Способ получения n-(3-фенил-2-норкамфанил)-n-этиламина гидрохлорида

Авторы патента:

Навроцкий Максим Борисович (RU)

Брунилин Роман Владимирович (RU)

Еремийчук Александр Сергеевич (RU)

Новаков Иван Александрович (RU)

Орлинсон Борис Семенович (RU)

C07C211/41 - содержащего конденсированные циклические системы

C07C209/34 - связанных с ациклическими атомами углерода или с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

B01J25 - Катализаторы типа Ренея

Владельцы патента RU 2307826:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида, который используют в медицине как активное начало препаратов, обладающих тимоаналептическим и тонизирующем действием. Способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида осуществляют восстановлением 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никель-алюминиевом сплаве, с гидроксидом калия, при добавлении к раствору 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена в тетрагидрофуране 1N водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никель-алюминиевого сплава с получением 2-амино-3-фенилноркамфана и его последующую обработку этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора, образующегося на стадии восстановления, с получением N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина, и его взаимодействие с хлористым водородом с выделением целевого продукта.

Изобретение относится к области синтеза производных 2-норкамфаниламина, конкретно к способу получения М-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида

который находит применение в медицине как активное начало лекарственных препаратов Фенкамфамин, Эувитол и Реактиван, обладающих тимоаналептическим и тонизирующим действием.

Известен способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида из 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена. 2-Нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфен восстанавливается железными опилками в соляной кислоте в 2-амино-3-фенил-Δ⁵-норкамфен (выход 47%) [Kenneth Johnson, Ed. F. Degering. The Utilization of Aliphatic Nitro Compounds. (I) The Production of Amines and (II) The Production of Oximes¹ J. Am. Chem. Soc.; 1939; 67 (11); 3194-3195], который затем восстанавливается водородом в присутствии платинового катализатора в 2-амино-3-фенилноркамфан (выход 81%) [William E. Parham, William T. Hunter, Roberta Hanson. endo-5-Aminobicyclo[2,2,1]heptene-2. J. Am. Chem. Soc.; 1951; 75 (11); 5068-5070]. Последний обрабатывается ацетальдегидом и водородом в присутствии платинового катализатора с образованием N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина, который обработкой соляной кислотой переводится в гидрохлорид (выход 35%) [Thesing J., Seitz G., Hotovy R., Sommer S. Improvements in or relating amino-norcamfane compounds. Пат. Великобритании №913866, Опубл. 28.12.1960]. Общий выход N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида в расчете на 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфен составляет около 13%.

Недостатками данного метода являются значительное количество стадий синтеза и сравнительно низкий общий выход целевого продукта.

Наиболее близким является способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида путем каталитического гидрирования 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена в присутствии скелетного никеля под давлением водорода в 160 кгс/см² (выход 69%) [William E. Parham, William T. Hunter, Roberta Hanson. endo-5-Aminobicyclo[2,2,1]heptene-2. J. Am. Chem. Soc.; 1951; 73(11); 5068-5070] с последующей обработкой полученного 2-амино-3-фенилноркамфана ацетальдегидом и водородом в присутствии платинового катализатора [Thesing J., Seitz G., Hotovy R., Sommer S. Improvements in or relating amino-norcamfane compounds. Пат. Великобритании №913866, Опубл. 28.12.1960]. Полученный в результате N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина переводится в гидрохлорид действием соляной кислоты. Общий выход N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида на 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфен составляет около 24%.

Данный способ, несмотря на свою относительную простоту и экономичность, обладает существенными недостатками: низкий общий выход N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида, а также необходимость проведения реакции гидрирования в жестких условиях: при повышенном давлении и температуре.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений.

Техническим результатом является упрощение способа получения, а также повышение выхода заявляемого продукта. Предлагаемый технический результат достигается в способе получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида путем восстановления 2-нитро-3-фенил-N-норкамфена водородом с получением 2-амино-3-фенилноркамфана и его последующую обработку в присутствии катализатора с получением N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина и его взаимодействие с хлористым водородом с выделением целевого продукта, причем восстановление 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена проводят активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никель-алюминиевом сплаве, с гидроксидом калия, при добавлении к раствору 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена в тетрагидрофуране 1N водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никель-алюминиевого сплава, причем полученный 2-амино-3-фенилноркамфан обрабатывают этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора, образующегося на стадии восстановления.

Сущностью предлагаемого способа является восстановление 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена активным водородом, образующимся при реакции алюминия никель-алюминиевого сплава с гидроксидом калия:

В ходе этого процесса алюминий, находящийся в сплаве, взаимодействует со щелочью и образует водный раствор алюмината калия и водород. Последний выступает в роли восстановителя по отношению к 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфену. В то же время происходит образование скелетной формы никеля, обладающей каталитической активностью.

Полученный таким образом 2-амино-3-фенилноркамфан вводится во взаимодействие с этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора:

В ходе синтеза происходит каталитическое дегидрирование этилового спирта с образованием ацетальдегида. Последний вступает в реакцию с 2-амино-3-фенилноркамфаном с образованием азометина. Азометин, в свою очередь, каталитически восстанавливается водородом, отщепляющимся при дегидратации этилового спирта. При этом образуется N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламин, который под действием хлористого водорода переводится в гидрохлорид N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина:

Предлагаемый способ позволяет получить гидрохлорид N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина в мягких условиях с хорошим выходом с использованием доступных реагентов.

Способ осуществляется следующим образом.

Синтез 2-амино-3-фенилноркамфана

В реактор на 2 литра, снабженный механической мешалкой с глицериновым затвором, обратным холодильником и пробкой, помещают раствор 21.5 г (0.1 моль) 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена в 450 мл тетрагидрофурана и 700 мл 1N водного раствора гидроксида калия. К полученной смеси при интенсивном перемешивании, небольшими порциями, прибавляют 147 г порошкообразного никель-алюминиевого сплава. При этом реакционная масса закипает и умеренно кипит. Прибавление всего сплава проводят в течение 4 ч. Когда экзотермическая реакция стихает, реакционную массу кипятят еще 2 ч при перемешивании, фильтруют горячей, осадок на фильтре трижды промывают 100 мл порциями тетрагидрофурана. Фильтраты объединяют, верхнюю фазу отделяют, а нижнюю - извлекают толуолом (4 раза по 75 мл). Тетрагидрофурановые растворы концентрируют при пониженном давлении, остаток смешивают с толуольными вытяжками и промывают водой (3 раза по 75 мл). Органическую фазу извлекают 2 N водным раствором HCl. Кислотные экстракты повторно извлекают толуолом (3 раза по 50 мл), а затем - доводят до сильнощелочной среды добавлением твердого NaOH. Амин, выделяющийся в виде масла, извлекают толуолом (4 раза по 75 мл), органические фазы сушат твердым NaOH, фильтруют, удаляют толуол при пониженном давлении, а остаток перегоняют в вакууме. Выход 16.4 г (88%). Т.кип.174-175°С (20 мм рт. ст.). n²⁰ _D=1.556, что соответствует литературным данным [William E. Parham, William T. Hunter, Roberta Hanson. endo-5-Aminobicycio[2,2,1]heptene-27. Am. Chem. Soc.; 1951; 73 (11); 5068-5070].

Отфильтрованный катализатор полностью выщелачивают и используют на следующей стадии.

Синтез N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида

В круглодонную колбу помещают 15 г (0.08 моль) 2-амино-3-фенилноркамфана, 45 мл этилового спирта и 10 г скелетного никелевого катализатора. Полученную смесь кипятят 15 часов при интенсивном перемешивании с защитой от влаги, фильтруют, осадок на фильтре промывают этиловым спиртом (3 раза по 75 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перегоняют в вакууме. Фракцию с Т.кип.195-200°С (20 мм рт. ст.) растворяют в эфире (150 мл) и нейтрализуют насыщенным раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Выпавший осадок фильтруют, сушат и кристаллизуют. Выход 12.9 грамма (64%). Т.пл.192-193°С (ацетон), что соответствует литературным данным [Thesing J., Seitz G., Hotovy R., Sommer S. Improvements in or relating amino-norcamfane compounds. Пат. Великобритании №913866, Опубл. 28.12.1960].

Как следует из данных, предложенный нами способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида является технологичным и позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и чистотой.

Способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида путем восстановления 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена водородом с получением 2-амино-3-фенилноркамфана и его последующую обработку в присутствии катализатора с получением N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина и его взаимодействие с хлористым водородом с выделением целевого продукта, отличающийся тем, что восстановление 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена проводят активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никель-алюминиевом сплаве, с гидроксидом калия, при добавлении к раствору 2-нитро-3-фенил-Δ⁵-норкамфена в тетрагидрофуране 1N водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никель-алюминиевого сплава, причем полученный 2-амино-3-фенилноркамфан обрабатывают этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора, образующегося на стадии восстановления.

Способ получения 1-арил-3-аминоалкиладамантанов или их солей // 1675298

Способ получения 3-аминогомоадамантана // 254518

Способ получения фенйлаланина // 209465

Патент 168301 // 168301

Способ получения первичных аминов гидрированием нитрилов // 2292333

Изобретение относится к способу получения первичного амина гидрированием нитрилов, при котором реакция превращения протекает в реакционной смеси, которая содержит: (а) по меньшей мере, один нитрил, (б) водород, (в) при необходимости, аммиак и (г) по меньшей мере, один кобальтовый или никелевый катализатор, модифицированный ex situ адсорбцией карбоната щелочного металла или гидрокарбоната щелочного металла, который содержит карбонат или гидрокарбонат щелочного металла в количестве от 2 до 12 мас.%.

Способ получения металловолокнистого катализатора на основе никеля // 2215579

Изобретение относится к химической, пищевой и лакокрасочной областям промышленности и может быть использовано как в жидкофазных, так и газофазных каталитических процессах.

Способ регенерации катализатора гидрирования, способ гидрирования соединений, содержащих нитрильные группы // 2190469

Способ получения катализатора гидрирования на основе сплава алюминия и переходного металла и способ получения алифатических , -аминонитрилов с его помощью // 2174047

Способ определения активности скелетного никелевого катализатора в реакции гидрирования // 2159673

Изобретение относится к способам контроля качества катализаторов гидрирования и может быть использовано в препаративном органическом синтезе, в химической, нефтехимической, химико-фармацевтической и масложировой промышленности.

Катализатор гидрирования нитрилов до аминов, способ его получения и способ гидрирования с использованием указанного катализатора // 2131297

Изобретение относится к способу каталитического гидрирования нитрилов до аминов. .

Способ получения катализатора гидрогенизации нитрилов до аминов и способ гидрогенизации нитрилов с использованием полученного катализатора // 2126297

Изобретение относится к области каталитической гидрогенизации нитрилов до аминов, и в частности динитрилов, таких как адипонитрил, до диаминов, таких как гексаметилендиамин.

Способ получения никелевого катализатора типа ренея // 2050192

Изобретение относится к области каталитической химии, в частности к способам получения катализаторов типа Ренея, и может быть использовано в промышленности при производстве катализаторов для гидрирования различных классов органических соединений.

Способ защиты высокодисперсного активного пирофорного никеля // 2039597

Способ получения никелевых катализаторов ренея, полученные этим способом никелевые катализаторы ренея, их применение для получения органических соединений и способ гидрирования органических нитросоединений // 2352392

Катализатор для синтеза углеводородов из co и h2 и способ его получения // 2405625

Изобретение относится к нефтехимии, газохимии, углехимии и касается катализатора синтеза углеводородов из СО и Н2 способа получения указанного катализатора

Способ получения катализатора для глубокого окисления co и углеводородов и катализатор, полученный этим способом // 2434678

Изобретение относится к области катализаторов

Способ получения аминов // 2484084

Изобретение относится к улучшенному способу получения диаминовых соединений гидрированием соединений, содержащих нитрильные группы, реакцией с водородом или газом, содержащим водород, в присутствии катализатора гидрирования на основе никеля Ренея, включающего в качестве легирующих элементов железо, хром и цинк

Катализатор для прямого получения синтетической нефти, обогащенной изопарафинами, и способ его получения // 2524217

Изобретение относится к катализатору для получения из СО и Н2 синтетической нефти, обогащенной изопарафинами, и способу получения этого катализатора. Цель - улучшение массопереноса реагентов внутри гранул катализатора и повышение содержания изопарафинов в получаемой нефти. Катализатор представляет собой гранулированный пористый композиционный материал, содержащий пространственную теплопроводящую сеть из металлического алюминия и кобальта Ренея и связующий компонент, который содержит цеолит в Н-форме. В композиционном материале доля макропор в открытой пористости гранул катализатора составляет 55-79%, а доля мезопор размером 70-500 Å в открытой пористости гранул катализатора составляет 7-20%. Способ получения катализатора включает в себя смешивание порошков связующего компонента, пептизацию полученной смеси раствором азотной кислоты с получением связующего компонента в виде однородного геля, смешивание однородного геля с мелкодисперсным порошком кобальта Ренея, порошком металлического алюминия и жидкой фазой до получения однородной пасты, экструзию полученной пасты с получением гранул и прокаливание полученных гранул. В качестве одного из порошков связующего компонента используют цеолит в Н-форме. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 пр.

Способ приготовления скелетного катализатора гидродеоксигенации продуктов переработки растительной биомассы // 2534996

Изобретение относится к способу приготовления скелетного катализатора гидродеоксигенации продуктов переработки растительной биомассы на основе пеноникеля. Предложенный способ заключается в электролитическом осаждении цинка на пеноникель и термообработке в инертной среде. При этом термообработку проводят при температуре от 650 до 750°C в течение не более 2 ч. Данный способ позволяет упростить приготовление скелетного катализатора, сократить время термообработки и создать пеноникель с развитой пористой поверхностью. 3 ил., 2 пр.