Способ получения производных 1,8-бензо(в)нафтиридина

 

Изобретение касается производных 1,8- бензо(в)нафтиридина, в частности получения соединений общей формулы Hat R, N V R где R-H, нили изо-С1-С4-алкил, фтора л кил, циклопропил, алкокси, алкиламино или N- формилалкил ;.пи; Nai-F. С если Rt-H, или Hal-Ri-атомы фтора; Afk-Ci-Сн-алкил, для синтеза веществ, обладающих активностью , например антибактериальной, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут реакцией соответствующего амина ф-лы R-NH2 или 3-амино-1,2,4-триазина и производного хинолина ф-ЛЫ Q «VwW i где R Н. с последующей циклизацией полученного продукта.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ И СТИЧ Е СКИХ

РЕСПУБЛИК (я)ю С 07 О 471/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (56) Патент США М 4229456, кл. 403/02, А 61 К 31/44, 1980.

Патент ФРГ hb 3302126, кл. С 07 D 471/04, 1984, C00A1k

М(сн ) COOAlk

Н01 (21) 4742811/04 (22) 15.01,90 (31) 8900430: 8910220 (32) 16.01.89: 28.07.89 (ЗЗ) FR (46) 07,07.92. Бюл. hL 25 (71) Лаборатуар Роже Беллон (FR) (72) Мишель Антуан, Мишель Барро, ЖанФрансуа Деконклуа, Филипп Жирар и Ги

Пико (FR) (53) 547.859,1.07 (088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,8-БЕНЗО(В)НАФТИРИДИНА (57) Изобретение касается производных 1,8бензо(в)нафтиридина, в частности получения соединений общей формулы

Изобретение относится к получению новых производных .1.8-бензо(в)нафтиридина общей формулы

N N

Я, I

В где R — водород, линейный или разветвленный С>-С4 алкил. фторалкил, циклопропил, алкоксигруппа, алкиламино- или Й-формилалкиламино, Hal — фтор или хлор, если R>— водород, или Hal u Ri — представляют одно„„5U 1746883 АЗ

0

0(О)-OAN !

На1

R> р где R-H, н- или изо-С>-С4-алкил, фторалкил, циклопропил, алкокси, алкиламино или Nформилалки ".; .м; iuai-F, С если Ri-H, или Hal R< — атомы фтора; Atk-Ñ1-С -алкил, для синтеза веществ, обладающих активностью, например антибактериальной, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых полупродуктов указанного назначения, Синтез ведут реакцией соответствующего амина ф-лы й-МН2 или 3-амино-1,2,4-триазина и производного хинолина

О

Г и а1 < где R Ф Н. с последующей циклизацией полученного продукта. временно фтор, Alk — С1 — С4 алкил, являющихся промежуточными продуктами в синтезе соединений, обладающих биологической активностью, в частности антибактериальной.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых промежуточных соединений, используемых для синтеза ценных би-. ологически активных веществ.

Пример 1. В суспензию при перемешивании из 19,3 г 2-(2,7-дихлор-б-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата в 250 см этанола, поддерживаемую

1746883 сле охлаждения до температуры около 20 С полученный осадок осушают и промывают 2 раза 60 см этанола. Получают 13,65 г 8хлор-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-Ъфтор-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нефти ридина в форме бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 256ОС, которое используют без другой очистки для последующих стадий.

55 между 10 и 15 С, барботируют метиламин до абсорбции 16 г rasa. Повышают температуру приблизительно до 20 С, добавляют

0.8 г 1,8-диаэа-(5,4.0)бицикло-7-ундецена (ДВИ) и нагревают до температуры около 5

75 С в течение 2 ч. После охлаждения приблизительно до 20 С продукт осушают, промывают 2 раза 150 см этанола и 2 раза 100 см простого этилового эфира. Получают 15 г 8-хлор-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил- 10

4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.вл. 360-362 С.

Пример 2. В суспензию при перемешивании иэ 13,5 r2-(2,,7-дихлор-6-фтор-3-хи- 15 нолинкарбонил}-3-диметиламиноэтилакрилата в 135 см этанола добавляют за 5 мин при температуре между 10 и 15 С 16 r этиламина, повышают температуру приблизительно до 20 С, добавляют 0,5 г ДВИ и 20 нагревают при перемешивании в течение 2 ч до температуры около 75ОС. После охлаждения до температуры около 20 С осадок осушают, промывают 2 раза 100 см этаноз ла, 2 раза 100 см простого этилового эфира. 25

Получают 10,4 г 8-хлор-3-этоксикарбонил-1этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен зо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 300-301 С.

Пример 3. 8-хлор-3-этоксикарбонил- 30

7-фтор-1-(N-формил-й-метиламино)-4-оксо1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридин получают при условиях, описанных в примере

1, но из 19,25 г 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакрила- 35 та, 4,05 г N-формил-N-метил-гидразина и 1,6 г ДВИ в 200 см этанола. Получают 164 г

8-хлор-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-(N-формил-й-метил амин о)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8

-бензо(в)нафтиридина в форме бесцветного 40 твердого вещества с т.пл. 296-298 С.

Пример 4. Раствор 20,6 r 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хин олин карбонил)-3-диметиламинозтилакрилата и 6 r циклопропиламина в 100 см трихлорметана перемешиваЮт 45 при температуре около 20 С в течение 24 ч.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 KPa) при 50 С, Остаток поглощают в.180 см этанола и 10 r

ДВИ, и полученный раствор нагревают до 50 температуры около 78 С в течение 4 ч. ПоПример 5. 8-хлор-3-этоксикарбонил7-фтор-4-оксо-1-третбутил-1.4-дигидро-1,8- . бензо(в)нафтиридин получают в условиях примера 4, но из 8,86 r 2-(2,7-дихлор-б-фтор3-хинолинкарбонил)-3-диметил-аминоэтилакрилата, 4,03 г третбутиламина в 45 см трихлорметана, затем в 4,53 r ДВИ и 45 см этанола. Получают 5 г 8-хлор-3-этоксикарбон ил-7-фтор-4-оксо-1-третбутил-1,4-дигидро1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т,пл. 239 С.

Пример 6. Смесь из 11,3 г 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметил« аминоэтилакрилата и 5,65 г 3-амино-1,2,4триазина в 60 см трихлорметана перемешивают 16 ч при температуре около 20 С.

Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) при темпеоатуре около 30 С. Остаток поглощают 60 см зтанола и 5,6 r ДВИ и нагревают до температуры около 75ОС в течение 20 ч. После охлаждения до 20 С нерастворимук часть осушают и промывают 2 раза 40 см этанола. Получают 6,1 г 8-хлор-3-этоксикарбон ил-7-фтор-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме коричневого твердого вещества, разлагающегося при 378380 С, которое может быть использовано без другой очистки для последующих стадий.

П ри м е р7. Ксуспензии1 9гхлоргидрата 2-фтор-этиламина в 25 см трихлорметана добавляют 2,7 см триэтиламина. В полученный раствор добавляют при температуре около 20 С 3,5 г 2-(2,7-дихлор-6фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата. После 16 ч перемешивания при этой температуре раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) при температуре около 50 С, Остаток поглощают в 20 см этанола и 3 см триэтиламина и нагрерают при 75 С при перемеюивании в течение 2 ч. После охлаждения приблизительно до 20ОС нерастворимун часть осушают, промывают 2 раза 10 см этанола, 2 раза 10 см простого изопропилового эфира. Получают 1,9 г 8-хлор-3-этокси-кар бонил-7-фтор-1-(2-фторэтил)4-оксо1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл.

268 С, которое. можно использовать без другой очистки для последующих стадий.

Пример 8. Суспензию при перемешивании из 5,27 r 2-(2-хлор-6,7-дифтор-3-хинолинкарбонил)-3-циклопропиламиноэтилакрилата в 2,22 г 1,8-диеза(5,4,0)бицикло-7ундецена (ДВИ) и 120 см этанола на ревают при температуре около 75 С в течение 35 мин. После охлаждения до температуры около 20 С реакционную смесь поглощают

1746883

100 см воды. экстрагируют 1 раэ 100 см и

2 раза 50 см трихлорметана. Соединенные органические экстракты промывают 3 раза

50 см воды, сушат на сульфате магния. фильтруют и концентрируют при пониженíом давлении (20 KPa) при температуре около 20 С. Полученный сухой экстракт поглощают 30 см осушенного простого изопропилового эфира и перекристаллизовывают из смеси 75 см этанола и 75 см диметилформамида. Получают 3,57 г 1-циклопропил-Ç-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл, 229-230 С. l p и м е р 9. Суспензию 1,7 г метоксиаминхлоргидрата в 40 см трихлорметана присоединяют к 2,13 г триэтиламина, После

15 мин перемешивания при температуре около 20 С к полученному раствору добавляют 3,39 r 2-(2-хлор-6,7-дифтор-З-хинолин карбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата и перемешивают в течение 4 ч 30 мин при темпе ратуре около 20 С. Реакцион ную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) при температуре около 50 С. Остаток поглощают 70 см этанола, 3,6 г триэтиламина и нагревают в течение 30 мин до температуры около 75 С. После охлаждения до температуры около 20 С полученный осадок осушают и промывают 3 ,раза 30 см этанола. Получают 2,67 г 3-этокз сикарбонил-7,8-дифтор-1-метокси-4-оксо-1

4-дигидро-1.8-бензо(в)нафтиридина в форме бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 266-268 С.

Пример 10. В суспензию при перемешивании из 22,3 г 2-(2-хлор-6,7-дифтор-Ç-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата в 480 см этанола, поддерживаемую при температуре около 0 С, добавляют за

10 мин при температуре между 0 и 5 С раствор 11,3 г при температуре около 0 С метиламина в 50 см этанола, перемешивают 1 ч между 0 и 5 С, повышают температуру приблизительно до 25 С и перемешивают еще

16 ч при такой же температуре. Нерастворимую часть осушают, промывают 3 раза 100 см этанола и 2 раза 100 см простого этилового эфира. После 1 перекристаллизации из 250 см диметилформамида получают 16 г З-этоксикарбонил-7,8-дифтор 1-метил-4оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл.

323-324 С.

Пример 11; В суспензию из 20 r

2-(2-хлор-6,7-дифтор-З-хин ол инка рбонил)3-диметиламиноэтилакрилата в 200 см этаз вола приблизительно при 2 С добавляют эа

10 мин при температуре между 2 и 5 С при перемешивании раствор приблизительно при 2 С из 14,6 r этиламина в 200 см этанола, перемешивают еще 40 мин между 2 и

5 С, затем повышают температуру прибли5 зительно до 20 С эа 2 ч. После 24 ч при температуре около 20 С нерастворимук часть осушают, промывают 2 раза 30 см этанола и 2 раза 50 см простого изопропилового эфира. Получают 16,35 г 3-этоксикар10 бонил-1-этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигид ро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме бежевого твердого вещества с т,пл. 290 С.

Пример 12. В суспензию при перемешивайии из 19,3 г 2-(2-хлор-6,7,8-трифтор-315 хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата в 150 см этанола, поддерживаемую при температуре около 5 С, добавляют эа 10 мин между 5 и 10 С раствор при температуре приблизительно 5 С из 10 r метиламина

20 в 50 см этанола, перемешивают 1 ч между, 5 и 10 С и повышают температуру приблизительно до 20 С. Полученный раствор присоединяют к 7,7 r ДВИ и нагревают приблизительно до 30 С в течение 1 ч, После

25 охлаждения до температуры около 20 С продукт осушают, промывают 2 раза 100 см этанола и 2 раза 100 см простого изопропилового эфира. Получают 13,4 r 3-этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4

30 -дигидро-1 8-бенэо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 320 С, которое используют беэ другой очистки для последующих стадий.

Пример 13. В суспензию при переме35 шивании из 7,1 г 2-(2-хлор-6,7,8-трифтор-Зхинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилак рилата в 100 см этанола, поддерживаемую при температуре около 5 С, добавляют за 10 мин между 5 и 10 С 4,5 r этиламина, пере40 мешивают 1 ч между 5 и 10 С и повышают. температуру приблизительно до 20 С. К полученному раствору добавляют 4 г 1,8-диаза-(5,4,0)-бицикло-7-ундецена (ДВИ) и нагревают до температуры около 75 С в

45 течение 1 ч 30 мин. После охлаждения до температуры около 20 С продукт осушают, промывают 2 раза 30 см этанола и 2 раза

50 см простого изопропилового эфира, Получают 4 r Ç-этоксикарбонил-1-атил-7.8,950 трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бенэо(в)н.афтиридина в форме кремового твердого вещества с т.пл, 284 С, которое используют без другой очистки для последующих стадий.

55 Пример 14. В раствор при пвремешивании из 11 7 г 2-(2-хлор-6,7,8-трифтор-З-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакри лата в 150 см трихлорметана при температуре около 20 С добавляют при той же температуре за 5 мин 9;5 г третбутиламина.

1746В83

О соолв

СООА1 k

Составитель И;Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор О.Кундрик

Редактор И.Горная

Заказ 2406 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

После 4 ч перемешивания приблизительно при 20 С раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) при температуре около 50 С. Полученный остаток поглощают 100 см этанола. В полученный раствор добавляют 5 r ДВИ и нагревают до температуры около 75 С в течение 3 ч. После охлаждения приблизительно до 20 С полученный осадок осушают, промывают 2 раза 50 см этанола и 2 раза 50 см простого изопропилового эфира. Получают 9,5 r 3этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-4-оксо-1-третбутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтириди» на в форме бесцветного твердого вещества с т.пл, 229 С, которое можно испольэовать без другой очистки для последующих стадий.

Пример 15. В раствор 7 г 2-(2-хлор6,7,8-три фтор-З-хин олин карбонил)-3-диме тиламиноэтилакрилата в 100 см трихлорметана, поддерживаемый при температуре около 20 С, добавляют эа 5 мин 4,12 г циклопропиламина и перемешивают еще 4 ч при такой же температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кРа).приблизительно при 50 С.

Полученный маслянистый остаток поглощают 100 см этанола и 3 r ДВИ. Смесь нагревают до 80 С и поддерживают при перемешивании при этой температуре в течение 1 ч 30 мин, После охлаждения приблизительно до 20 С нерастворимую часть осушают, промывают 2 раза 30 см этанола и 2 раза 30 см простого изопропилового эфира. Получают 4,5 r 1-циклопропил-3этоксика рбо мил-7,8,9-трифтор-4-оксо-1,4дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме бесцветного твердого вещества с т.пл.

260 С.

Пример 16, К суспензии 5,1 г метилгидроксиламинхлоргидрата в 120 см трихлорметана добавляют 8,Tсм триэтиламина.

В полученный раствор добавляют приблизительно при 20 С 7,8 г 2-(2-хлор-6,7,8-трифтор-3-хин ол ин карбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата. После 2 ч перемешивания при этой температуре раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) приблизительно при 50 С, Полученный остаток поглощают 150 см этанола и 10 см

8 триэтиламина и нагревают при перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения . приблизительно до 20 С нерастворимую часть осушают, промывают 3 раза 50 см

5 этанола и 2 раза 50 см простого изопропилового эфира. После 1 перекристаллизации из 120 см диметилформамида получают 9 г

З-этоксикарбонил-6,7,8-трифтор-1-метокси4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в)нафтириди10 на в форме желтого твердого вещества с т. пл. 298-300 С.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,815 бенэо(в)нафтиридина общей формулы

N N

R где R — водород, линейный или разветвленный С> С4 длкил, фторэлкил, циклопропил, алкоксигруппа, алкиламино- или ¹форми25 лалкиламино, На! — фтор или хлор, если R1— водород, или Hal и Я представляют одновременно фтор, Alk — C>-C4-алкил, о т л и ч аю шийся тем, что З-амина-1.2,4-триазин, в случае, когда s соединении IR представля30 ет водород, или амин общей формулы

R — МН2, где R имеет указанные значения, кроме водорода, подвергают взаимодействию с производным хинолина общей формулы.

35 О

М(сн i, Р, где Rl, Alk u Hai имеют указанные значения, с последующей циклизацией полученного продукта.

Приоритет по.признакам:

45 16.01.89 при R — водород, алкил, циклопропил, алкиламино или N-формилалкиламино, R1 — водород, Hal — хлор.

28.07.89 при R — водород, алкил, циклопропил, алкилокси, алкиламино или N-фор50 милалкиламино, R> — водород, На! — фтор.