Способ получения 9-(1,3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил) гуанина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению 9-[1,3-диадамантилкарбокси -2-пропоксиметил]гуанина ф-лы N=C(NH<SB POS="POST">2</SB>)-NH-C(O)-C=C-N[CH<SB POS="POST">2</SB>OCH(CH<SB POS="POST">2</SB>OR)<SB POS="POST">2</SB>]-CH=N, которые обладают противовирусными свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных средств. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение ведут реакцией N<SP POS="POST">2</SP>-ацетил-9-[1,3-ди-(1-адамантилкарбокси)-2-пропоксиметил]гуанина со спиртовым раствором основания. LD<SB POS="POST">50</SB>*98 4544 мг/кг. 2 табл.

СОЮЭ СОЕЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

OQ (И!

ПРИ ГНКТ CCa

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ (21) 3829109/23-04 (62) 3549200/23-04 (22) 17. 12.84 (23) 31.01.83 (31) 344703 (32) 01.02.82 (46) 23.03.90. Бюл. 11 11 (71) Синтекс (10.С,A.), Инк., (US) (72) Жюльен Пьер Енри Верхейден (ВЕ) и Джон Чарльз Мартин (VS) (53) 547.857.4.07(088.8) (56) Патент США Ь" 4199574, кл. С 07 D 473/18, опублик ° 1981.

Изобретение относится к способу получения новых производных 9-(1,3-ди окси-2-пропоксиметил)гуанина, обладающих противовирусными свойствами и которые могут найти применение в качест ве лекарственных средств.

Цель изобретения - способ получения новых производных 9-(1,3-диокси-2-пропоксиметил) уанина, обладающих более высокой противовирусной активностью.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений по изобретению и их противовирусную активность.

Получение 1,3-ди-О-бензилглицерина.

100 г гидрида натрия (503"ная дисперсия в минеральном масле, 2,08 моль) дважды промывают 1 л гексана с после- . дующим высушиванием. в атмосфере азота. Затем добавляют 1,5 л сухого ди(51) 5 С 07 И 473/18 // A 61 К 31/52

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9- (1,3-ДИАДАМАНТИЛКАР ЬОКСИ-2-ПРОПОКСИМЕТИЛ) ГУАНИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 9-(1,3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил) гуанина ф-лы N »

С(МНг -NH С(0) (-С Ь(CH OCH(CHADOR)г

-CH=N, которые обладают противовирусйыми свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Цель " выявление новых более активных соединений. Получение ведут реакцией

Ь -ацетил-9-j1,3-ди-(1-адамантилкарг бокси) -2-пропоксиметил1 гуанина со спиртовым раствором основания.

ЬР р «р 4544 мг/кг. 2 табл. метилформамида (ДМФ) и в течение 2 ч добавляют 400 мл бензилового спирта с такой скоростью, чтобы поддержива0 лась температура ниже 50 С. Затем в течение получаса по каплям добавляют

92,5 г (1моль) эпихлоргидрина при охлаждении льдом для поддержания темпе" ратуры ниже 40 С. Полученный раствор сначала перемешивают в течение 16 ч при 21 С, а затем в течение 2,5 ч при

50 С. 3атем упариванием при понижен ном давлении удаляют ДМФ. Полученный маслянистый остаток растворяют в

2,5 л диэтилового эфира. Органический раствор промывают 2 л воды, 2 л 2Ôной соляной кислоты, 2 л 13-ного бикарбоната натрия и 1 л насыщенного хлорида натрия, высушивают сульфатом натрия и затем концентрируют; получают коричневое масло. В результате перегонки получают 147,8 г 1,3-ди-01553013

-бензилглицерина (т. кип. 170-180 С/

/1 мм рт.ст.) .

Получение 1,3-ди-О-бензил-2-0-хлорметилгли церина.

Сухой хлористый водород в течение

1, 5 ч барботируют в раствор 1,3-ди-О-бензилглицерина, полученного ранее (15 г, 55 ммоль), и параформальдегида (3,3 г, 110 ммоль) в 175 мл 1,2-ди- 10 хлорэтана при О С. Раствор затем вью держивают в закрытой пробкой колбе в о течение 21 ч при 4 С, Затем раствор высушивают сульфатом магния с на гревом до 21 С, после чего его отфильто ровывают и концентрируют > получают

17,5 r 1,3-ди-О-бенэил-2-0-хлорметилгли цери на .

Получение 2-0-ацетоксиметил-1, -ди - О -бе н эи л гли цери на . 20

К раствору 17,5 г (55 ммоль)

1,3-ди-О-бензил-2-О-хлорметилглицерина в 400 мл ДМФ, защищенного от влаги, при О С добавляют 6 г ацетата натрия. Раствор затем нагревают до 25

21 С и с помощью магнитной мешалки перемешивают в течение 15 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, а маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире (454 г) . Эфир30 ный раствор промывают один раэ 750 мл воды, два раза 250 мл воды и один раз, 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, ысушивают сульфатом натрия и концентрируют; получают 19 г

2-0-ацетоксиметил-1,3-ди-О-бензилглицерина в виде масла. ,2

Получение N, 9-диа цетилг уа нина .

20 r (0,132 моль) гуанина смешивают с 300 мл ангидрида уксусной кисло- 40 ты. Смесь кипятят 16 ч с обратным хо.Ф лодильником, а затем ее охлаждают. Избыток ангидрида удаляют упа ри ва нием при пониженном да влении. Ос тат ок перекристаллизовывают из диметилсульфокси-4 да; получают 25,6 г Е,9-диацетилгуанина.

Получение N --ацетил-9-(1,3-дибенй эилокси-2-пропоксиметил) -гуанина .

N,9-Лиацетилгуанин (15,61 г, (66 ммоль ), 2-,0-а цетоксимет ил-1, 3-ди - О- .

-бензилглицерин (19 r, 55 ммоль) и бис (р-нитрофенил)фосфат (0,5 г) перемешиваю в 150 мл диэтилового эфира . 3aTw растворитель удаляют упа риванием и полученный остаток нагревают на масляной бане при 175 С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. В результате колоночной хроматографии с использованмем в качестве элюента смеси метанола и метиленхлорида (1:9) с последующей перекристаллизацией иэ этилацетата получают 4,76 г вышеназванного продукта с т.пл. 145- 146 C.

Получение N -ацетил-9-(1,3-диокси-2-пропоксиметил) гуанина.

К раствору N --ацетил-9-(1,3-дибензилокси-2-пропоксиметил)-гуанина (4,62 г, 9,67 ммоль) в 150 мл метанола и 40 мл воды добавляют 204-ную гидроокись палладия на угле в виде взвеси в 10 мл воды. Затем полученную смесь гидрируют в гидрогенизаторе пара при давлении водорода 4,2186 кг/сьев в течение 38 ч, а затем фильтруют через броунмиллерит (A1CaFeO<) и концентрируют до получения белого твердого вещества. Перекристаллизацией из метанола и этилацетата получают 1,4 г вышеназванного продукта с т.пл.

205-208 С, Маточный раствор подвергают дальнейшему восстановлению с помощью

10".,-ного палладия на угле (1 г) в

150 мл метанола и 50 мл воды при давлении 4,2186 кг/см в течение 47 ч.

Общий выход вышеназванного продукта составляет 2,11 г.

Получение 9-(1,3-диокси-2-пропоксиметил)гуанина.

N -Ацетил-9-(1,3-диокси-2-пропоксиметил)гуа нин (721,9 мг, 2,4 ммоль) перемешивают с 50 мл метанольного раствора аммиака (метанол, насыщенный аммиаком при 0 С) в течение 17 ч при

21 С. Полученный раствор концентрируют до получения белого твердого вещества и остаток перекристаллиэовывают иэ воды или метанола; получают

582,3 мг 9-(1,3-диокси-2-пропоксиметил)гуанина с т.пл. 250 С.

И ри ме р. К раствору О 26 r е

N -ацетил-9- (1,3-диокси-2-пропоксиметил)-гуанина и 10 мг 4-диметиламинопиридина в 7 мл пиридина добавляют

0,764 г хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты в виде раствора в 3 мл метиленхлорида . Раст вор перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 18 ч при 21 С, после чего добавляют 1 мл воды. После перемешивания в течение еще 1 ч раствор концентрируют (в случае выделения N -ацетил-9- (1, 3-ди- (1-адамантилкарбокси) -2-пропоксиме л)гуанина с т.пл. 223-224 С) и оста ок обрабатывают в течение 16 ч

10 мл метанола, содержащего 1 мл кон13

Таблица 2

Доза, (мг/кг j

Соединение

Количество LD ð, погибших мс/кг особей

568

1136

2272

4544

II

> 4544

II

Табли ца 1

Соеди- Оральнение ная доза, (мг/кг) SSV

9-(1,3-ди-1-Адамантилка рбонилокси-2-пропоксиметил)гуанин 20

Иэ вест ное 20

14, 7+2, 1

11,1+2 3

8,3+0,9

8,3+0,9

-cHg OCHCH2OR

CHADOR

УНХ

5 15530 рент рированной гидроокиси аммония . Полученный ра ст вор кон цент ри р уют и остаток растирают с метанолом с получением 0,277 r (653) 9- t1,3-ди-(1-ада- 5 мантилкарбокси)-.2-пропоксиметил) гуанина с т .пл. 283-285РС.

Аналогично получают 9-(1,3-дибенэоилокси-2-пропоксиметил)-гуанин, т.пл. 242-243 С. 10

Противовирусное действие орально введенных соединений у мышей, зараженных вирусом HSV-2 (штамма С), весом 25 г, на 21-е сутки после заражения путем внутрибрюшинного введения, 15 иллюстрируется в табл. 1.

Средняя выживаемость, 20

cy P при заражении вирусами

Введение осуществляют ежедневно в течение 4 сут (первый раэ через

24 ч после заражения). " Увеличение выживаемости по сравнению с контрольными мышами, обрабо40 таиными только SSV во всех случаях оказалось статистически показательным (SSV †. средство, содействующее суспендированию).

Проводят испытание на острую токсичность у мышей.

Группам из 5 мышей-самцов SwissWebster (Simonsen) весом л 25 r подкожно вводили соединения, приведенные в табл . 2. Испытуемое вещество вводят лишь в первый день опыта, затем в течение 21 сут наблюдают за смертностью.

Контрольное

9 (1,3 ди-1-Адамантанилкарбонилокси)—

2-Пропоксиметил) гуанин

Проведенные испытания показали, что соединения по изобретению малотоксичны и обладают более высокой противовирусной .активностью, чем известное. формула изобретения

Способ получения 9-(1,3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил) гуанина формулы

HN )

HgN* N-CHgOCHCHgOR

СН2ОВ где К - адамантилкарбонил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где К имеет укаэанное значение;

Х вЂ” ацетилгруппа, подвергают взаимодействию со спиртовым раствором основания.