Способ получения производных диазепинона или их физиологически переносимых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных диазепинона ф-лы О 0 C-CH2-N(Ri)-CH2-CH2 ,-0 Ґ СН3 где RI - СНз, этил; R2 - Н или Cf, X-CH или N, или их физиологически переносимых солей, обладающих селективным антимускариновым действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего N-хлорацетилпроизводного с 1-метил-2- 2-{метилили этиламино) этил пирролидоном с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически переносимой соли. 3 табл. (Л TTBliMH

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗО6РЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4614119/04 (22) 24.05,89 (31) Р 3820346.4 (32) 15.06.88 (33) DE (46) 15,09.91. Бюл. М 34 (71) Др. Карл Тома ГмбХ (DE) (72) Герхард Мим, Вольфганг Эберлейн, Вольфград Энгель, Гюнтер Труммлитц (DE), Норберт Майер (AT), Андриаан Де Ионге и

Хенри Доодс (NL) (53) 547.593.017 (088.8) (56) Патент Великобритании М 1483325, кл. С 07 D 487/04, 1977, Патент CLLIA М 3660380, кл. 260-23973. 1973.

Патент ФРГ N. 2644121, кл. С 07 О 471/04, 1978.

Заявка Японии М 62-16952; кл. С 07 0 471/04, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНОНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепинона с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения производных диаэепинона общей формулы {1) ,ЗО

О=С-CHz Н(К11-CH> CHz

СН

5U 1678209 АЗ (я)5 С 07 О 471/04, 243/14//А 61 К 31/55 (С 07 D 471/04, 213:02, 243:14, 207:09) (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных диазепинона ф-лы

)I

D,33-" о=с-сН -на )-сн -сн - 1

2 1 2 2

I сн где В) - СНЗ. атил; Rz — Н или С(Х-СН или N, или их физиологически переносимых солей, обладающих селективным антимускариновым действием. Цель — разработка способа получения более активных соединений.

Получение ведут реакцией соответствующего N-хлорацетилпроизводного с 1-метил-2(2-(метил- или этиламино) этил1 пирролидоном с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически переносимой соли, 3 табл. где R> — метил, атил;

Rz — атом водорода или хлора;

Х вЂ” группа СН или атом азота; или их физиологически переносимых солей, обладающих селективным антимускариновым действием.

Цель изобретения — получение HQBI ix производных диазепинона с улучшенными фармакологическими,свойствами по сравнению со структурным аналогом-пирензепином.

Пример 1. Гидрохлорид 5 11-дигидро11-Я2-(1-метил-2-пир рол иди н ил)атил)мети1678209

50 ламино) ацетил)-6Н-пиридо(2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин-б-она, Раствор 28,7 r (0,1 моль) 11-(хлорацетиф

5,11-дигидро-бН-пиридо (2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин-6-она и 15,7 г (0,11 моль)

1-метил-2-(2-(метиламино)атил)пирролидина в 300 мл абсолютного диметилформамида в течение 8 ч перемешивают при комнатной температуре, После отгонки растворителя остаток растирают с небольшим количеством метанола. Выделившиеся кристаллы отсасывают и очищают путем перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты — метанола с использованием активного угля. Выход составляет l9,8 г (46% теории}, т.пл.

223 — 224 С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты — метанол). . l1 р и м е р 2. Гидрохлорид 5,10-дигидро-5-(((2-(1-метил-2-пир рол иди нил)этил)-метиламино)ацетил)- 11Н-дибензо(Ь,е)(1,4)диазепин-11-она.

Получают аналогично примеру 1 из 5(хлорацетил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо(Ь, е)(1,4)диазепин-11-она и 1-метил-2-(2-(метиламино)этил)пйрролидина. Выход составляет 42% теории, т,пл. 208-210 С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты — метанол}, Пример 3. 5,11-Дигидро-11-(((2-(1-метил-2-пирролидинил)-атил)-этиламино)аце" тил)- 6Н-пиридо(2,3-Ь)(1,4)-бензодиазепинб-он, К раствору 5,7 r (0,02 моль) 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо(2,3-b)(1,4)-бензодиазепин-6-она и 2,8 мл триэтиламина в

50 мл диметилформамида каплями прибавляют 3,1 г (0,022 моль) 1-метил-2-(2-(этиламино)этил)пирролидина и смесь продолжают перемешивать еще в течение 30 мин при комнатной температуре. После отгонки растворителя подвергают очистке путем хроматографии на силикагеле. (элаент: метиленхлорид — метанол в объемном соотношении 9:1), Сгущенные элюаты распределяют между раствором карбоната калия и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После отгонки растворителя образовавшиеся кристаллы перекристаллизовывают из простого диэтилового эфира— сложного этилового эфира уксусной кислоты. Выход составляет 0,98 r (12% теории), T.ïë, 159-160 С (простой диизопропиловый эфир — сложный этиловый эфир уксусной кислот ы), Пример 4. 9-Хлор-5,11-дигидро-11П(2-(1-метил-2-пирролидинил)этил)-этиламино)ацетил) 6Н-пиридо(2,3-Ь)(1,4)бензодиазе пин-б-он.

Раствор 3,2 г (0,01 моль) 9- хлор-11-(хлорацетил}-5,11-дигидро-бН-пиридо(2,3-b)(1, 4)бензодиазепин-б-она, 1,6 r (0,01 моль) 1метил-2.(2-(этиламино)атил)пирролидина и

5 3 r карбоната калия в 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 2 ч при 60 С, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и экстрагируют метиленхлоридом. Очищают путем хрома10 тографии на силикагеле, (элюент: сложный этиловый эфир уксусной кислоты - — метанол — концентрированный аммиак в объемном соотношении 70:30:3).

Путем упаривания элюатов получают кри15 сталлы, которые перекристаллизовывают изпростого диизопропилового эфира — метанола. Выход составляет 0,15 r (3,5% теории), т.пл. 164 — 165 С (простой диизопропиловый эфир — метанол).

20 Пример 5. 5,10-Дигидро-5-(((2-1-ме-. тил-2-пирролидинил)атил)этиламино)ацет ил)-11Н- дибензо(Ь,е)(1,4)диазепин-11-он.

Получают аналогично примеру 4 ил 5(хлорацетил)-5,10-ди гидро-11 Н-дибензо(Ь, 25 е)(1,4)диазепин-11-она и 1-метил-2-(2-(этиламин о)атил)пи ррол идина, Выход составляет 3,5% теории.

Яр =. 0,65 (пластинки фирмы Мерк, силикагель F 254, растворитель: сложный этиловый

30 эфир уксусной кислоты — метанол — концентрированный аммиак в объемном соотношении 7/30/3).

Пример 6. 6,11-Дигидро-11-Щ2-(1-метил-2-пир рол иди нил)этил)этилами но)а цетил)- 5Н-пиридо(2,3-Ь)(1,5)бензодиазепин-5он.

Получают аналогично примеру 4 из 11— (хлорацетил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо(2,3Ь)(1,5)бензодиазепин-5-она и 1-метил-2-(2-

40 (этиламино)атил)пирролидона

Выход составляет 13% теории, т.пл. 139140 С (простой диизопропиловый эфир— сложный этиловый эфир уксусной кислоты— ацетон), Биологические данные. А. Исследования по связыванию с мускариновыми рецепторами.

Определение концентрации торможения (далее "КТ") в пробирке.

В качестве доноров органов служили самки-крысы рода Sprague — Dawley с весом тела 180-220 r. После отбора сердца, нижней челюсти и коры головного мозга все дальнейшие операции осуществлялись в холодном как лед, HCl-буфере Hepes (рН 7,4;

100 мМ NaO, 10 мМ М9О2}..Сердце измельчалось ножницами. Все органы затем гомогениэировались.

Для опыта по связыванию гомогенаты органов разбавлялись следующим образом, 1 678209

Сердце 1:400 Кора головного мозга

1:3000

Нижняя челюсть 1:400

Инкубирование гомогенатов органов осуществлялось при определенной концентрации радиолигандов и серии концентраций нерадиоактивных испытуемых веществ в центрифужных пробирках Эппендорфера при температуре 30 С. Период инкубирования составлял 45 мин. В качестве радиолиганда использовался 0,3 нМ Н-й-метилз скополамина Н -NMC). Инкубирование заканчивалось добавлением холодного, как лед, буфера с последующей вакуумной фильтрацией. Фильтры промывались холодным буфером и определялась их радиоактивность, которая представляет собой сумму специфической и неспецифической связи Н-HMC. Часть неспецифической связи определялась как тара радиоактивность, которая связывалась в присутствии 1 мкМ хинуклидинбензилата. Всегда осуществлялась серия.4 определений. Значения KTgo немаркированных испытуемых веществ определялись графически. Они представляют собой концентрацию испытуемого вещества, при которой специфическая связь ННМС с мускариновыми рецепторами в разных органах задерживалась на 50%. Результаты представлены в табл.1.

Б. Исследование функциональной селективности антимускаринового действия.

Вещества с антимускариновыми свойствами ингибируют действия зкзогенно подаваемых агонистов или ацетилхолина, который высвобо>кдается из холинергических нервных окончаний. Ниже описаны методы, пригодные для определения кардиоселективных антимускариновых средств.

Методы на живом организме.

Применяемые методы были направлены на подтверждение селективности антимускаринового действия. Выбранные в результате исследований в пробирке вещества исследовались относительно селективности М1/Мг на крысах,.задерживающего секрецию слюны действия на крысах. задержки действия ацетилхолина на мочевой пузырь, бронхии и частоту биений сердца у морских свинок.

Селективность MI/M2 на крысе исследовалась методом, описанным Гаммером и

Жакетти, Через 5 мин после внутривенной инъекции вещества в повышающихся дозах либо электрически стимулировался правый вагус (частота 25.Гц, длительность импульса 2 мс, продолжительность стимуляции 30 с; вольтное число супрамаксимально), либо крысам5

50 самкам вида ТНОМ внутривенно инъицировалось 0,3 мг/кг Мс -А-343. Определялись вызванные стимуляцией вагуса брадикардия и иньицированием Mc - А-343 повышение кровяного давления. Графически определялась доза веществ, уменьшающая на 50% либо вагальную брадикардию (M2), либо повышение кровяного давления (М1).

Результаты представлены в табл.2.

Задерживающее секрецию слюны действие на крысе.

В соответствии с методом Леви и Мульдера наркотизированным с помощью 1,2 г уретана/кг крысам-самкам вида ТНОМ внутривенно давались повышающиеся дозы вещества. Секреция слюны вызывалась подкожной дачей 2 мг/кг пилокарпина. Слюна всасывалась пропускной бумагой, занятая ей площадь каждые 5 мин планиметрически определялась. Графически определялась доза вещества, уменьшающая на 50% объем выделенной слюны, Результаты представлены в табл,2, Задержка действия ацетилхолина на мочевой пузырь, бронхии и частоту биений сердца морских свинок.

По истечении 5 мин после дачи испытуемого вещества наркотизированным морским свинкам внутривенно и одновременно и внутриартериально инъицировались 10 мкг/кг ацетилхолина. При этом непосредственно регистрировались частота сердечных биений путем зкстракорпорального отведения электрокардиограммы, соп ротивление выдыханию согласно ме году Концетта-Ресслера и сокращение обнаженного мочевого пузы ря, Для задержки действия ацетилхолина на исследуемые органы были составлены кпивые по дозам и действия и по ним определялись — log значения ЭДьо.

Результаты представлены в табл.3.

В описанных опытах иссследовались соединения примеров 1, 2 и 4 и в качестве сравнительного вещества 5,11-дигидро-11((4-метил-1-пиперазинил)ацетил)-6Н-пиридо- (2,3-Ь)(1,4)бензодиазепин-6-он (пирензепин).

Данные указанной табл.1 подтвер>кдают, что новые соединения общей формулы различают среди мускариновых рецепторов разных тканей. Это следует из значительно сниженных значений КТю в результате исследований препаратов сердца по сравнению с препаратами из коры головного мозга и нижней челюсти.

По фармакологическим данным указан- ных табл,2 и 3 видно, что в соответствии с исследованиями по связыванию с рецепторами — частота биений сердца повышается при даче новых соединений уже в дозах, при

1678209

И

Х

О=С-СН -На1

20

Таблица 1

Таблица 2

10 3 50/моль кг

Соединение примера

Сердце

Саливация

Кровяное давление

6,8

6,22

7,06

6,94

7,91

5,60

Пирен -erlMH

Таблица 3 которых уменьшение секреции слюны еще не наблюдается.

Кроме того, фармакологические данные указанной табл.З подтверждают, что для новых соединений существует выраженная способность различать между сердцем и глаокой мускулатурой, Г1о сравнению с известным соединением новые соединения проявляют значительно повышенну:о интенсивность действия, причем сохраняется терапевтически полезная селективность. Зто приводит к уменьшению нагрузки пациента веществом без риска мускариновых побочных действий, Новые соединения относятся к категории мал отоксичных веществ. РОрм ; ла изобретения

Способ получения производных диазепинона общей формулы

CX О"

" о=с-сн;н-сн,снЯ у где R> — метил, атил;

Bg — водород или хлор

Х вЂ” группа СН или азот, или их физиологически переносимых солей, 5,от л и ч а ю щи и с я тем, что соединение общей формулы

15 где Я2 имеет указанные значения, На! — галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R) NHснрсн -СЭ

1

СН где R> имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически переносимой соли.