Способ получения производных аралкиламина

 

Изобретение касается производных аралкиламина, в частности получения соединений общей ф-лы: С6Н,ХҐ-СНг-С(СН3)г-С(0)-СН2-СНк (CH2),Tl2, где п 0 или 1; R ,, и R-2 (одинаковые или различные), т.е. R,, С з-алкил, или и R2 C -э-aлкил; X и Y Н, галоген, CF, CN, нили изо-С з алкил в о-, мили п-положении при условии, что если Х-в ои отличен от водорода , то Y Ј Н, а если Y-в ои отличен от водорода, то X Н; R Н, или н-, или изо-насыщенная или ненасыщенная С,6 -алкильная группа, циклоалкил, фенил или галоидфенил, или их фармацевтически приемлемых солей в рацемической или оптическиактивной форме при исключении рацемата , в котором R,,, X. n-Cl; , , которые могут быть использованы для лечения психических расстройств в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса,, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II с соединением ф-лы III: II) С2Н3ХУ-СНг -С(0)-СН CH-(CH2)h-R; III) NHR,R2;c выделением продукта в виде основания или нужной соли в форме рацемата или оптически-активной формы. Новые вещества не токсичны и облегчают центральные холинергические ответы. 2 табл. сл

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 С 225/10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .

К nATEHTV

1 ! (21) 4742613/04, 4613290/04 (22) 11.12.89 (23) 20.12.88 (31) 8705089-4; 8804277-5 (32) 21.12.87; 25.11.88 (33) SE (46) 23 ° 07 92. Бюл. М 27 (71) Актиеболагет Астра (SE) (72) Ларс Ивар Гавелл, Герд Маргарета Халльнемо, Томас Хегберг, Ульф .

Хенрик Андерс Линдберг, Ханс Эрик

ПетЬр Стрем, Карл Бенгт Йохан Ульфф, Кристана Элизабет Окессон и Свен Ове

Эгрен (SE) (56) Патент США И 4237311, кл. С 07 С 101/19, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУ4ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АРАЛКИЛАМИНА (57) Изобретение касается производных аралкиламина, в частности получения соединений общей ф-лы:

Са H XY-CHi-С(CH ) -С(0) — СН -СН x .

)cf(CH2)hRJ — ИК,К, где n = 0 или 1;

R и Е2 (одинаковые или различные), т,е. К,=К =Н, С д -алкил, или R<=H и Rz=C -алкил; Х и Y = Н, галоген, Изобретение относится к органическрй химии, в частности к способу получения производных аралкиламина общей формулы (С 3 СН -С- С- Н,-C H Ù 2

2, !

Х СН (СнгЪ

SU 1750418 АЗ

CF, CN н- или изо-С -алкил в о-, м- или п-положении при условии„ что если Х-в о- и отличен от водорода, то Y 4 Н, а если Y-в о- и отличен от водорода, то Х 4 Н; R = Н, или н-, или изо-насыщенная или ненасыщенная С, -алкильная группа, С циклоалкил, фенил или галоидфенил, или их фармацевтически приемлемых солей в рацемической или оптическиактивной форме при исключении рацемав KQTopow Е„=Й =Н, .Х = n — Cl;

Y=H;.и= О, R=CH >, которые могут быть использованы для лечения психических расстройств s медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса„ Синтез ведут реакцией соединения ф-лы Х1 с. соединением ф лы III II) CzHgXY- СН, -С(О)-СНоо

=СН-(СН )„-К; ТТХ) ИНК,К с выделением продукта в виде основания или нужной соли в форме рацемата или оптически-активной формы. Новые вещества не токсичны и облегчают цент- . ральные холинергические ответы.

Ь

2 табл. 4 где п - целое число, 0 или 1; . QG

R и R - .одинаковые или различные и, если одинаковые> каждый ив них — водород, метил, (д) атил или пропил, г если различные, то R - водород, а R< - метил, атил„ пропил или изопропил.„

X u Y - водород, «алоген, трифторметил, CN- или линейную

1750418 или разветвленную, С -С -алкильную группу в о-, мили п-положении, при условии, что если Х находится в о-положении и отличен от водорода, то Y отличается от водорода, а если Y находится в оположении и отличается от водорода, то Х отличен от водорода;

R — водород, насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная С -С6алкильная группа, С>-Сбциклоалкил,. фенил, который может быть замещен галогеном, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей в рацемической или оптически активной форме при условии, что исключается рацемат соединения, где R < и R<водород X - -n-C1, Y Bo o o, n = 25

О, а R — метил, которые обладают усиливающим действием на холинергические ответы, что открывает возможность использования указанных соединений при лечении психических 30 расстройств, а также при лечении минимального ослабления памяти и старческого слабоумия.

Известны некоторые аралкиловые эфиры аминокислот, например. аралпроктат, с потенциальным антидепрессивным действием, сочетающимся с пониженной частотой побочных эффектов, а также обладающие заметным действием на холинергические от- 40 веты.

Однако их действие недостаточно эффективно.

Цель изобретения - получение производных аралкиламина, которые обладают усиливающим действием на холинергические ответы.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы у CIH3 Ц - C, С СИ=СИ K 2)h

X Снз где Х, Y, R и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HNR )Rg„

1 и 1 имеют указанные значения.

fl р и м е р 1. 5-Амино-2,2диметил-1-(4-фторфенил)-2-гептанон оксалат.

Прибавляют 0,22 г (1 ммоль) 2,2диметил-1-(4-фторфенил)-гепт- 4-ен3-она к избытку NFL> в 10 мл этанола и перемешивают 24 ч при комнатной . температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде и диэтиловом эфире, Устанавливают рН

1 с помощью 2н,НС1 и разделяют фазы. Водную фазу подщелачивают (рН 9) и экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 3 мл диизопропилового эфира и осаждают целевое соединение

0,08 г (0,6 ммоль) щавелевой кислоты. Выход 0,05 г. T.ïë. 125 — 127 С (после перекристаллизации).

Пример 2. По примеру получают 5-амино-! †(4-бромфенил)-2,2диметил-3-гексанон оксалат. T.пл.

104 - 108 С.

Пример 3. По примеру 1 получают 5-амино-1-(2,4-дихлорфенил)—

2;2-диметил-3-октанон оксалат. T.пл.

98 — 101 С.

Пример 4. По примеру 1 получают 5-амино-2,2-диметил-1-фенил-3гептанон оксалат. Т.пл, 142 - 144 С.

Пример 5. По примеру 1 получают 5-амино-1-фенил-2,2,7-триметил3-октанон оксалат. T,пл. 147 - 149 С!

Пример 6, По примеру 1 по-лучают 5-амино-1-(3,5-дихлорфенил)2,2-диметил-3-гексанон оксалат. T.пл.

182 — 184 С.

Пример 7. По примеру 1 получают 5-амина-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-6-фенил-3-гексанон оксалат.

T.пл. 165 - 168 С.

Пример 8. По примеру 1 получают 5-амино-1,5-бис(4-фторфенил)2,2-диметил-5"пентанон оксалат.

T.пл. 157 - 161 С.

Пример 9. По примеру 1 получают 5-амино-5-циклогексил-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-пентанон оксалат, Т.пл. 150 - 152ОС.

Пример !О. По примеру 1 получают 5-амино-1-(4-цианофенил)-2,2диметил-3-гептанон оксалат. T.пл.

152 — 155 С. !

Пример 11. По примеру 1 получают 5-амино-2;2-диметил-1-(41750418

15

55 фторфеиил)-3-пентанон оксалат, T.ïë. 122 — 125 С.

Пример 12. По примеру 1 получают 2,2-диметил-1 †(4-фторфенил)1

N-метиламино)-3-гептанон оксалат.

Т. пл. 118 — 120 С.

Пример .13. По примеру 1 получают 2,2-диметил-5-(N,N-диметиламино)-1-(4-фторфенил)-3-гептанон оксалат. T ° ïë. 147 - 149 С.

Пример ы 14 - 22. По примеру 1 получены следующяе соединения: .14. 5-амино-2,2-диметил-1 †(4фторфенил)-3-гептанон оксалат, т.пл.

125 - 127 С. Выход 0,15 г;

15. Энантиомер )96, т.е. имеет т.пл. (-)=тартрат 122 — 122,5 С, („ = + 52, основание, с =2,7, С г! С1;

16. (-) Энантиомер )961, т.е, имеет т.пл. (+)-тартрат 120 - 121,5 С (0(= - 42, основание, с = 3,.1,СН 1 »

17..5-Амино-l-(4-фторфенил)-2,2,6триметил-3-гептанон оксалат, т, пл.

148 - 149ОС;

18. 5-Амино-2,2-диметил-.l-(3трифторметилфенил)-3-гептанон оксалат. Т.пл. 96 - 101 С;

19. 5-Амиио-l-(4-толил)-2,2,7триметил-3-октанои оксалат. Т.пл.

148

По примеру 1 получают 5-амино1-(4-бромфенил)-2,2-диметил-3-гексанон оксалат. Т.пл. 104 — 108 С;

20. 2,2-D-метил-5-диметиламино-1(4-фторфенил)-3-пентанон оксалат.

T.ïë. I52 - 153 С. Выход 1,3 г;

2l. 5-Амино-2,2-диметил-l-(4-фторфенил)-пент-б-ин-3-он. "ЯМР (CDClg):6,90 - 7,10 (м., 4Н), 4,08 (дт., J = 8 и 2 Гц, 1Н), 2,81

2,70 (м., 4), 2,29 (д., 1 = 2 Гц, 1Н), 1,75 (широкий с., 2H), 1,12 (с., 6Й);

22. 2,2-Диметил-1-(4-фторфенил)5-N-(метиламино)-3-гептанон, выход

95 мг, в виде масла.

Соединения согласно предлагаемому способу охарактеризованы с помощью стандартных спектроскопических методик, например 14SIMP- и С-SIMP ñïeêò«Ъ ров,.

Данные приведены в табл.1. (все данные относятся к соответствующим основаниям).

Согласно предлагаемому спосоЬу соединения формулы I могут быть введены орально, ректально иJll1 путем инъекции, в виде фармацевтических препаратов, содержащих активный . ингредиент, или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой, нетоксичной соли присоединения кислоты, например, гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата: тартрата, оксалата и т.п. в ассоциации с фармацевтически приемлемой формой дозы.

Дозированная форма может быть твердой, полутвердой или жидким препаратом. Обычно активное вещество составляет 0,1 - 99 мас.4 препарата, а именно 0,5 - 20 мас.4 для препаратов, предназначенных для инъекций, 0,2 - 50 мас ° 4 для препаратов, пригодных для орального введения.

Для получения фармацевтических препаратов, содержащих сбединения формулы I в форме единиц дозы для орального применения, выЬранные соединения могут Ьыть смещены с твердым экципиентом, например лактозой, сахарозой, сорбитом,. маннитом, крахмалами, такими как картофельный, кукурузный крахмал йли амилопектин, производными целлюлозы, связующим, таким как желатин или поливинилпирролидон, и смазкой, такой как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воска, парафин и т.п., а затем спрессованы в таблетки. Если требуются покрытые таблетки, ядра, приготовленные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно таблетка может быть покрыта полимером, растворенным в легко летучем органическом растворителе или в смеси органических растворителей и воды, К этим покрытиям могут Ьыть доЬавлены красители для оЬлегчения распознавания таЬлеток, содержащих различные активные вещества или различные количества активных веществ.

Для приготовления мягких желатиновых капсул активное вещество может Ьыть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгли колем. Твердые желатиновые капсуль могут содержать граиулы активного вещества с использованием или упо1750418

5 мянутых экципиентов для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного, кукурузного крахмала или

5 амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также могут быть заполнены жидкими или полутвердыми лекарствами.

Единицы дозы для ректального применения могут быть растворами или суспензиями или могут быть приготовлены в виде суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральным жидким основанием, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для орального применения могут быть в виде сиропов или суспензий, например растворов, содержащих примерно от 0,2ь до 20 мас."6 активного вещества, Ьалансом является сахар и смесь этанола, 25 воды, глицерина и пропиленгликоля.

Жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, отдушки, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего агента или. 30 другие экципиенты.

Растворы для парентерального применения могут быть приготовлены из водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно при концентрации примерно от 0,51 до 10 мас.3. Эти растворы могут содержать также стабилизирующие агенты и/или буферирующие агенты и могут gp быть расфасованы в ампулы с различными единицами дозы.

Подходящими дневными дозами предлагаемых соединений при терапевтическом лечении людей являются 100—

500 мг при пероральном введении и

20 - 100 мг при парентеральном введении.

Пример 23. Для приготовления таЬлеток могут быть использованы следующие композиции, г:

Соединение согласно предлагаемому способу

Лактоза

Картофельный крахмал

Поливинилпирролидон

Микрокристаллическая целлюлоза 18

Стеарат магния 2

П р и и е р 24. Для приготовления таблеток также могут быть использованы следующие композиции, г: !

Соединение согласно предлагаемому способу 100

Лактоза 90

Картофельный крахмал 50

Поливинилпирролидон 5

Микрокристаллическая целлюлоза 23

Стеарат магния 2

Из приведенных выше композиций может быть изготовлено 1000 таблеток, содержащих 50 и 100 мг активного вещества соответственно. Полученные таблетки могут Ьыть покрыты пленкой, например., из метилцеллюлозы в органическом растворителе или с использованием воды.

Пример 25. Раствор для внутривенного или внутримышечного введения, содержащий:

Соединение сбгласно предлагаемому способу 60 г

Вода для иньекции До 100 мл

Активное вещество должно быть растворено в воде до конечного оЬъе- ма 1000 мл, раствор фильтруют через стерильный фильтр 0,22 мкм и асептически распределяют в стерильные ампулы емкостью 1.мл, которые затем запаивают. фармакологический метод.

Усиление холинергических ответов.

Используют самцов крыс, весящих

150 - 180 г в возрасте 35 - 40 дн.

Животным дают вдоволь пищи и воды до начала эксперимента. Испытуемые соединения инъецируют интраперитонеально (п.n.) за 30 мин до инъекции оксотреморина агонотам мускарина (OTNN) в шею(подкожно). Интенсивность тремора .оценена визуально в течение

60 мин после инъекции ОТМЕ крысе, находящейся в Мкрролоновых клетках (25х25 30 см)(три на клетку). Пороговая доза OTNN для вызывания тремора у крысы составляет 200 мкг/кг.

Интенсивность треморы оценена с использованием следующей шкалы: 0-нет тремора, 1-слабый тремор (умеренный периодический тремор), 2-сильный тремор (интенсивный, непрерывный тремор, охватывающий все тело). Животных оценивали через 5, 10, 15, 50 и 60 мин после инъекции OTNN. Тремор оценивают в течение 30 с.

) 175

Величины для каждого наблюдения суммированы за весь период наблюдения (50 — 60 мин) и вычислена средняя величина для каждой группы (общая средняя оценка). Для определения различий между контрольной OTMN группой и испытуемой группой, получавшей соединения +OTMN, использовали U-тест Манн-Уитни (двуследовой). Следует отметить одновременность для каждого испытуемого соединения.

Самая низкая доза, вызывающая значительное (p(0,05) усилие ОТММ ответа, определена из кривых 1og-дозыответ.

В табл.2 приведены данные по испытанию усилений тремора индуцированного оксотреморина у крыс известным соединением (алапроклат) и соеди нением, полученным по предлагаемому способу:, 3

Х NСН С ССН СНNH2

2 2

СН3 Р, Таким образом, соединения общей формулы I обладают возможностью усиливать тремор, индуцируемый действием оксотреморина, что указывает на облегчение центральных холинергических ответов.

При уровнях доз, при которых наблюдается фармакологическое действие, не обнаруживается никаких признаков токсичности или побочных действий используемых продуктов.

На основании этого соединения по предлагаемому. спосоЬу могут быть отнесены к категории веществ с пониженной токсичностью.

Формула изобретения

Способ получения производных аралкиламина оЬщей формулы 3 О

CH -C — C < g (-H Ð

Х, CHÇ (ciH2)n

0418

10 где и — целое число, 0 или 1;

R и R — одинаковые или различные и, если одинаковые, каждый из них — водород, метил, этил или пропил, а если различные, то R q - водород, а R - метил, этил, пропил или изопропил; и Y — водород, галоген, трифторметил, CN" "или линейную или разветвленйую С -С алкильную группу в о-, мили п-положении, при усло15 вии, что если Х находится в о-положении и отличен от водорода, то Y отличается от водорода, -а если Y находится в о.-положении и от20 личается от водорода, то

Х отличен от водорода;

R — - водород, насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная С<-С -алкильная группа, С -С6-циклоалкил, фенил, который может быть замещен галогеном, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей в рацемической или оптически активной форме при условии, что исключается рацемат соединения, где R < и R<- водород, Х - n-С1, Y — водород, n=O, R --метил,,отличающийся

35 тем, что ненасыщенный кетон общей формулы

i (ц -c — с-сн=сн-(н 1 -

40 2

СН3 где Х, Y, R и и имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соеди" нением общей формулы

IKR (R где R и R< имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в виде основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в форме рацемата или оптически активной форме.

Приоритет и о и р и з

21.12.87 при k <, R< — водород, R — незамещенная С "С "алкильная

1 S группа, и = О, Х - галоген, Y — водород;

Таблица1

Растворитель Химический сдвиг о, м.д.

Соединение по примеру

7,1 (м.,2Н), 6,9 (т.,2Н), 3 1 (м.,1), 2в8 (A8 2Н), 2,4 (AB,2H), 1,3 (м.,2Н), 1,11 (с.,6H), 0,9(т.,3Н)

7, 1 (м.,2Н), 6,9 (т.,2Н), 3,Р5 (м., 1H), 2;8(A8,2H), 2,5 (А8,2Н), (м.,!Н), 1,5 (широкий с., 2Н), 1,13 (с., 6Н), 0,90 (д.,3Н), 0,88 (д °,3Н) 15, 16 CDc 1 !

30 f

Табл и ца 2

Усиление OTMN-индуцированного тремора у крыс, мг/кг

Соедине- Х ние по примеру или стан дарт

Алапроклат

1 !

16

5,0

С Н, 0,ЬЗ

С,Н О,ЬЗ

С Н 0,63

СН(СН ) 2,5

F (-) Р (+) Р

Составитель Т,ФомичеваТехред М.Моргентал Корректор С.Лисина

Редактор С.Полякова

Заказ 2606

Подписное

Тираж

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1!3035, Москва, Ж вЂ” 3 >, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!О!

25. 1 . оо при R 1, R g — одинаковые или различные, если одинаковые, то означают метил; атил, пропил, а если различные, то R - водород, а

R - метил, этил, пропил, изопропил, и = О, 1, X, Y — водород, галоген, трифторметил, CN-, линейная или разветвленная С -С -алкильная группа в о-, м-, п-положении, при условии, что если Х находится в о-положении

0418 12 и отличен от водорода, то V отличается от водорода, а если 1 находится в о-положении и отличен от водорода, то Х отличается от водорода, R-вород, насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная С -С алкильная группа, С>-Сб-циклоалкил, фенил, который может быть замещен галогеном.