Антибактериальное средство для инъекций

 

Использование: в медицине для иньекций. Сущность изобретения: антибактериальное средство в виде раствора для инъекций, содержащего, мас.%: сульфамонометоксин 4,5-5,5, триметоприм 1,8-2,2, N-метилглюкамин 4,5-5,5, глицерин 14,3- 17,5, пропиленгликоль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5 и вода для инъекций остальное. 9 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (14) (н)ю А 61 К 9/08

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР. (ГОСПАТЕНТ СССР) 97!

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ вЂ” -К ПАТЕНТУ (21) 4775379/14 (22) 27.12.79 (46) 15.05.93. Бюл. М 18 (71) Всесоюзный научно-исследовательский, химико-фа рмацевтический институт им.

С. О рджо никидзе (72) Н.А. Ващенкова, Е.В. Лазарева, Л.6.

Алтухова, Е.Н. Падейская, Л.Д. Шипилова, Т.А. Гуськова, Н,Н. Аркатова, М.С. Гойзман, Е.М. Граник, M.Â. Королева и С.А. Шарова (73) Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛ С-В НИХ ФИ) (56) Каталог английской фирмы Wellcom|:

"Септрин для инфузий", 1986.

Изобретение относится к медицине, именно к антибактериальному средству для инъекций.

Лечение бактериальных инфекций, в том.числе гнойных процессов различной этиологии и опасных высококонтагиозных инфекционных заболеваний, в настоящее время существенна осложняется возникновением резистентности бактерий к известным препаратам; изменением этиологического профиля гнойных процессов с увеличением числа заболеваний, вызванных устойчивыми к сульфаниламидам и антибиотикам аэробными и анаэробными бактериями; значительным увеличением числа тяжелых генерализованных форм бактериальных заболеваний с высокой летальностью, что связано с резким снижением защитных сил организма при различных формах иммунодефицитных состояний.

Современные антибактериальные средства при монотерапии не обеспечивают успешного лечения указанных тяжелых заболеваний.

В связи с этим одним из важнейших направлений современной химиотерапии (54) АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО

ДЛЯ ИНЬЕКЦИЙ (57) Использование: в медицине для инъекций. Сущность изобретения: антибактериальное средство в виде раствора для инъекций, содержащего, мас. : сульфамонометоксин 4,5-5,5, триметоприм 18 — 2,2, N-метилглюкамин 4,5 — 5,5, глицерин 14,317,5, пропиленгликоль 28,6 — 35,0, спирт этиловый 14,3- l7,5 и вода для инъекций остальное. 9 табл, бактериальных инфекций является разработка комбинированных лекарственных средств, таких, например, как сульфатон, содержащее комбинацию сульфамонометоксина (СММ) и триметоприма (TpMfl) и имеющее существенные преимущества перед известным препаратом ко-тримоксазолом (бисептолом).

Особую роль в терапии комбинированными препаратами призваны сыграть инъекционные формы, обеспечивающие быстрое достижение необходимых терапевтических концентраций препаратов в крови.

Известны комбинированные антибактериальные средства для инъекций на основе таких сульфаниламидов, как сульфаметоксазол (СМОЗ), сульфадиметоксин, сульфафуразол и сульфадоксин, в комбининации с

ТрМП.

В состав средства, кроме активных ингредиентов входят щелочные компоненты, поливинилпирролидон, пропиленгликоль, спирты и другие солюбилизаторы.

Однако для получения терапевтического эффекта необходимо использовать высокие дозы сульфанилгмидов, 1816211 многокомпонентность средства усложняет технологию его приготовления, оно содер>кит ряд вспомогательных веществ, введение которых в организм нельзя считать желательным, Кроме того, рабочие значения рН (до 11), обусловленные избытком основных компонентов, высоки. Избыток основных компонентов с учетом отсутствия в средстве сильных оснований с рКа > 12 удобно оценивать коэффициентом избыточ- "0 ной ocHQBHocTM B=W/S, где W — количество молей избыточных основных компонентов-с рКа < 12 на единицу массы (объема) лекарственного средства; Я вЂ” количество молей свобаднога сульфаниламида на единицу 15 массы (объема) лекарственного средства.

Величина рКа ТрМП в 50 -ном этанале при

25 С составляет 6,72+0,03. Эта делает необходимым при расчете коэффициента избыточной основнасти учитывать наличие в 20 растворе ТрМП, Известен также раствор для инъекций.

"сестрин для инфузий", предназначенный для внутривеннаго капельного введения после предварительного разбавления содер- 25 жимого одной ампулы объемом 5 мл изотоническим раствором хлорида натрия или 5о,-ным раствором глюкозы до объема, 125 — 250 мл, "Септрин для инфузий" содержит, мас.,4:

СМОЗ (мол, масса 253,28) 8,0, ТрМП (мол. масса 290,32) 1,6, гидроксид натрия (мол. масса 40,00) 1,3, диэтаноламин (мол,масса 105,14) 0,3, спирт этиловый 95 - » ный 10,5, спирт бензиловый 1,0, пропиленгликоль 40,0 метабисульфит натрия (мол. масса 190,00) 0,1, вода для инъекций (рН раствора 9,5-11,0) остальное.

Коэффициент избыточной основности 40

В= /Ч/5=60,6, где S=(8/253,28 — 1,3/40,00O,1/19000)/100=0,OO00O138 моль/г и

Р/=(1, 6/290,32+0,3/105,14)/100=0,00008364 моль/г.

Величина коэффициента В недостатач- "5 но устойчива, поскольку величина S весьма мала и может подвергаться технологиче. ским флуктуациям.

К недостаткам инъекционного раствора

"Септрин" относятся необходимость ис- 50 пользования сравнительно больших доз (разовых, суточных, курсовых) активных компонентов, многокомпонентнасть раствора и высокий рН (до 11,0), обусловленный высоким коэффициентом избыточной ос- 55 новности.

С целью повышения активности предложено антибактериальное средство, содержащее следующие компоненты, мас.ф,:

СММ (мол. масса 280,30) 4,5-5.5, Т рМП 1,82,2, N-метилглюкамин (мол. масса 195,21)

4,5 — 5,5, глицерин 14,3-17,5, пропиленгликоль 28,6 — 35,0, спирт этиловый 14,3 — 17,5, вода для инъекций (рН раствора 9,2-9,8) остальное.

Коэффициент избыточной основности предлагаемого средства мало подвержен колебаниям и равен B=

W 690,32+М95,21 100

S 5 50,30 100

В предлагаемом антибактериальном средстве в качестве сульфаниламида ис- . пользован СММ; в качестве солеобразующих компонентов N-метилглюкамин и ТрМП (с учетом его значительной основности); в качестве солюбилизаторов — смесь спирта, пропиленгликоля и глицерина, Количественные соотношения компонентов позволяют создать нужную концентрацию ТрМП и сульфаниламида и обеспечить получение прозрачного и стабильнога раствора с рН 9,8, пригодного для промышленного выпуска в качестве лекарственного средства для инъекций. Созданная новая инъекционная форма сульфатона обладает пролонгированным действием, поскольку для CMM время снижения ега концентрации в крови в два раза (Т50) составляет 30 ч, Введение его в дозе 0,5 г один раз или по 0,25 г два раза в сутки обеспечивает на протяжении 24 ч терапевтическую концентрацию препарата в крови. Рекомендуемая .средняя суточная доза активных компонентов инъекционного сульфатона в

2,7 раза ниже, чем соответствующая доза активных компонентов, принятая для инъекционного септрина; соответственно снижаются и курсовые дозы, Доза сульфаниламидного компонента в этом случае снижается в 3,2 раза, доза ТрМП в 1,6 раза.

Снижение разовой, суточной и курсовой доз средства улучшает его переносимость и существенно снижает риск развития нежелательных реакций. Снижение рН и уменьшение числа вспомогательных компонентов улучшает переносимость лекарственного средства.

Предлагаемое антибактериальное средство для инъекций готовят следующим образом: N-метилглюкамин растворяют в воде для инъекций, в полученный раствор добавляют СММ и перемешивают до полного растворения (раствор 1).

В смеси пропиленгликоля, глицерина и спирта этилового 95 -ного растворяют

ТРМП при 40-50 С. Полученный раствор охлаждают да 20-22ОС (раствор 2).

"816211

20

Таблица1

П име

Показатель

Состав, мас. смм трмп

N-Метил глюками н

Глицерин

Пропиленгликоль

Спирт этиловый 95 ный

5.0

2.0

5,0

15,9

31.8

5.0 г,о

5.0

15,9

З1,8

5.0 г.о

4.0

15.9

З1,8

5.0

2.0

5.0

1З,О

З1,8

5.0

2.0

5.0

15,88

26.0. 5,5

2.2

4,5

17,5

35,0

4.5

1,8

5,5

14.3

28.6

Г75

143

15 88

159 14 0

159

159

Остальное

Во а л иньек ий

1.53

9.01

2.14

9.78

1.56

9.24 в рн

Содержание в препарате. гlмл смм т пм

1,82

9,4

0.0451

0,0162

0.0410

0.0198

0.0496

0.0198

О.0547

0,0206

Раствор 1 добавляют небольшими riopциями при перемешивани к раствору 2, затем прибавляют воду для инъекций до номинальной массы и снова перемешивают, Полученный раствор фильтруют через мембранную пластину с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 5 мл и запаивают в токе азота. Стерилизуют при 120 С в течение 8 мин.

Состав антибактериального средства, полученного в примерах 1 — 7, и его характеристики приведены в табл. 1.

Готовое антибактериальное средство для инъекций представляет собой светложелтую прозрачную жидкость.

Срок хранения препарата два года.

Экспериментальное изучение сульфа-. тона для инъекций проведено в опытах ин виво на моделях острых бактериальных инфекций по общепринятым методам с использованием моделей С внутрибрюшинн ым, интраназал ьным и интрацеребральным заражением. Опыты показывают, что сочетание СММ с ТрМП (сульфатон) активнее действует, чем сочетание СМ03 с ТрМП (септрин) как по показателям выживаемости и продолжительности жизни (табл. 2), так и по стерилизующему действию (снижение высеваемости, табл. 3), что позволяет получить равный по степени терапевтический эффект в дозах в 5-10 раз меньших.

Расширенное экспериментальное изучение сульфатона для инъекций показало

его высокую эффективность при парентеральном введении на модели пневмококковой инфекции как. при пятидневном, так и приоднократном введении(фиг,4), высокую эффективность на модели клебсиеллезной .септицемии, пневмонии и клебсиеллезного геморрагического менингита (табл. 5-7), на моделях септицемий, вызванных брюшнотифозной (табл. 8,9) и синегнойной палочкой (табл. 10).

Полученные данные обосновывают lloказания к клиническому применегнию препарата при бактериальных заболеваниях различной этиологии, причем в значительно меньших дозах, чем септрин (ко-тримоксазол).

Сульфатон для инъекций относится к малотоксичным препаратам, Его ЛД5о для мышей при введении в вену и внутрибрюшинно 420 (385 — 455) и 910 (805-1015) мг/кг; для крыс при введении в вену и внутрибрюшинно 425 (371 — 484) и 700 (533-889) мг/кг соответственно.

В хроническом месячном опыте на кроликах сульфатон для инъекций вдозах, близких к терапевтической дозе человека (30 мг/кг), не вызывал каких-либо патологических изменений в организме животных.

Важно также, что сульфатон для инъекций при парентеральном и пероральном введении в равных дозах в хроническом опыте на кроликах не отличается по токсичности.

Формула изобретения

Антибактериальное средство для инъекций, содержащее сульфаниламид, триметоприм, спирт этиловый, пропиленгликоль и водудля инъекций, отл и ча ю щееся тем, что, с целью повышения активности и снижения потенциальной токсичности, оно дополнительно содержит Й-метилглюкамин и глицерин, а в качестве сульфаниламида— сульфамонометоксин при следующем соотношении компонентов, мас.$: сульфамонометоксин 4,5-5,5, триметоприм 1,8-2,2, N-метилглюкамин 4,5-5,5, глицерин 14,317,4, пропиленгликоль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5, вода для инъекций остальное.

Неполное растворение ТрМП не позволлет приготовить препарат

1816211

Таблица 2

Модель пневмококковой инфекции; лечение рег os один раз в сутки в течение 5 дней; в каждой группе по 30 мышей

Таблица 3

Модель пневмококковой инфекции; лечение рег os один раз в сутки в течение 5 дней; высевы через 24 ч после окончания лечения; в каждой группе по 20 мышей в; в знаменателе — общее число высевов

Таблица 4

Модель экспериментальной инфекции мышей, вызванной Streptococcus pneumonIae (ИД1001М, внутрибрюшинно); лечение — подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций; в каждой группе по 30 мышей

СДЖ вЂ” суммарная длительность жизни, 1816211

Таблица 5

Модель клебсиеллезной септикопиемы мышей вызванной Kl.pneumoniae 444 (ИД вЂ” 2 10

КОЕ внутрибрюшинно); лечение — подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций; в каждой группе по 10 мышей

Таблица 6

Модель клебсиеллезной пневмонии, вызванной l(l.pneumontae 444 (ИД-2. l0 К0Е интраназально); лечение — подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций; в каждой группе по 30 мышей

Выжило на 10-е сутки

Доза, мг/кг

СДЖ, +

ЕД50, мг/кг

Т МП абс, абс.

Пяти невное вве ение

25.7 (16.,938,9) Однок атное введение

237/300

256/300 (50) (53) Р9) (85) 250

125

50 l5

173,8 (157,0—

192,3) 25,1 2,5

Таблица 7

Модель клебсиеллезного менингознцефалита, вызванного К1.pneumonlae 444 (ИД-2.5 10

КОЕ интрацеребрально); лечение — подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций

ЕД5о, мг/кг

Доза, мг/кг

CMM ТрМП

СДЖ, абс.

Число мышей в группе

Выжило на 10-е с тки абс. (/) абс. (%) Пяти невное вве ение

42,6 (25,6 — 70,9) О н ок атное вве ение

66;Π(39,6 — 109) 250

62,5

31,2

62,5

31,2

Конт оль

62,5

31,2

15,7

1I25

52,5

31,2

Конт оль

12,5

12,5

6,25

125

ЗО

23

26

27

26

22

11

5 (93) (100) (87)

80 (20) (10)

О (90) (87) (73)

° (36)

16 (76) (46) (60) (40)

2З2/300

Зоа/ЗОО

269/300

287/300

208/300

186/30Î

92/300

278/300

287/300

259/300

209/300

137/300

257/300

194/300

72/100

56/100

93/300 (94) (10Î) (89,7)

96 (69) (62)

31 (93) (96) (86) (70)

46 (86) (65) (72) (56) 1816211

12

Таблица 8

Модель септикопиемии, вызванной ЯлурЫ 4446 (ИД-1 10 KOE); лечение — однократно, под7 кожно 0,15 мл сульфатона для инъекций

Таблица 9

Модель брюшнотифозной септикопиемии мышей; лечение-внутривенно однократно содержимое ампулы (5 мл), растворенное в 120 мл 5 -ного раствора глюкозы; в каждой группе по 20 мышей (на каждую мышь 0 5 мл раствора сульфата на) Составитель Н. Ващенкова

Редактор В. Трубченко . Техред М.Моргентал КоРРектоР Н. Гунько

Заказ 1646 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород. ул.Гагарин; . 101