Способ получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3- диоксалана

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3-диоксалана, обладающего противокашлевой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-метилксантина с хлорили бромметил-1,3-диоксаланом в присутствии основания. Выход 68%, т.пл. 277-279°С. Новое соединение малотоксично (1000 мг/кг) и оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную активность при более длительном действии, чем кодеин, без угнетения дыхания. 1 табл.

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) 8 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

2.г..ь. -.,-„ЯД

@ 1 ..А . 3 1„"

Б .Б . 0 лана формулы ни 4 Сн (7 .) о

0 N

I Н э

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

", 21) 4356751/23-04 (22) 31. 10.88 (31) 4905/87 (32) 02.11.87 (ЗЗ) (46) 07. 10. 90. Бюл. Ф 37 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Корбонитш, Гергели Хейа, Мария Сомор и Эмиль Минкер (НП) (53) 547.854.4.07 (088.8) (56) Заявка ФРГ 9- 2827497, кл. А 61 К 31/52, 1979.

Изобретение относится к способу получения нового производного ксантина, обладающего биологической активностью, и которое может найти применение в медицине.

Пель изобретения — способ получения нового производного ксантина, обладающего более высокой протиъокашлевой активностью и меньшей токсичностью, Пример 1. Встряхивают 16,6 r

3-метилксантина и 32,6 мл 10Х.-ного раствора гидроксида натрия, получают раствор, который вскоре кристаллизуется. Воду отгоняют при пониженном давлении, а следы ее удаляют путем азеотропной перегонки с толуолом. Ос(g )g С 07 В 473/18 // А 61 К 31/52

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- 1(З-МЕТИЛКСАН-.

ТИНИЛ-7) МЕТИЛ 1-1,3,ДИОКСАЛАНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2- ((3-метилксантинил-7)метил)1,3-диоксалана, обладающего противо-. кашлевой активностью, что может быть использовано в медицине, Цель — создание нового более активного соединения указанного класса, Синтез ведут реакцией 3 -метилксантина с хлор- или бромметил-1,3-диоксаланом в присутст-. вии основания. Выход 68K, т.пл. 277-. о

279 С. Новое соединение малотоксично (1000 мг/кг) и оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную актив- ность при более длительном действии, чем кодеин, без угнетения дыхания.

1 табл. таток суспендируют в 250 мл диметилформамида, после чего добавляют к суспензии 16,7 г 2-бромметил-1,3диоксолана и 0,5 г иодида калия и смесь выдерживают в течение 12 ч при

110-118 С. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток смешивают со 100 мл воды, перегоняют в вакууме и промывают водой. После перекристаллизации из пропанола получают 17,0 r (68/) 2- ((3метилксантинил-7) метил Р1,3-диокса1598878

Т.пл. 277-279 С. Масса: М" = 252.

Н вЂ” ЯМР (DMCOdg ), м. д.: 3, 4 (S, ЗН ИСН, ); 3,85 ($, 4Н вЂ” сн

Π— CH) о — сн, 4,4-4,45 (d, 2Н, — СН2 — ) 3 5, 1

1Н СН ); 8,0 (S, 1Н вЂ” 8СН);10

11, 15 (S, 1Н БН) .

Преимуществом, нового соединения I

) является его низкая токсичность. Для сравнения при биологических испытаниях использовались гидрохлорид ко- 15 деииа и 2- ((теофиллин-7-ил)метил 1,3-диоксалан. Противокашлевую активность определяли описанным методом.

По этому методу испытуемое соединение вводили перорально и определяли 2р время, спустя которое прекращался кашель, вызываемый" аэрозолем 157.-ной лимонной кислоты.

Морских свинок (самок и самцов) весом 300-350 r помещали в плексигла- 25 зовый ящик для ингаляций объемом

3000 мл и распыляли в нем 15%-ный раствор лимонной кислоты (диаметр капелек 0,4-5 мкм). 0 поражении респираторной системы судили по числу при- 3р ступов кашля за 10 мин. После этого испытуемые соединения в виде 0,5-ной суспензии в метилцеллюлозе вводили в желудок по трубке. По литературным данным контрольные соединения, использующиеся в качестве противокашлевых препаратов, вводят орально в количестве 100 мг/кг. Поэтому скрининг-тесты проводили именно при этой дозе. 40

Результаты испытаний соединения I и известных аналогов приведены в таблице (доза: 100 мг/кг, пероральное введение).

Из таблицы видно, что наибольшую 45 активность в отношении прекращения кашля проявляет хлористоводородный кодеин через 1 ч после введения. 3а ним следует диоксалан формулы I.

Через 4 ч после введения соедине,ние I проявляет значительно более

Г противокашлевую активность, чем сравнительные соединения. Противокашлевая активность соединения I быпа исследована в различных дозах за разные промежутки времени. При этом было установлено, что уже пероральные дозы 25 мг/кг оказывают довольно сильное и длительное противокашлевое действие. В отличие от хлористово-— дородного кодеина соединение I не вызывает угнетения дыхания в функциональных дыхательных тестах на морских свинках и кроликах и в то же время оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную систему. Угнетение дыхания и ограничение бронхиальной активности, вызываемые кодеином, гистамином и ацетилхолином, могут быть снижены (пропорционально дозе) с помощью соединения формулы I.

Соединение обладает низкой токсичностью. Токсичность его может быть проиллюстрирована опытами на мышцах.

По данным этих опытов в. случае соединения формулы 1 и 2 †(теофиллин-7ил)метил1-1,3-диоксалана 9 из 12 мышей погибали при пероральном введении им дозы 1000 мг/кг. В случае же хлористоводородного кодеина та же доза вызывала 100Х-ную смертность.

Формула изобретения

Способ получения 2-((3-метилксантинил-7)метил)-1,3-диоксалана формулы, о н,, х-сн;()

) о

N N

СнЗ отличающийся тем, что

3-метилксантин подвергают взаимодействию с диоксаланом общей формулы

0 х-сн,-()

Огде Х вЂ”. хром или бром, в присутствии основания.

1598878

Противокашлевая активность, Х, при времени после предварительной обработки, ч

Соединение

74,2

3,6, 9

Пр едл ага емо е

Известные:

2-((теофиллин7-ил)метил 7диоксалан хлористоводородный кодеин

47,3

18,5

59,8

48,2

Составитель В. Волкова

Редактор Е. Папп Техред Л.Олийнык Корректор В. Гирняк

Заказ 3076 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

;1роизводственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина,101