Способ получения 3-хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов

Авторы патента:

C07D263/34 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

C07D263/16 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения 3- хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов, используемых в синтезе биологически активных веществ. Цель изобретения - упрощение процесса. Его ведут обработкой хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты основанием в присутствии соответствующего монозамещенного ацетилена или олефина при молярном соотношении 2:(2-2,4):1 вереде органического растворителя при комнатной температуре. Эти условия позволяют исключить применение высокотоксичного реагента - дихлорформальдоксима.

COI03 СОНГ ГСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧГСКИХ

РЕ СПУБЛИК (я)э С 07 D 263/16, 263/Э4

ГОСУДАРСТВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4692808/04 (22) 16.05.89 (46) 23.01.92. Бюл. М 3 (71). Институт физиологически активных веществ АН СССР (72) С,В.Коваленко и Б.И.Горин (53) 547.786.1.07 (088.81 (56) Chiarlno D,et al. Synth. Commun, ч, 18, N.

10, 1988, р. 1171.

Halllng К. et al. Lleblgs Ann. Chem., 1989, s. 985.

Мартынов И.В. и др., Ж.общ.химии, т.

ЭЭ, 1963, с, 3382.

Франке 3. Химия отравляющих веществ. вЂ” M. Мир, 1973.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов, которые используют в фармацевтической промышленности при получении биологически активных веществ.

Цель изобретения вЂ” упрощение процесса.

Пример 1. Получение 3-хлор-5-фенилизоксазола.

К смеси 1 г (10 ммоль) фенилацетилена и 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната натрия в хлористом метилене при перемешивании добавляют по каплям в течение 4 ч раствор

1,96 мл (20 ммоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена. Реакционную смесь промывают водой, сушат сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 0,73 г (40"-,ь) Э-хлор-5-фенилизоксаэола. т.кип, 100-102 С при 1 мм рт.ст. (теор. 97 С при 0,8 мм рт.ст.).

БЫ„, 1707016 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРИЗОКСАЗОЛОВ ИЛИ 3-ХЛОРИЗОКСАЗОЛИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения 3хлориэоксазолов или Э-хлоризоксаэолинов, используемых в синтезе биологически активных веществ. Цель изобретения вЂ” упрощение процесса. Его ведут обработкой хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты основанием в присутствии соответствующего монозамещенного ацетилена или олефина при малярном соотношении 2:(2 вЂ” 2,4):1 в среде органического растворителя при комнатной температуре. Эти условия позволяют исключить применение высокотоксичного реагента вЂ” дихлорформальдоксима.

Пример 2. Получают Э-хлор-5-фенилиэоксазол по примеру 1, исходя из 4,1 г (40 ммоль) фенилацетилена. 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната и 1,96 мл(20 ммоль) хлорангидрида. Выход 1,1 г(30 ).

Пример 3. Получение 3-хлор-5-бромметилиэоксаэола.

К смеси 1,14 г (10 ммоль) пропаргилбромида и 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната натрия в 10 мл хлористого метилена прибавляют по каплям в течение 4 часов раствор 1,96 мл (20 лмоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена. Далее реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,17 г (61 ) 3хлор-5-бром летилиэоксазола с т.кип.

90-91 С при 10 мм рт,ст. (теор. 90 C при 10 м л рт.ст.).

Пример 4, Получают 3-хлор-5-бромметилиэоксазол по примеру 3. исходя из

4,76 г(40 ммоль) и ропаргилбромида, 1.7 r (20

1707016

Формула изобретения

Составитель М.Меркулова

Техред М,Моргентал Корректор A,Oñàónåíêo

Редактор H,Яцола

Заказ 238 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 10 ммоль) бикарбоната и 1,96 (20 ммоль) хлора н гидрида. B ыход 1,4 г (35 $), Пример 5, Получение 3-хлор-5-фенилиэоксазолина.

К смеси 055 мл (5 MMonb) стирола и 1 г (12 ммоль) бикарбоната натрия в 10 мл хлористого метилена прибавляют по каплям в течение 2 ч раствор 0,98 мл (10 ммоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в

10 мл хлористого метилена, Промывают реакционную смесь водой, сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют. Остаток хрсматографируют на колонке с силикагелем 40х100, злюент вЂ” зтилацетат гексан 1. 3.

Получают 0,735 r (82$) 3-хлор-5-фенилизоксаэолина. ИКи ПМР-спектры соответствуют литературным данным.

Как видно из примеров, проведение процесса с использованием менее двухкратного избытка хлорангидрида и бикарбоната (по отношению к непредельному соединению) ведет к уменьшению выхода ц левых продуктов, в то время, как повышение избытка более чем в 2,4 раза не влияет на конечный результат и поэтому нецелесообразно, Таким образом, предлагаемый способ является более простым по сравнению с известным, так как не требует применения высокотоксичного реагента вЂ” дихлорформальдоксима, который также получают мз токсичного сырья непосредственно перед

5 использованием. Используемый в способе хлорангидрид хлоринитруксусной кислоты получают из доступного сырья, удобен в хранении и дозировке. Способ с использованием хлорангидрида хлорнитроуксуснрй

10 кислоты осуществляется за 2-4 ч при сохранении выходов целевых продуктов на уровне известного способа.

Способ получения 3-хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов обработкой источника хлорнитрилоксида основанием в присутствии соответствующего моноэамещенного

20 ацетилена или олефина в органическом растворителе при комнатной температуре, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве источника хлорнитрилоксида используют хлорангидрид хлорнит25 роуксусной кислоты и процесс ведут при молярном соотношении ацетилен (олефин):хлорангидрид:основание, равном

1:2:2,0-2,4.

Способ получения 3-хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов

Способ получения 5-циан-4-метилоксазола // 626696

Патент 160274 // 160274

Способ получения 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов // 888821

Таксаны с боковой цепью, промежуточные соединения, способы получения // 2125042

Изобретение относится к способам получения таксанов с боковой цепью и их интермедиатов и к новым соединениям формулы III, полученным этими способами

Промежуточные продукты для полусинтеза таксанов и способы их получения // 2159237

Изобретение относится к новым промежуточным продуктам для полусинтеза таксанов и способам их получения

Производные дигидрооксазол-2-амина // 2587512

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R1 представляет собой водород или низший алкил; R2 представляет собой водород или представляет собой гетероарил, выбранный из пиридинила, содержащий в качестве заместителя циано-группу; R3 представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкокси-группу, низшую алкокси-группу, замещенную галогеном, циано-группу, S-низший алкил, S(O)-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)-низший алкил или С3-6-циклоалкил; R4 представляет собой водород или низший алкил; 6-членное ароматическое кольцо, возможно содержащее (N), представляет собой фенил или пиридинил, в которых атом N может находиться в различных положениях; X представляет собой связь или -CH(CF3)-; Ar представляет собой арил или гетероарил, выбранные из фенила, нафтила, хинолинила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, возможно, содержащие в качестве заместителя один или более R3. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей высоким сродством к рецепторам следовых аминов (TAAR1), включающей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - производные дигидрооксазол-2-амина, обладающие высоким сродством к рецепторам следовых аминов (TAAR1), применяемые в качестве терапевтически активного вещества. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 75 пр. ,

Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров // 2597266

Изобретение относится к циклоалкениларильным производным формулы 1 или их изомерам, в которых В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует; R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6 алкилом, -SC1-С6 алкилом и т.д.; R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, возможно замещенное R8; R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6 алкилом или -OC1-С6 алкилом; R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -циклопроп-1-ил-R9, -циклопроп-1-ил-C(O)-NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8 и т.д; R5 является -Н; R6 является -Н или -C1-С6 алкилом; Ra является -CF3; p является целым числом в интервале от 0 до 2; А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13; А3 является -(СН2)n-; X является S или О; m является целым числом в интервале от 0 до 3; n является целым числом в интервале от 0 до 2; q является целым числом в интервале от 1 до 3, в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6 алкил являются незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph. Циклоалкениларильные производные формулы 1 предназначены для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения дислипидемии и атеросклероза, ассоциированного с дислипидемией, посредством повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и понижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) путем ингибирования активности СЕТР, включающая циклоалкениларильные производные Формулы 1 или их изомеры вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Также изобретение относится к способу получения циклоалкениларильных производных Формулы 1 (вариантам). Технический результат - циклоалкениларильные производные, обладающие ингибирующей активностью по отношению к транспортному белку холестериновых эфиров (СЕТР). 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 47 табл., 2 пр.

Инсектицидные антраниламиды // 2278852

Производные 5-членных гетероциклов, их получение и применение в качестве лекарственных средств // 2288224

Изобретение относится к соединению 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[2-(метиламино)этил]-1,3-тиазол-4-ил}фенола; 2,6-ди-трет-бутил-4-[4-(гидроксиметил)-1,3-оксазол-2-ил]фенола и т.д., 4-метилфенил 2-[4-(1,1-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамата и т.д

Соединение оксазола и фармацевтическая композиция // 2418793

Фунгицидные n-циклоалкилбензиламидные производные // 2419616

Замещенные производные циклогексилметила // 2451009

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами

Азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль // 2461551

Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 // 2474576

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Q является фенилом или пиридинилом; А является пиразолилом или триазолилом, где каждый А является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, представленными Ra, или А является формулой (a); Va является C(R4), V b является N или C(R5) и Vc является N; иди Va является N, Vb является C(R 5) и Vc является N или C(R6); R 4 является водородом, R5 является водородом, С1-6алкилом, -ORb, -SRb, арилом, выбранным из фенила, гетероарилом, выбранным из тиенила, или циклоалкилом, выбранным из циклопропила; R6 является водородом или арилом, выбранным из фенила; R7 является водородом или С1-6алкилом; R3 является водородом, С1-3алкилом, -OH, -S(O)2R 1, или гетероарилом, выбранным из тетразолила, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца; Rb , Rx, Ry, Rza, Rzb , Rw, Re, Rk, Rm, Rn, Rq и Rl, в каждом случае, являются независимо водородом, С1-3алкилом или С 1-3галогеналкилом; и Rf в каждом случае, является независимо водородом, С1-3алкилом или -OH (остальные заместители принимают такие значения, как определено в формуле изобретения)

Способ получения перфторированных оксазолов // 1745723

Ингибиторы гистондеацетилазы // 2501787

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений (I) и (II), обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), способу ингибирования и способу лечения заболевания, чувствительному к ингибитору активности HDAC. Технический результат - соединения формулы (I) и (II) в качестве ингибиторов гистондеацетилазы. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 сх., 10 табл., 19 пр.

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине // 2512547

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, включающей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Технический результат - содержащее конденсированную кольцевую структуру производное, предназначенное в качестве средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 табл., 126 пр.