Способ нанесения покрытия на действующее начало

 

Область использования: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности . Цель: снизить токсичность конечного продукта. Сущность изобретения: на действующее начало пульверизуют водную эмульсию или дисперсию, полученную путем смешения органической фазы, содержащей 10-100% зеина, с водной фазой , содержащей эмульгатор или его предшественник , позволяющий получить in situ эмульгатор, при этом органическая фаза может содержать дополнительно до 90% гидрофобных веществ и/или водонерастворимого полимера, а в действующее начало может быть введен наполнитель, выбранный из группы: тальк и/или диоксид кремня, и/или карбонаты, и/или полифосфаты. 6 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (s1)s А 61 К 9/16

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР

«

° (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4894869/14 (22) 07.03.91 (46),15.05.93. Бюл. ьч 18. (31) 9002972 (32) 08.03.90 (33) FR (71) Рон-пуленк Нютрисьон Анималь (FR) (72) Пьер Ардайон, Кристин Франзони и

Кристиан Прюд ом (FR} (56) ЕР М 321337, кл. А 23 К 1/00, 1989. (54) СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЬГИЯ HA

ДЕЙСТВУЮЩЕЕ НАЧАЛО (57) Область использования; изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель: снизить токсичность

Изобретений относится к способу покрытия действующих начал составами, содержащими зеин, а именно, к способу покрытия эмульсией или водной суспензией зеина лекарственных и/или кормовых действующих начал.

Изобретение позволяет покрывать с помощью зеина действующие начала, такие как аминокислоты или витамины, избегая максимально использования органических растворителей, несовместимых с биологи ческими средами, Изобретение относится к способу покрытия зеином лекарственных или кормовых (пищевых) действующих иачал путем пульверизации на них водной эмульсии или суспензии зеина. Лекарственные или кормовые (пищевые) действующие начала, которые нужно покрыть оболочкой, находятся предпочтительно в виде гранул с диаметром

0,3-3 мм, Использование водной эмульсии позволяет осуществлять значительную экономию

„„5U„„1 816212 А3 конечного продукта. Сущность изобретения: на действующее начало пульверизуют водную эмульсию или дисперсию, полученную путем смешения органической фазы, содержащей 10-100% эеина, с водной фазой, содержащей эмульгатор или его предшественник, позволяющий получить "in

situ" эмульгатор, при этом органическая фаза может содержать дополнительно до 90% гидрофобных веществ и/или водонерастворимога полимера, а в действующее начало может быть введен наполнитель, выбранный из группы: тальк и/или диоксид кремня, и/или карбонаты, и/или полифосфаты. 6 з.п. ф-лы. при осуществлении способа, так как при этом избегают использования установок для рекуперации дорогостоящих растворителей с точки зрения безопасности и капиталовложений, Это использование, более того, позволяет получать отчетливо улучшенную производительность по отношению к способам уровня техники, в которых используются растворители.

Лекарственные действующие начала выбирают из витаминов, антибиотиков, антипаразитических соединений, гормонов.

Кормовые (пищевые) действующие начала выбирают из предельных аминокислот таких, как метионин и/или лизин или их производные и/или триптофан.

Можно добавлять к этим действуюющим началам наполнители, в известных случаях пластинчатые, которые облегчают расслаивание гранулы в пищеварительном тракте. Эти наполнители особенно выбира-. ются среди чувствительных к рН наполнителей или нечувствительных. таких как, 1816212 например: тальк и/или диоксид кремния и/или карбонаты и/или комплексные полифосфаты, такие, как на основе NazO, СаО, Р20ь и AlzOa, Также можно добавлять к этим действующим началам связующие, выбираемые среди жирных кислот или жирных сложных эфиров, целлюлозы (например, таковая, продаваемая под названием Avicel) или ее производных, особенно этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюпозы, также как основных сополимеров. Совокупность действующего начала или действующих начал и добавок образуют сердцевину гранулы, которую покрывают зеином, пульверизуемым в виде водной эмульсии.

Эти лекарственные действующие начала или кормовые (пищевые) действующие начала, содержащие в известных случаях одну из вышеуказанных добавок и покрытие зеином, особенно интересы для кормления жвачных животных, так как они не разлагаются во время прохождения рубца и высвобо>кдаются в сычуге и/или кишечнике, Покрытие наносят путем пульверизации водной эмульсии или дисперсии зеина.

Эмульсия для покрытия также может содер жать добавки, такие, как добавки, указанные. выше для сердцевины,. также как .антистатики,. пластификаторы, красители или антивспениватели.

Предпочтительно. использовать водную дисперсию, содержащую зеин и гидрофобное вещество u B известных случаях содержащую водонерастворимый полимер, Гидрофобное вещество выбирается предпочтительно среди жирных кислот с 12-22

С-атомами, таких, как например„стеарино, " вая кислота ипи бегеновая кислота. Эмульгатор может быть выбран среди сложных эфиров жирных кислот или солей жирных кислот. В этом последнем случае эмульгатор может быть образован "in situ" путем солеобразования жирной киспоть1 с основанием, выбираемым среди гидроксидов щелочных металлов и аммония.

Бодонерастворимый полимер предпочтительно выбирается среди водонерастворимых простых и сложных эфиров целлюлозы, таких как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы.

Эта эмульсия или эта дисперсия реализуется путем смещения раствора зеина с незначительным количеством органического растворителя и водным раствором, содержащим эмульгатор. Эмульсию готовят путем смешения водной фазы и органической фазы. С точки зрения осуществления, предпочитают, чтобы водная фаза составляла 95 — 50 объемн,%, а органическая фаза

5-50 объем н.%.

Водная фаза содержит эмульгатор и/или один из его предшественников, который позволяет получить "in situ" эмульгатор.

Так, она содержит особенно 0,2-10 вес.% змульгатора, выбираемого как указано выше, среди сложных эфиров и солей жирных кислот и/или она содержит 0.2-1 вес.% гидроксида щелочного металла или аммония, Очевидно, что для того, чтобы образовалась эмульсия, должна быть в наличии по крайней мере, одна из двух групп составляющих, либо эмульгатор, либо гидроксид щелочного

"5 металла или аммония и жирная кислота.

Органическая фаза получается путем диспергирования или растворения твердой смеси, имеющей предпочтительно следующий весовой состав, %

20 Зеин 10-100

Одно или несколько гидрофобных веществ до 90

Один или несколько водонерастворимых

25 полимеров до 90% в жидкой композиции, образованной, по объему, из 100 — 40% органического растворителя ипи смеси органических растворителей, до 60% воды, Органический растворитель или смесь органических растворителей, используемая для получения органической фазы, выбирается среди линейных ипи разветвленных спирТов, содержащих по крайней мере 4

С-атома, и смешанных растворителей, спирт-галогенированные растворители, такие, как например, тетрахпорэтан, трихлорэтан, дихлорэтан, хлороформ, дихлорметан, 40 Содержание твердой смеси и жидкой композиции составляет особенно величины в следующих пределах, %;

Твердая смесь 85-20

Жидкая композиция 15-80

Органическая фаза, полученная после диспергирования или растворения твердой смеси в жидкой композиции, смешивается с ранее приготовленной водной фазой. Очевидно, что когда органическая фаза не со50 держит жирной кислоты, водная фаза будет содержать обязательно эмульгатор, напротив, когда органическая фаза содержит по крайней мере одну жирную кислоту, водная фаза может содержать гидроксид щелочного металла или аммония и/или эмульгатор.

Эмульсия реализуется путем введения органической фазы в водную фазу или наоборот.

Перед пульверизацией эмульсии, последнюю поддерживают в жидком состоя1816212 нии при температуре от комнатной до 90 С и предпочтительно при 50-70 С. Fe пульверизуют на слой покрываемых гранул по способу с псевдоожиженным слоем, например, типа Wurster. Этот способ, например, описан в патенте США 2.799.241 и европейском патенте 188,953, Полученные после покрытия гранулы используют для кормления или лечения жвачных животных.

Пример 1. 88 r стеариновой кислоты (т.пл. = 66,9 С, кислотное число 199), (кислота PRI J RAC продаваемая фирмой

UNICHEMA), и 14 r зеина F 4000 (продаваемого фирмой BENZIAN), вместе 8 г с этилцеллюлозы ¹ 22 (продаваемой фирмой

НЕВСБЕЕЯ) растворяют в 60 гсмеси, содержащей 100 частей н-бутанола и 20 частей воды.

Этот раствор нагревают до 72 С в течение 7,5 мин к раствору, перемешиваемому с помощью турбины типа Polytron, добавляют

495 см .воды и 4,2 мл водного 10%-ного раствора гидроксида натрия (вес./объем).

Таким образом получают эмульсию, жидкую и гомогенную при температуре выше или равной 65 С.

С помощью полученной эмульсии и согласно технологии псевдоожиженного слоя, включающей систему Wurster, покрывают

350 г метионина, предварительно гранулированного в форме сферических частиц с титром 98%, средний диаметр которых составляет 0,63 — 0,8 мм.

Эмульсию, поддерживаемую при 70 С, пульверизуют в течение 48 минут. Таким образом, получают 437 r покрытых оболочкой гранул с содержанием 77,5% метионина.

Тест ин витро. Выделение содержащегося в полученных гранулах метионина исследуется, в определенных условиях путем перемешивания заданного количества гранул в буферированной среде, поддерживаемой при постоянном. рН, при температуре

40 С. Сравнивают со скоростью выделения из образца при различных значениях рН.

8 г гранул, содержащих 77,5% метионина и приготовленных согласно вышеописанному способу, помещают в I000 мл среды, рН вЂ” значение которой поддерживается равным 6; гранулы выделяют3,3% метианина спустя 24 часа, Тест ин виво. Определяют устойчивость гранул во время пребывани в рубце, у барана, измеряя общее количество азота, исче. зающего из мешочков.

Нейлоновые мешочки (квадратная сетка с размером отверстий 46 мкм), содержащие, каждый около 3 г точно взвешенных, 5

40 покрытых оболочкой гранул, инкубируют в течение 12 ч в рубце двух баранов, по два мешочка на продукт и на барана, После инкубации в рубце мешочки промывают холодной водой, затем лиофилизируют в течение 48 ч. Мешочки взвешивают и определяют количество исчезнувших гранул. Остатки затем вынимают из мешочков и испытывают два раза на содержание общего азота.

Спустя 17 ч высвободившееся в рубце количество аминокислот составляет 2 .

Пример 2, Воспроизводят пример 1, заменяя 110 г смеси ст еариновой кислоты с эеином и этилцеллюлозой на 100 г зеина.

Еслидобавляют10% олеата натрия поотношению к сухому материалу, то наблюдают образование гомогенной эмульсии.

Пример 3, При нагревании (75 — 80%j

156 г стеариновой кислоты (кислота PR IFR

АС, продаваемая фирмой 0ФСНЕМА), и

24Я г зеина Г 4000 (продаваемого фирмой

BE К 2 IAN) вместе с 14,2 г зтилцеллюлозы.

¹ 22 (продаваемой фирмой HERCUIES) растворяют в 106 г смеси, содержащей 100 частей и-бутанола и 20 частей воды.

В раствор емкостью 2 л, помещенный в водяную баню и снабженный турбиной

PaItron, загружают 877 см дистиллированной воды, к которой добавляют 7,5 см 10 ного раствора .гидроксида натрия.

Содержимое ректора нагревают до 65 C. В течение 2 мин 30 с органический раствор выливают в водную фазу, при перемешивании 3 Poltron- 11000 оборотов в минуту). По окончании выливания, эмульсию перемешивают в течение примерно 1,5 мин.

° Полученной эмульсией согласно технологии псевдоожиженного слоя в емкости, снабженной системой Nfurster, покрывают

350 r хлоргидрата лизина, предварительно гранулированного в форме сферических частиц с титром 90,4%, средний диаметр которых составляет 0,8 мм, Эмульсию, поддерживаемую при 75 С, пульверизуют в течение 1 ч 36 мин.

Таким образом получают покрытие оболочкой гранулы с содержанием хлоргидрата лизина 61% со степенью покрытия 32,5%, 50 Эти гранулы испытывают ин витро согласно тому же способу, что и в примере 1. Степень выделения хлоргидрата лизина при

pH=6 при 40 С составляет: за 6 часов — 3%, за,24 часа — 21%.

55 Формула изобретения

1. Способ нанесения покрытия на действующее начало путем пульверизации носителя, содержащего зеию, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью уменьшения токсичности конечного продукта, носитель

1816212

7. Способ по и, 1, отличающийся тем, что в действующее начало вводят наполнитель, выбранный из группы: тальк, и/или диоксид кремния, и/или карбонаты, и/или полифосфаты, такие как на основе йагО, СаО, РгОь, А!г05.. Составитель Н. Докшина

Редактор В. Трубченко Техред М,Моргентал Корректор Г, Кос

Заказ 1646 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж 35, Раушская наб,, 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101 представляет собой водную эмульсию или дисперсию зеина.

2, Способ по и. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что водную эмульсию или дисперсию получают путем смешения органической фа- 5 зы, содержащей эмульгатор или его предшественник, позволяющий получить in situ э мул ьгатор.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл и ч а юшийся тем, что органическая фаза содер- 10 жит дополнительно до 90% одного или не;. скольких гидрофобных веществ и/или водонерастворимого полимера, 4. Способ по пп.1 и 2, отл ича юшийся тем, что водная фаза содержит 15

0,2-10% эмульгатора, выбранного из солей или сложных эфиров жирных кислот; или

0,2 — 1,0% предшественника, выбранного из гидроксидов щелочных металлов или аммония.

5. Способ по пп. 1, 2 и 4. о т л и ч а юшийся тем. что водную и органическую фазы берут в количестве 5 — 50 об.%, органической фазы и 95 — 50 об.% водной фазы.

6, Способ по пп. 1 — 3, отл ича юшийся тем, что органйческая фаза содержит до 60% воды.