Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частнос ги к получению 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина (ОМГ) , обладающего противовирусной активностью, который может применяться в медицине. Цель - повьппение выхода ОМГ. Для этого соединение общей формулы RO т° хУ И N 1ЭЬ1 « RI CHjOCHjCHzOR где R, - одинаковые или различные , НИЗП1ИЙ ацил, обрабатьшают 50%-ным водным раствором метиламина ,при 18-20 0. Выход 81%, т. пл. 264- (после перекристаллизации из метанола). С

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ :,,- 1л) г;А

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3990801/23-04 (22) 19. 12.85 (31) P 2190/84 (32) 22. 12.84 (33) YU (46) 23.01.89. Бюл. - В 3 (71) КРКА, товарна здравил, Н.сол.О (Ц) (72) Иоже Кобе, Йоже Гнидовец и Павле Зупет (YU) (53) 547.857.7.07(088.8) (56) Патент СНА N- 4294831, кл. С 07 D 473/18, 1981 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЗТОКСИМЕТИЛ) ГУАНИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина (ОМГ), обладающего противовирусной

„,SU „„1454253 А 3 (д 4 С О? D 473/18 активностью, который может применяться в медицине. Цель — повышение выхода ОМГ. Для этого соединение общей формулы ойдо ко н

СН20аН2СН20В

В,1 где R, R и R — одинаковые или различные, низший ацил, обрабатывают

50Х-ным водным раствором метиламина при 18-20 С. Выход 817, т. пл. 264266 С (после перекристаллиэации из метанола).

1454253 . вор охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять на ночь в, холодильнике. Выпадающие кристаллы

20 отсасывают и промывают 50 мл све жего этилацетата. Полученный продукт высушивают в сушильном шкафу при

50 С до постоянного веса. В результате получают 200 г N, 9(7)-диацетилгуанина (выход 85X). Маточный раствор от фильтрации реакционной смеси возвращают в реактор, добавляют к ней гуанин (100 r) и уксусный ангидрид (150 мл) и весь процесс по- 30 вторяют. В результате получают еще

150 г N2, 9(7)-диацетилгуанина. Общий выход продукта 96Х.

Пример 2. Прсдукт приссединения глиоксаля к N -ацетилгуанину.

Моногидрат глиоксаля (280 r) сус" пвнуируют в сухом пир щике (950 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50ОС в результате чего весь глиоксаль растворяется в 10 пиридине. К полученнсму раствору добавляют N, 9(7)-диацетилгуанин (236 г) и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1,5 ч.

После этого пиридин стгоняют при

50 С в вакууме (67 MCap.), добавляют к остатку воду (1000 мл) и продолжают перемешивание в течение получаса, B результате чего твердый остаток растворяется. Азеотропную смесь пиридина и воды (400 мл) отгоняют при

50 С при пониженном давлении. Уже в процессе отгокки начинает выпадать белый осадок. Остаток выливают в холодную воду (2500 мл), перемешивают смесь в течение 1 ч и оставляют ее стоять ка ночь в холодильнике. Выпадающий осадок отсасывают, промывают водой (150 мл) и высушивают в суИзобретение относится к способу получения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, обладающего противовирусной активностью, который может найти применение в медицинской промьипленности

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта °

Пример 1. N 9(7)-Диацетил- 10 гуанин.

Гуакии (152 г) суспендируют в N)метил-2-пирролидоне (800 мл) и уксу сном ангидриде (250 мл). Реакционную смесь нагревают до 150 С и перемеши- 15 вают в течение 2-3 ч до полного ра: створения гуанина. После этого растшильном шкафу. Выход 227 г аддукта

{R — атом водорода, Q-СНзСО, R, СН CO (90Х), т. пл. 223 С формулы

:Результаты анализа соответствуют формуле С9Н91150+, m/1 = 251

1Н-ЯМР. (ДМСΠ— d, " в ):2,68 (с, 3, CH CO); 5,55 (дд, 2, СН); 8,10 (, 1Н,)Г

Пример 3. Продукт присоединения тетраацетилглиоксальгуанина.

Аддукт указанной формулы 252 г (R — Н) растворяют в пиридине (2500 мл). Уксусный ангидрид (280 мл) вливают в раствор и продолжают перемешнвакие в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После этого пиридик отгоняют при 50 С при пониженном даво тении. К остатку приливают этилацетат (1000 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре," после чего оставляют в холодильнике на ночь. Выпадающие белые кристаллы отсасывают, промывают этилацетатом (150 мл) ч высушивают в сушильном шкафу до постоянного веса. В результате получают 272 r (72Х) продукта (где

СНЗ СО) °

Этилацетат трижды промывают 5Хным раствором Ликарбоната натрия, а затем водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха, в результате чего дополнительно получают 72 г целевого продукта, Общий выход 93Х, т. пл. 197-199 С (после перекристаллизации из этилацетата). о

Результаты анализа соответствуют формуле С < Н r N<0» m/e = 377.

1Н-ЯМР (СДС1, «7щ ): 2, 1 (д. с, 6Ас); 2,7 (с,3, N Ас); 2,83 {с, 3, N Ас); 6,8 (широкая, 2, CH); 8,35 (с,,1Н 8) .

Пример 4. Продукт присоединения диацетоксиглиоксаля и И ацетилгуанина.

Способ A. Аддукт указанной формулы

252 r (R — Н, Q — Н) растворяют в смеси пиридина (2500 мл) и уксусного ангидрида (280 мл).

Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, пиридин

20 !

3 145425 отгоняют при 50 С при пониженном давлении, к остатку добавляют 50Х-ный этиловый спирт (800 мп) и нагревают смесь до кипения. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин до получения прозрачного раствора. после чего содержимое кол-, бы медленно охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь в холодильнике. Выпадающие кристаллы отсасывают, промывают 50Х-ным этиловым спиртом и высушивают в сушильном шкафу. Выход 234 г (70Х). Т. пл. 242243 С. 15

Результаты анализа соответствуют формуле С Н И О, m/å = 335.

1Н-ЯМР (СДС1q ° d мg ):2, 15 (с, 6, Ас); 283 (с, 3, NAc) 682, 693 (д.д, 2, СН); 8, 15 (с, 1, Н11) .

Способ В. Соединение указанной формулы 272 г (R — Ас, Q — Ac) суспендируют в 50Х-ном этиловом спирте (1200 мп), суспензию кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником 25 до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. После этого содержимое колбы медленно охлаждают до комнатной температуры и помещают на ! ночь в холодильник. Выпадающие кристаллы отсасывают, промывают 50Х-ным этиловым спиртом и высушивают. В ре. зультате получают 173 г (72X) продукта (R — Ас, Q — Н).

Пример 5. Способ А. Продукт присоединения 9-(2-ацетоксиэтоксиметнл)-диацетоксиглиоксаля и N -ацетилгуанина (R — СН СО, R — CHg CO) °

Смесь указанного соединения 3,85 г (R-СНзСО, К,-СНзСО, Я-Н) и 2- щ

f оксо-1, 4-бутан-диолдиацетата (RCH СО) (2 г) и и-толуолсульфокислоты (0,03 г) перемешивают в среде сухого толуола (40 ил) в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником.

После этого толуол отгоняют досуха, к остатку добавляют бензол (150 мп), суспензию .нагревают при перемешивании до кипения и фильтруют в горячем состоянии через стеклянный фильтр.

На фильтре остается 2 г (44X) соединения R — CH CO; R „ - СН СО), R

СН СО, которое перекристаллизовываетО ся из толуола, т. пл. 197-199 С.

Результаты анализа из расчета на формулу С Н N O, m/е = 451 °

1Н-ЯМР (СДС1з трез):2,05 (с, 3, Ас); 2, 12 (с, 3, Ас); 2,25 (с, 3, Ас); 2,75 (с, 3 N Ас); 3,69 (м

4

2, СН О); 3,74 (м, 2СН О); 5,5 (с, 2, МСН ); 6,87 (д.д, с, СН);

7,84 (с, 1,Н ) .

Пример 6. Способ В. Аддукт диизобутироксиглиоксаля и N -ацетилгуанина (R — -COCH-(СН g)g R — СН СО.

Q - П) °

Соединение указанной 1,26 r (R—

Н, R СН СО; Q — Н) суспендируют всухои пиридине (25 мл),добавляют к суспензии ангидрид изомасляной кислоты (2,5 мп) и оставляют смесь на ночь при перемешивании. После этого пиридин отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и промывают полученный раствор сначала водой (40 мп), затеи

5Х-ным раствором бикарбоната натрия (трижды порциями по 20 мп) и,наконец, снова водой (20 мл). Промытый раствор высушивают сульфатом натрия и в результате получают 1,55 r сырого продукта, к.которому добавляют 50Х-ный этиловый спирт и кипятят смесь в течение 15 мин с обратным холодильником. Полученный раствор упаривают и добавляют к остатку небольшое количество этилацетата. В результате получают " 1,2 г целевого продукта с т. пл. 171-172 С. . Результаты анализа соответствуloT формуле С <Р 2тМ50ь|п/е 39 1 °

1Н-ЯМР (СДС1з ° тмз ) 1, 16 (с, 3, СН{СНЗ)й, 1,25 (c CH (3)г

2,53 (и, 2, СН (СН ) ); 2,8 (с, 3, N Ас); 6,7 (д.д, 2, СН); 8,15 (с. 1, Нд).

Пример 7. Продукт присоединения 9-(2-ацетоксиэтоксиметил) динзобутироксиглиоксаля и N -ацетилгуанина.

Соединение указанной 200 мг (RCOCH (СН ), R — СН СО, Q — Н) кипятят в течение 5 мин с обратным холодильником в гексаметилдисилазане в присутствии каталитического количества сульфата аммония. За это время весь исходный материал растворяется и образуется силилированное соединение (R — COCH (СН ), R „ — СН СО, Q

-Si-(СН ) ), которое сразу, же после отгонки избытка растворителя растворяют в сухом бензоле (15 мл) и добавляют к раствору дибромид ртути (180 мг) и ВтСН ОСН СН ОАС (100 мг) °

Смесь оставляют на ночь, кипятят ее с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняют, а остаток растворяют в хлороформе. Полученный

Формула изобретения

Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, включающий обработку производного 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина основанием, о т л и ч а— ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соединение общей формулы око Н îсн,Сн, oa

Я.д

Составитель В. Волкова

Техред А.Кравчук КоРРектор В. Бутяга

Редактор М. Бланар

Тираж 352 Подписное комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Москва, N-35, .Раушская наб., д. 4/5, Заказ 7306/58

ВНИИПИ Государственного

113035, Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 14542 раствор промывают 20 -:. ым раствором иодистого калия (дважды порциями по

10 мп) и водой (дважды порциями по

1 0 мл), высушивают сульфатом натрия

И упаривают до образования пенистой

Массы. Выход 210 мг сухого продукта, После хроматографии íà 10 r силикагеля получают 1?О г соединения (R—

-СОСН (СН ), н, — СН СО, К - СНЗСО)

1Н-ЯМР (СДС1з, dTìs 1,11 (c, С (СН ) ) 1 1,25 (с, 6, СН (СН ) т);

2,06 (с, 3, Ас); 2,8 (с, 3, N Ас);

<,7 (м, 2, ОСН ); 3,76 (и, 2, ОСН );

° ° ,5 (с, 2, NCH<0) 685 (дд, 2, CH) 15

,80 (с. 1, Hg) . ! Пример 8. 9-(2-Оксиэтоксимет ил)гуанин (ацикловир).

Соединение указанной формулы 1 г

R = R = R — СН СО).помещают в 507. — ..

ый раствор метиламина (10 мл). При том сразу же протекает экзотермичес ая реакция, в результате которой реакционная смесь становится прозрачной. Смесь нагревают в течение еще 2r„

15 мин на паровой бане или оставляют а ночь при комнатной температуре. осле этого растворитель и избыток фмина отгоняют при пониженном давЛении, добавляют к остатку этиловый спирт (10 мл) и.снова отгоняют растворитель. К остатку дсбавляют метиловый спирт (15 мл), =-:àòåì метиловый

53 6 спирт отделяют декантацией, а остаток перекристаллизовывается из смеси метилового спирта и воды. В результате получают 400 г целевого продукта (выход 817o) т. пл. 264-266"С, m/е = 225.

1Н-.ЯМР (ДМСО-d <, ass): 3,49 (м, ОСН ); 4 69 (с, 1, 0H); 5 4 (с, 2, NCH<0); 6 54 (с, 2, NH>); 7 84 (с, 1, йв). где R, R и Р, — одинаковые или р азличные, низший ацил, подвергают действию метиламина в воде.