Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина

 

Изобретение касается замещенных гуанина , в частности получения 9-{2-оксиэтоксиметил)гуанина, применяемого в медицине. Цель - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут реакцией 2,9-диацетилгуанидина и 2- окса-1,4-бутандиолдиацетата в среде сульфолана при его массовом соотношении с исходным гуанином 1:(5-2,5) и при 140- 160°С в присутствии сильной кислоты с последующей обработкой выделенного 9-{2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетилгуанина щелочным агентом. Эти условия сокращают длительность процесса и повышают качество целевого продукта (степень чистоты 98% и выше против 92%) при выходе его до 55%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕ СКИХ

РЕ СПУБЛИК (5115 С 07 О 473/18

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

f10 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4444125/04 (22) 31.03.88 (46) 15.01.92, Бюл. М 2 (71) Институт органического синтеза АН

ЛатвССР. Белорусский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии (72) Р.А.Жук, P.Þ.Êàëíáåðãà, В,А.Клявиня, О,И.Старкова, В.И.Вотяков и О.Т.Андреева (53) 547.857.7.07 (088,8) (56) Патент Великобритании М 1567671, кл. С 07 0 473/18, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 2-ОКСИЭТОКСИ М ЕТИЛ)ГУАН И НА

Изобретение относится к способу получения 9 2-оксиэтоксиметил)гуанина (медицинский препарат ацикловир), который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина взаимодействием 2.9-диацетилгуанина и 2-окса-1,4-бутандиолдиацетата в толуоле в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при кипячении в течение 16 ч и обработкой выделенного 9 2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетилгуанина щелочным агентом.

Недостатками способа являются относительно низкое качество целевого продукта и длительность процесса.

Цель изобретения — повышение качества продукта и упрощение процесса, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу. получения 9Р-оксиэтоксиметил)гуанина взаимодействием 2,9-диацетилгуанина и 2-окса-1,4-бутандиолдиацетвта

»5U 1705296 А1 (57) Изобретение касается замещенных гуанина, в частности получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина, применяемого в медицине, Цель — повышение качества целевого продукта и упрощение процесса, его ведут реакцией 2,9-диацетилгуанидина и 2окса-1,4-бутандиолдиацетата в среде сульфолана при его массовом соотношении с исходным гуанином 1:(5-2,5) и при 140160 С в присутствии сильной кислоты с последующей обработкой выделенного

9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетилгуанина щелочным агентом. Эти условия сокращают длительность процесса и повышают качество целевого продукта (степень чистоты 98)(, и выше против 927,) при выходе его до 55 . процесс проводят при 140-160 С в присутствии сильной кислоты в качестве катализатора с введением в реакционную смесь сульфолана в весовом соотношении диа цетил гуан ин: сульфолан 5,0-2,5:1. выделенный 9 2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетил гуанин обрабатывают щелочным агентом.

Пример 1. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин.

Смесь 0,280 кг (1,2 моль) 2,9-диацетилгуанина, 0,317 кг(1,8 моль) 2-окса-1,4-бутандиолдиацетата и 0,006 кг и-толуолсульфоновой кислоты нагревают до 140-145 С (в массе) и подключают вакуум (водоструйный насос) для удаления уксусного ангидрида, образующегося в ходе реакции, Смесь выдерживают 1 ч при 1550С и остаточном давлении

50-60 мм рт.ст. Смесь охлаждают до 120 С и при перемешивании добавляют 60 мл сульфолана, охлаждаютдо 60 С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 3 ч выпавший осадок

1705296 отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (бх100 мл) Перекристаллизовывают из 2,3 л воды (из расче а 12 мл воды на 1 г продукта). К полученному осадку добавляют 1,4 л 32$-ного водного метиламина. Смесь на ревают при 75-80 С до растворения осадка и еще 30 мин. Раствор упаривают, сухой остаток перекр сталлизовывают из воды. Получают 0,147 кг (557.)

9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, считая на

2.9-диацетилгуанин.

Rf 0,44 на пластинках силуфол УФ-254 в системе хлороформ: этанол: вода 20:14.1.

УФ-спектрА, нм (Ig c): рН 2,254 (4,10), пл, 262 (3,99=; рН 7,252 (4,13), пл. 272 (3,99): рН 12,258 (4,04). 268 (4,04). Н ЯМР-спектр(0МСО-d5),д, м.д.: 10,61 (c, NH); 7,80 (с, 8-Н); 6,49 (с, NHr); 5,33 (с, ВСНК); 4.64 (ушир.с,, ОН); 3,43 (с, 0CH;CHzO), Найдено,%: С 42,58; Н 4,87; N 31,32.

СВН1)М503.

Вычислено. : С 42,66; H 4,92; N 31,09.

Пример 2. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин.

Смесь 0,280 кг (1,2 моль) 2,9-диацетилгуанина, 0,317 кг (1,8 моль) 2-окса-1,4-бутандиолдиацетата, 0,006 кг и-толуолсульфоновой кислоты и 130 мл сульфолана нагревают до

140-145 С (в массе) и подключают к водоструйному насосу. Температуру повышаютдо

160 С и выдерживают в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 60 С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 3-4 ч выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (бх100 мл), Перекристаллизовывают из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1,4 л 32 -ного водного метиламина, смесь нагревают г<ри

75-80 С до растворения осадка и выдерживают при этой температуре 0,5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из воды. Получают 0,139 кг (527(,, считая на 2,9-диацетилгуанин) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина.

Физико-химические константы, как в примере 1.

Пример 3. Смесь 0,280 кг (1,2 моль)

2,9-диацетилгуанина, 0,317 кг (1 8 моль) 2окса-1,4-бутандиолдиацетата, 0,006 кг п-толуолсульфоновой кислоты и 0,056 кг (45 мл) сульфолана (соотношение диацетилгуанин: сульфолан 5;1) нагревают до 145 С (в массе) и подключают к водоструйному насосу. Температуру повышают до 160 С и выдерживают в течение 0,5 ч, Смесь охлаждают до 60 С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 4 ч выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (бх100

55 мл). Перехристаллизовывают из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1.4 л 32 -но о водного метиламина, смесь нагревают при 80 С до растворения осадка и выдерживают при этой температуре 0,5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристиллизовывают из воды. Получают 0,134 кг (50 . считая на

2,9-диацетилгуанин) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина.

Пример 4 (по прототипу).

Смесь диацетилгуанина (5 г), диацетата

2-окса-1,4-бутандиола (6 г) и и-толуолсульфокислоты (0,12 г) в толуоле (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок отфильтровывают.

Получают 0,32 г вещества, состоящего из смеси 2-ацетамидо-9 (2-ацетилоксиэтоксиметил)гипоксантина и 2-ацетилгуанина. При упаривании толуола получено еще 2,8 г осадка. Осадки высушивают и добавляют к

40=,ь-ному водному метиламину (35 мл), Смесь кипятят 40 мин. охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают.

Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют этанол (20 мл), осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают 9 2-оксиэтоксиметил)гуанин (3,2 г). Выход 65 .

Содержание основного вещества определяют методом ВЭЖХ на хроматографе Du

Pont, мод. 830, в качестве детектора используют рефрактометр УФ, 254 нм; колонка длиной 0,25 м и диаметром 4,6 мм; сорбент — силасорб С 18 (10 мк). эффективность — не менее 1500 TT. Подвижная фаза — изопропиловый спирт:уксусная кислота:вода:додецилсульфат натрия (100:25.875; 0,02М); линейная скорость 3,12 мм/с; температура колонки 25 С.

На хроматограмме обнаружен пик осHoBHoro вещества (время удерж. — 2,22 мин), пик гуанина (6,61 мин), пик 7-(2-оксиэтоксиметил)гуанина (4,8 мин).

Содержание основного вещества составляло 92%, гуанина — 3% и 7 (2-оксиэтоксимет ил)гуани на — 5ь.

Таким образом, известный способ не дает воэможности получить продукт со степенью чистоты не менее 98 (,.

Пример 5. Смесь 0,280 кг (1,2 моль)

2,9-диацетилгуанина, 0,317 кг (1,8 моль) 2окса-1,4-бутандиолдиацетата, 0,006 кг и-толуолсульфоновой кислоты и 60 мл сульфолана нагревают до 145 С (в массе) и вакуумируют (водоструйный насос). Температуру повышают до 160 С и выдерживают в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 60 С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 4 ч

1705296

Составитель В, Волкова

Редактор Л. Веселовская Техред М.Моргентал Корректор М. Демчик

Заказ 168 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.; 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (бх!00 мл), Перекристаллиэовывают из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1,4 л 32;ь-ного водного метиламина, смесь нагревают при 80 С до растворения осадка и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристаллиэовывают из воды. Получают 0,160 кг (60, считая на 2,9-диацетилгуанин) 9 (2-осиэтоксиметил)гуанина.

Поданным В ЭЖХ продукт содержит 997, основного вещества(время удерживания 2,22 мин) и 1 (> гуанина (время удерживания 6,6 мин). Примеси 7-(2-оксиэтоксиметил)гуанина не обнаружено. УФ-спектр, спектр ЯМР и элементный анализ, как в примере 1.

Пример 6, Смесь 2.8 г (12 ммоль)

2,9-диацетилгуанина, 3,2 г (ммоль) 2-окса-1,4-бутандиолдиацетата, 0,06 г и-толуолсульфокислоты и 0 "> мл сульфолан быстро нагревают до 160 С и выдерживают при этой температуре в течение 0.5 ч. Далее обрабатывают, как в примере 2. Получают

1.3 г (50$) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина, содержащего по данным ВЭЖХ на октаэтилсиликагеле Зорбакс ОДС(подвижная фаза изопропиловьй спирт: уксусная кислота

0,02 М додецилсульфат натрия

100:25:875) 977, основного вещества и 37ь гуанина.

Пример 7, Смесь по примеру 3 нагревают до 140 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Далее обрабатывают, как описано в примере 2. Получают 0,3 г (12 ) 9 (2-оксиэтоксиметил)гуанина, содержащего по данным ВЭЖХ 96 основ5 ного вещества и 4 (, гуанина.

Пример 8. Смесь по примеру 3 нагревают до 170 С и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Смесь темнеет, Обрабатывают как описано в при10 мере 2, Получают 0,65 г (257ь) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина в виде светло-коричневого порошка, содержащего по данным ВЭЖХ

957 основного вещества, 1,(, гуанина и 4 неидентифицированных примесей.

15 Таким образом, и рименение предлагаемого способа позволяет повысить качество целевого продукта и упростить процесс за счет сокращения длительности процесса, Формула изобретения

20 Способ получения 9-(2-осиэтоксиметил)гуанина взаимодействием

2,9-диацетилгуанина и 2-окса-1.4бутандиолдиацетата при повышенной температуре в органическом

25 растворителе в присутствии сильной кислоты с последующим выделением 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетил гуанина и обработкой щелочным агентом, о т л и ч а юшийся тем, что. с целью повышения

30 качества продукта и упрощения процесса. в реакционной смеси в качестве органического растворителя используют сульфолан в весовом соотношении 5-2,5:1 и процесс проводят при 140-160ОС.