 8,13; N 8,36;

50 C(10,59.

Пример 6. К раствору 0,9 г(0,005 моль)

1-окси-3-аминометиладамантана в 8 мл метансульфокислоты прибавляют 0,55 r (0,0055 моль) о-ксилола, перемешивают 1 ч

55 и оставляюг на ночь. Выливают в 25 мл ледяной воды, выпавший осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре, промывают эфиром, сушат, Получают 1,6 r (87,9 ) метансульфоната 1-(3,4-диметилфенил)-3-амино1675298 1

Я-в, Составитель М. Меркулова

Техред М.Моргентал Корректор Э. Лончакова

Редактор Н, Яцола

Заказ 2974 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 метиладаментана. Соль подщелачивают, экстрагируют эфиром, сушат над М9504. остаток после удаления растворителя смешивают со спиртом, насыщенным HCI, выпавший осадок отфильтровывают. Получают хлоргидрат 1-(3,4-диметилфенил)-3аминометиладамантана, т.пл, 224-226 С (иэо-РгОН), Найдено, : С 72.72; Н 9,29; N 4,42;

Cl 10,75, С19Н27!ч HCI 0,5 Н20, Вычислено, 7,: С 72.47; Н 9,27; N 4,45;

С! 11,25.

ПМР-спектр (д, м.д.): 7,13 (1Н); 7,05(2H);

2,21 (ЗН); 2,17 (ЗН); 2,33 (ЗН); 2,60 (2Н); 7,64 (ЗН), Пример 7. К 4 мл концентрированной серной кислоты прибавляют 0,44 г (0,002 моль) хлоргидрата 1-окси-3-аминометиладамантана, затем 0,35 г (0,0022 моль) о-дихлорбензола, перемешивают 3 ч, оставляют на ночь. Реакционную массу выливают на лед, осадок отфильтровывают, отжимают, промывают ацетоном, эфиром, сушат. Получают 0,6 г (75 7) бисул ьфата 1-(3,4-дихлорфен ил)-3-ам инометил адаманта на, Т. пл.

211-213 С (абсолютный спирт).

Найдено, 7;: С 49,9; Н 5,67; N 3,45;

С! 17,63.

С17Н21М С!2 H2S04.

Вычислено, : С 50,00; Н 5,68; N 3,43;

С! 17,36, ПМР-спектр (° д, м,д.); 7,57 (1Н); 7,37 (1 Н); 2,61 (2 Н), Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход до 75-96 против

43 в известном способе, В предлагаемом способе процесс ведут в одну стадию без использования агрессивных реагентов, тогда как в известном способе процесс ведут в три стадии с использованием РС!5, Вг2, Формула изобретения

Способ получения 1-арил-3-аминоалкиладамантанов или их солей В!

5 R2

R — ИН2 (HX) l где R — — СН2-, -СН2СН2-; -СН(С э)

R1 — H, Ме..CI;

10 R2 — Me Cl Br, ацетиламин; п = О, 1; Х—

МИ50э, HS04, 1/2 HS04, С!, взаимодействием производных адамантана с ароматическим соединением, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью увеличения

15 выхода целевых продуктов и упрощения процесса, в качестве производного адамантана используют 1-окси-3-аминоалкиладамантан общей формулы

Lfj- oH !!

2где R имеет указанные значения, а в качестве ароматических соединений вещества об25 щей формулы

30 где R1 и R2 имеют указанные значения, и ведут процесс в среде концентрированных серной или метансульфоновой кислот при комнатной температуре и молярном со-. отношении производное адамантана:аро35 матическое соединение:кислота, равном

1:(1,1-1,3):(28 — 46,5), с выделением целевого продукта в виде соли соответствующей кислоты или после подшелачивания — в виде свободного аминосоединения, которое за40 тем для получения хлоргидратов обрабатывают HCI.