Способ получения капсул

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель изобретения - повышение срока хранения. Способ заключается в нанесении на ядра покрытия, содержащего активное вещество и затем полимерного кишечно-растворимого покрытия, при этом ядра, включающие омепразол или его щелочную соль, такую как натриевая, магниевая, смешивают с щелочным соединением, выбранным из группы: оксид магния, или гидроксид магния, или карбонат магния, или гидроксид алюмкниЯъ или карбонат фосфат натрия, или гидроокись алюминия карбонат магния или гидрат гидроксикарбонат алюминия, магния формулы А120з MgO C02 12Н20, после чего наносят два или более слоев толщиной не менее 2 мкм, включающих наполнитель, растворимые или полимерные водорастворимые пленкообразующие соединения, а именно: оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или поливинилгшрролидон, а затем наносят кишечное покрытие в количестве 1-20 вес.%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 9/22

ГОСУДАРСТВЕHHOE ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4202525/14 (22) 29.04.&7 (46) 07.06.93. Бюл. М 21 (31) 8610572 (32) 30.04.86 (33) GB (71) Актиеболагет Хессле (SE) (72) Курт Ингмар Левгрен, Оке Гуннар Пилбрант {SE), Мицуру Ясумура, Сатоси Моригаки, Минору Ода и Наохиро Охиси (JP) (56) Патент DE ЛЬ 1204363, кл. 30 Ь 9/02, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель изобретения — повышение срока хранения.

Способ заключается в нанесении на ядра покрытия, содержащего активное вещество и затем полимерного кишечно-растворимоИзобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения капсул.

Целью изобретения является повышеwe срока хранения.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Подробное описание настоящего изобретения. Ядра.

Омепразол смешивают с инертными, предпочтительно растворимыми в воде обычными фармацевтическими добавками для получения, необходимой концентрации омепразола в целевой смеси и щелочной реакции смеси, другими словами, инертным фармацевтически приемлемым соединением, которое создает "микро-рН" вокруг каждой частицы омепразола не ниже рН 7,,5U, 1820837 А3

ro покрытия, при этом ядра, включающие омепразол или его щелочную соль, таку:з как натриевая, магниевая, смешивают с щелочным соединением, выбранным из группы: оксид магния, или гидроксид магния, или карбонат магния, или гидроксид алюминияя, или карбонат фосфат натрия, или гир.— роокись алюминия карбонат магния или гидрат гидроксикарбонат алюминия, магния формулы А1 0з Mg0 СО2 12Н20, посла чего наносят два или более слоев толщиной ие менее 2 мкм, включающих наполнитель. растворимые или полимерные водорастворимые пленкообразующие соединения, а именно: оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или поливинилпирролидон, а затем наносят кишечное покрытие в количестве 1 — 20 вес.%, предпочтительно не ниже рН 8, при aGcopt:ции воды частицами смеси или при добавлении воды в небольших количествах в смесь.

Такие вещества могут быть выбраны, но:e ограничены ими из таких соединений, как натриевые, калийные, кальциевые, магние:— вые и алюминиевые соли фосфорной кислоты. карбоновой кислоты, лимонной кислоты или других слабых неорганических или органических кислот; соединения, которые обычно используют для получения кислотонейтрализующих композиций; таких кьк гидроксиды алюминия, кальция и магни. :,. оксида магния или композиционных мате" риалов, таких как А120з, 6Mg O С02 12 Н20, (Mg6Al2(0H)1> СОз 4H20), Mg0 AlzOq 2 Si 0. и

Н20 или аналогичных с0единений; ор-анческих рН буферных соединений, таких как триоксиметиламинометан или аналогичные

)

I маейi ,,ОО, Й (й "ъ 1 > !

1820837 фармацевтически приемлемые рН буферные соединения. Стабилизирующее высокое значение рН порошкообразной смеси можно получить путем использования соли омепразола с щелочной реакцией, такой как натриевая, калийная, магниевая, кальциевая и т.п. соли омепразола, которые описаны в Европейском патенте А2-124 495, либо в чистом виде, либо в комбинации с обычными вышеописанными буферными соединениями.

Порошкообразную смесь затем форму-. ,ют в маленькие формы, а именно таблетки, твердые или мягкие >келатиновые капсулы, по обычной принятой в фармацевтике технологий. Таблетки или желатиновые капсулы затем используют как ядра для дальнейшей обработки..

Разделяющий слой.

Содержащие омепразол и имеющие щелочную реакцию ядра следует отделить от полимеров, предназначенных для создания растворимого в кишечнике покрытия и со. держащих свободные карбоксильные группы, которые в противном случае вызывают разложение (обесцвечивание омепразола либо в процессе создания покрытия, либо при хранении), Дополнительный слой, который в дальнейшем называют разделяющим, служить также, как рН буферная зона, в которой ионы водорода, которые диффундируют извне в направлении щелочного ядра, могут реагировать с ионами гидроксила, диффундирующими из щелочного ядра к поверхности покрытого изделия. рН Буфер ные свойства разделяющего слоя можно усилить путем введения в этот слой соединений,выбранных из группы, состоящей из соединений, обычно используемых в нейтрализующих кислоту композициях, таких как окись магния, гидроокись или карбонат алюминия или гидроокись, карбонат или силикат кальция; комплексные алюминий-магниевые соединения, такие как

А1гОтбМцО СОг 12НгО, (Мц6АЬ(ОН)16СОз 4Нг0) МЯОАЬОз

2Si0zn НгО или аналогичные соединения; или другие фармацевтически приемлемые рН буферные соединения, такие как натриевые, калийные, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной, лимонной или других подходящих слабых органических или неорганических кислот.

Разделяющий слой состоит из одного или болев растворимых в воде инертных слоев, в определенных случаях содержащих рН буферные соединения.

Разделительные слои(й) можно нано-.. сить на таблетки или гранулы по обычной

55 метилцеллюлозафталат, поливинилацетатфталат, карбоксиметилэтил целл юлозу, продукты сополимеризации метакриловой кислоты с метиловыми сложными эфирами метакриловой кислоты, такие как соединения, известные подторговой маркой Эудрагит RL 12,5 или Зудрагит 1 100 (Rohm

Pharma), или аналогичные соединения, которые используют для получения растворимых в кишечнике покрытий. Растворимое в кишечнике покрытие можно получить также технологии с использованием ванн для нанесения покрытия или в устройстве с псевдоожиженным слоем, используя воду и/или обычные органические растворители для

5 получения раствора для покрытия. Материал для разделяющего слоя выбирают из фармацевтически приемлемых растворимых в воде инертных соединений или полимеров, которые используют для получения пленочных покрытий, таких как быстрорастворимый сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирроли дон, и ол и ви н ил о в ы и спирт, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, "5 гидроксипропилметилцеллюлаза, поливинилацетальдиэтиламиноацетат и т.п, Толщина разделяющего слоя не менее 2 мкм, для маленьких сферических гранул предпочтительно не менее 2 мкм, для маленьких

20 сферических гранул предпочтительно не менее 4 мкм, для таблеток предпочтительно не менее 10 мкм. В случае получения таблеток может быть использован другой способ нанесения покрытия с помощью технологии сухого покрытия. Сначала содержащие омепразол таблетки прессуют, как описано выше, Вокруг этих таблеток в соответствующем прессе прессуют слой, Внешний разделяющий слой состоит из фармацевтичеоки приемлемых

З0 растворимых в виде или быстро дезинтегрирующих в воде соединений. Разделяющий слой имеет толщину менее 1 мм, В разделяющий слой могут быть включены обычные пластификаторы, красители, пигменты, двуокись титана, З5 тальк или другие добавки.

Растворимый в кишечнике слой.

Растворимый в кишечнике слой нано-. сится на дополнительное покрытие ядра посредством обычной технологии нанесения

40 покрытий, такой как нанесение покрытий в псевдоожиженном слое или в ванне для по. крытия .с использованием растворов полймеров в .воде и/или подходящем органическом растворителе или путем ис45 пользования суспензий в латексе указанный полимеров. В качестве полимеров для получения покрытия, растворимого в кишечнике, можно использовать, например, целлюлозоацетатфталат, гидроксипропил1820837 при использовании водных дисперсий полимеров, например, Акватерик R(FMC) корпорация), Эудрагит RL 100-55 (Rohm

Pharme). Покрытие СЕ 5142 (Басф). Растворимый в кишечнике слой мажет в некоторых случаях содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, такой как цетанол.триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как известные под TOpfQBoA маркой Цитрофлекс R (Pfizer). сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсукцимат или аналогичные пластификаторы. Цбычно для каждого полимерного растворимого в кишечнике покрытия используют оптимальное количество пластификатора и оно обычно составляет 1-20.ф от количества полимера. В растворимый в кишечнике слой могут быть также включены диспергаторы, такие как тальк, а также красители и пигменты.

Таким образом, препарат по настоящему изобретению представляет собой ядра, содержащие омепразол, смешанный с соединением, имеющим щелочную реакцию. или ядра, содержащие щелочную соль омепраэола, в определенных случаях смешанную с имеющим щелочную реакцию соединением. Имеющий. щелочную реакцию материал ядра и/или щелочная соль активного ингредиента — омепразола повышает стабильность омепраэола. Суспенди. рованные в воде ядра образуют растворили суспемэию, которая имеет рН выше. чем рн раствора, s котором полимер, используемый для получения растворимого в «ишечнике покрытия, просто растворяется. Ядра покрывают инертным растворимым или быстро.диспергирующим в воде покрытием, s определенных случаях содержащим рН буферное соединение, которое отделяет ще. лочные ядра от растворимого в кишечнике покрытия. Беэ этого разделяющего слоя устойчивость к желудочному соку будет слишком коротка и/или стабильность при хранении препарата неприемлемо мала;

Имеющую дополнительное покрытие форму окончательно покрывают растворимым в кишечнике покрытием, обеспечивающим нерастворимость формы в кислой среде и быстрое диспергирование(растворение) в среде с реакцией от нейтральной да щелочной. такой: как, например, жидкости,. имеющиеся в нроксимальной части тонкой кишки, в которой требуется растворение препарата.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Действие различных соединений магния оценивали в форме имеющих растворимое в кишечнике покрытие таблеток. Ядра таблеток получили по известной методике, представленной в табл.1, эа" тем нанесли разделяющий слой и растворимый в кишечнике слой, как показано в табл.2.

Полученные таким образом таблетки хранили в открытом виде при жестких условиях, т.е, при температуре 40 С и относительной влажности 75, и наблюдали изменения, происходящие в течение времени. Хранение втечение 3 месяцев при таких условиях соответствует хранению при нормальной температуре в течение 3 лет, Это означает. что высокую стабильность, доста5

10 точную для практического"применения, результаты по стабильности были получены тогда, как магниевое соединение входит в

20 состав внутреннего разделяющего слоя.

Все образцы, оцененные как А {белый) в табл.3, не имели изменения цвета даже на поверхностях раскола. Образцы, оцененные как В (коричневато-белый), имели неZS значительно измененный внешний вир. но на поверхностях раскола наблюдалось некоторое изменение окраски.

В табл.4 показаны результаты испытамий на стабияъиости композиции омепраэа30 ла по примеру 3 (композиции % 4-IV)

Порошок маинита

46 Безводная лактоэа

Гидроксипропилцеллюлоза

Микрокристалличвская целлюлоза

Композиции хранили в закрытой стеклянной бутылочке при комнатной температуре в течение опрвделеммого периода времени.

Это испытание ясно продемонстрировала, что,получены композиции с необыкновенно высокой стабильностью.

Пример 2.

Гранулы без покрытия

1б150г

800r

600г

400г

2000r

50г

80г

4400г

Омепразол я. Натрилаурилсульфат

Диматрийфосфат истиллировамиая вода

Сухие ингредиенты (l) п редварительна смешали в миксере. Затем добавили грану50 ляционную жидкость (И), содержащую суспендираванный омепраэол, и полученную массу перемешали до нужной консистенции. Мокрую массу пропустили через зкструдер и сформировали гранулы. Гранулы высушили и рассортировали по размерам.

Гранулы с дополнительным покрытием

Непокрытие гранулы омепраэола 6000 г

Гидроксипропилметилцеллюлоэа 240 г

В

Дистиллированная вода 4800 г можно гарантировать, если лекарство остается неизменным при.хранении при указан16 мых условиях в течение одной недели.

Результаты сведены в табл.3.

Как видно из таблицы, очень хорошие

1820837

45r

5г

219 г

680 г

Раствор полимера (В) напылили на непокрытие гранулы в устройстве с псевдоожиженным слоем, Распылители были расположены выше псевдоожиженного слоя.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием, Гранулы с дополнительным покрытием 500 r

Гидрокси и роп ил целл юлозафталат 57 r

И Цетиловый спирт Зг . Ацетон 540 гЭтанол 231 г

Раствор полимера (В) напылили на гранулы с дополнительным покрытием в устройстве с псевдрожижениым слоем, причем . распылители были расположены выше слоя, После сушки до содержанйя воды 0,57 гранулы с растворимым в кишечнике покрытием классифицировали и заполнили ими твердые желатйновые капсулы в количестве

225 мг, что соответствует 20 мг омепразола.

Ао ЗО капсул упаковывали в герметичную упаковку вместе с осушителем.

П р и и е р 3. Этот пример показывает, ее различные полимеры можно испольэоаеть для получения дополнительного покрапия,напримергидроксипропилметилцаллвлозу, юдроксипропилцеллюлозу, йоливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полиаиииловмв спирты.

Гранулы без покрытия порошок маннита 1620 г

Безводная лактоза 80 r Гидроксипропилцеллюлоза 60 r

Микро кристаллическая целлюлоза 40г

Омепразол: 200 г

Натрийлаурилсульфат 1,0г

П Динатрийфосфат ., 9,3 r

Дистиллированная вода 515 r

Гранул ы без покрытия получили так, как описано в примере 2.

Грайулы с дополнительным покрытием

Гранулы омепразола без покрытия 500 г

Ш Поливинилпирролидон 20 r

Эта нол 400 r

Гранулы с дополнительным покрытием получили так, как описано s примере 2.

Гранулы с растворяющимся в кишечнике покрытием

Гранулы с дополнительным покрытием 500 г ..Гидроксипропилметилцелцюлозафталат

lV Цетиловый спирт

Ацетон

Эта нол

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получили так, как описано в примере 2.

Пример 4. Гранулы без покрытия.

Порошок маннита 1610 r

5 Безводная лактоза 80г

I Гидроксипропилцеллюлоза 60 г

Микрокристаллическая целлюлоза 40г

Омепразол 2000 г

10 Н Плюроник F68 10 г

Динатрийфосфат 24 r

Дистиллированная вода 450 r

Гранулы без покрытия были получены, как описано в примере 2.

15 Гранулы с дополнительным покрытием

Гранулы без покрытия 500 г

Поливинилпирролидон 30 г

П! Этанол 400 г

20 Гранулы с дополнительным покрытием были получены так, как в примере 2.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы с дополнительным

25 покрытием 500 г

Гидроксипропилметил целл юлозафталат 45 г !

Ч Цетиловый спирт 5г

Метиленхлорид 371 г

30 Этанол 680 г

Гранулы с растворимым в кишечйике покрытием получили, так как описано в примере 2.

Пример 5; Этот пример показывает, что различные полимеры можно использо- .

35 вать в качестве растворимого в кишечнике материала, например целлюлозоацетатфталат, поли(винилацетат/винилового спирта фталат), гидрокси/пропропилметилцеллюлозафталат, поли-(метакриловвя кисло40 та/сложные метиловые эфиры

° метакриловой кислоты). Полимеры можно применять вместе Или без пластификатора, йапример полиэтиленгликоли, триацетин, диметилполисилоксан, цитрофлекс R, цетило45 вый спирт. стеариловый спирт, диэтилфталат.

Гранулы без покрытия

Порошок лактозы 277 r ! Безводная лактоза 118 г

Гидроксипропилцеллюлоза 25 r

Коллоидная двуокись кремния 25 г

Омепразол 50r

Натрийлаурилсульфат . 5 г

Ди натри йфосфат 2r

55 Натрийфосфат 0.1 r

Дистиллированная вода 170 r

Гранулы без покрытия получили также, как описано выше, Гранулы с дополнительным покрытием.

1820837

На гранулы беэ покрытия нанесли дополнительное покрытие. как описано в примере 2.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием . Гранулы с дополнительным покрытием 500 г

Эудрагит I 100 45r

III Стеариловый спирт 4,5 г

Эта нол 1320 г

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием йолучили также, как описано вы-. ше.

Пример 6. Композиции с натриевой солью омепраэола

Гранулы без покрытия

Натриевая соль омепраэола 339 г

I Порошок ман нита 2422 г

Безводная лактоза 120 г

Гидроксипропилцеллюлоза 90 r

Микрокристаллическая целлюлоза 60r

Натрийлвурилсульфат . 7 г

И Дистиллированная вода 650 г

Способ получения такой же, как описано в примере 2, эа исключением того, что натриевую соль омепраэола добавляли вместе с другими ингредиентами смеси I.

Гранулы с дополнительным покрытием

Гранулы без покрытия 500 r

Гидроксипропилметилцеллюлоза 20г

И! Гидроокись алюминия/карбонат магния 4г

Дистиллированная вода 400 г

Гранулы с дополнительным покрытием ГИ 500 r

Гидроксипропилметилцеллюлоза . 20 r

IV Дистиллированная вода 400 г

На гранулы без покрытия нанесли два дополнительных слоя И! и lV в устройстве с псевдоожиженным слоем, как описано выше, Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы с дополнительным покрытием 500 r

Гидроксип ропилметилцеллюлозофталат . 57 г

V Цетиловый спирт 3 г

Ацетон 540 r

Этан ол 231 г

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получали, как описано в.примере 2.

Пример ы 7 и 8. Композиции, содержащие магниевую соль омепраэола.

Гранулы беэ покрытия

Пример

7 8

Примеры 7 и 8

Гранулы с дополнительным покрытием 50О г

Гидроксипропилметилцеалюлозафталат 57г

Цетиловый спирт Зг

Ацетон 540 г

Эта нол 231 г

Грвнулы с растворимым в кишечнике покрытием получали. как описано в примере 2.

Приме р ы 9 и 10. Получение таблеток

Ядра таблеток Примеры

9 10

Омеп азол 400 г

40 р

Натриевая соль омепразола, соответствующая количеству

45 Омепразола 400 г 426 r

1 Безводная лактоза 1420 г 1409 г

Поперечносшитый поливинилпирролидон 100 г 100 г

50 Безводный карбонат натрия 15r

Метил целлюлоза 12 г 12 r

И Дистиллированная вода 200 г 200 г

55 Стеарат магния 30 г 30 г

Порошкообразную смесь 1 тщательно перемешали до однородности и превратили в гранулы с помощью раствора И. Мокрую массу. высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, подавая извне воздух, нагретый

Магниевая соль

5 омепразола 222 г 222 г

I Порошок маннита 1673 г 1473 г

Микрокристаллическая целл олоза 100 r 100 г

Гидроокись магния - 200 г

Натрийлаурилсульфат 5 r 5 г

II Дистиллированная вода 500 г 375 г

Квмпоэицию получили так, как описано

15 в примере 2, за исключением того, что магниевую соль омепразола добавили вместе с другими ингредиентами смеси I.

Гранулы с дополнительным покрытием

Пример

7 8

Гранулы без покрытия 500 г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 20r

III Дистиллированная вода 400 г

25 Гранулы получили также, как в примере 2.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

1820837

12 до 50ОС в течение 30 мин. Затем высушенную смесь продавили через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. После перемешивания со стеаратом магния гранулы таблетировали, используя штампы диаметром 6 мм. Вес таблетки 100 мг.

Дополнительное покрытие.

На таблетки, содержащие омепразол, нанесли дополнительное покрытие, составляющее 10 мас,% из гидроксипропилметил-. целлюлоэы из водного раствора, используя перфорированную сковороду для нанесения покрытия, На таблетки, содержащие натриевую соль омепразола, покрытие наносили с помощью технологии сухого покрытия, Гранулированные таблетки, содержащие

Безводную лактозу 4000 r

Поливинилпирролидон (ПВП) 180 г

Этанол 95% 420 г

Стеарат магния . 42 r получили следующим образом. Лактоэу подвергли гранулированию с раствором

ПВП в этаноле и высушили. После высушивания примешали стеарат магния.

Массу гранулята сухим способом нанесли на поверхность ядер таблеток по примеру 9, используя таблетирующее устройство фирмы Мапеыа Dry Cota, Такая таблетка с сухим покрытием весит 475 мг. Каждая таблетка содержит 20 мг омепразола.

Растворимое в кишечнике покрытие.

На полученные таблетки с дополнительным покрытием нанесли растворимое в кишечнике покрытие, используя раствор:

Гидроксипропилметилцеллюлоэафталат 1500 г

Цетиловый спирт . 105 г

Метиленхлорид 15000 г

Изопропанол 15000 r

Дистиллированная вода 3150 г

Покрытие нанесли, используя перфорированную сковороду для нанесения покрытия. Примерно 1 кг раствора для покрытия расходуется на 1 vr таблеток, Сравнительные примеры, Пример ы 11-13, Эти примеры показывают, что используемая буферная соль влияет на свойства гранул омепраэола с растворимым в кишечнике покрытием, когда отсутствует дополнительный слой покрытия. Требуется большое количество буферной соли для того, чтобы получить длительную устойчивость продукта при хранении. В то же время. этот тип гранул имеет более низкую кислотоустойчивость (см. пример 4).

Гранулы без покрытия

Примеры

11 12 13

222г

1437г

Порошок маннита 1610 г 1610r 1610г

Безводная лактоза 80 г 80 г 80 г

I Гидроксипропилцеллюлоза 60г 60г 60г

Микрокристаллическэя целлюлоза 40 r 40 г 40 г

Омепраэол 200 r 200 г 200 г

Плюроник F68 10 r ..10 г 10 г . 11 Динатрийфосфат 2 г 8 r . 24 г

Дистиллированная вода . 450 г 450 г 450 r

Гранулы без покрытия получили, как описано в примере 2, Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы без покрытия. 500 r

ill Гидроксипропил-. метилцеллюлозафталат 45 г

Цетиловый спирт 5г

Метиленхлорид 371 r

Этанол 680 r

Гранулы с покрытием были получены, как описано в примере 2.

Пример 14. Эта форма такая же, как в примере 6, но дополнительное покрытие не использовалось.

Гранулы без покрытия

Натриевая соль омепразола 339 г

Порошок маннита 2422 г

Безводная лактоза 120 г

Гидроксипропилцеллюлоза 90 r

Микрокристаллическая целлюлоза 60 г

Натрийлаурилсульфат . 7 г

II Дистиллированная вода . 650 г

Композицию получили также, как в при- . мере 6.

Гранулы .с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы без покрытия 500 г

Гидроксипропилметил, целлюлозафталат 57г Цетиловый спирт 3 г

l I I Ацетон 540 r

Эта нол 231 г

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получили так, как описано в примере 2.

Пример 15.

Эта форма аналогична той, чТо в примере 8, но здесь не применено дополнительное покрытие, Гра нул ы без покрытия

Магниевая соль омепразола ! Порошок маннита

МикрокрисТаллическая целлюлоза 100г

Гидроокись магния 200г

Натрийлаурилсульфат 5г

II Дистиллированная вода 375г

1820837

Препарат получили так, как описано в примере 8. Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы беэ покрытия 500г

Гидроксипропилметилцеллю- 5 позафталат 57г

1И Цетиловый спирт . Зг

Ацетон 540г .

Этанол 231г

Гранулы получили так. как описано в 10 примере 2.

Свойства гранул с растворимым в кишечнике покрытием

Дпя препаратов. полученных по примерам 2-8 и сравнительным примерам 11-13 15 провели одно или оба следующих исследования.

Киспотоустойчивость.

Кислотоустойчивость исследовали сле- 20 дующим образом. Препараты поместили в желудочный сок, состав которого отвечал требованиям фармакопеи США (без знэима), 37 С (мешалка), 100 об/мин„Через 2 ч определили оставшееся количество омепра- 25 эола в композициях.

Скорость растворения в буферном растворе.

Для определения скорости растворения 30 в тонкой кишке препарата поместили в буферный раствор. Буферный раствор при

37 С. растворитель 2 по требованиям фармакопеи США(мешалка), 100 об/мин. Через

10 или 30 мин определяли количество рас- 35 творившегося омепраэола. Результаты приведены в табл.5.

Дополнительные сравнительные испы. тания.

Этот пример показывает воздействие 40 влаги, содержащейся s композициях по настоящему изобретению, на .стабильность при хранении. Стабильность гранул омепраэола по настоящему изобретению сравнили со стабильностью гранул омепразола с бо- 45 лее высоким содержанием влаги. Гранулы омепраэола получили в соответствии с настоящим изобретением с содержанием влаги 17. Две другие части той же композиции довели до содержания в них влаги 2 и 5 ф, 50 соответственно. Эти три препарата, упакованные в герметичные сосуды, не содержащие осушитель, хранили в течение 1 месяца при 50 С. Через указанное время сосуды открыли и гранулы исследовали с помощью 55 жидкостной хроматографии высокого давления на содержание в них омепразола. В гранулах по настоящему изобретению содержание омепразола составило 98,5$ от начального количества. Две доуги:=,o".,-ээиции с содержанием воды 2 и 5"-, . - с .:-: ..-етственно почти полностью разложились г в них имелись лишь следы омепраэола.

Обсуждение.

Иэ приведенных в табл:5 результатов видно, что композиции, содержащие омепразол, имеющие приемлемую кислотоустойчивость, можно получить nóòeì использования обычной методики нанесения растворимого в кишечнике покрыт я (см., например, примеры 11, .2 и 15). Однако также очевидно, что стабильность при хранении композиций по примерам t"",,l и 15, недостаточна, так как иэл;енение окраск1, говорящее о разложении омепразола, появляется в процессе короткого периода хранения при повышенной температуре(чримеоы

11 и 12) или сразу же в процессе нанесения растворимого в кишечнике покрытия (пример 15).

Если количество щелочных веществ в ядрах увеличивается до уровня, при котором омепраэол имеет приемлемую стабильность при хранении (пример 13) или если соль омепразола с щелочной реакцией используется в процессе получения яд:-",:, г:.мер 14), то тогда при отсутствии. разделяющего слоя по настоящему изобретению сопротивление растворени;о э кислой среде становится неприемлемо „:.ëo и большая часть или все активное вещество сразу же разложится в желудке и, таким образом, не окажет влияния на секрецию желудка.

Формула изобретения

Способ получения капсул путем нанесения на ядра покрытия, содержащего активное вещество, и затем полимерно."о кишечнорастворимого покрытия. о т. и ч ею шийся тем, что, с целью повышения срока хранения, ядра, включающие омепрэзоль или его щелочную соль. таку с как натриевая. магниевая, смешивают с щелочным соединением, выбранным из группы: оксид магния, или гидроксид л агния, или карбонат магния, или гидроксид алюминия, или карбонат фосфат натрия, или гидроокись алюминия карбонат магния, или гидрат гидроксидкарбонат алюминия, магния формулы AfzOg MgO СОг 12НгО, после чего наносят два или более слоев толщин;.:

flo меньшей мере 4 мкм включающие иапо.;— нитель, растворимые или полимерные водорастворимые пленкообразующ1е соединения. а именно: оксипрог.и л ег. :— целлюлозу, или оксипропилцеллюлс.зу, илз поливинилпирролидон, а затем начосят кишечное покрытие в количестве "--20 мыс. "l .

1820837Композиция для покрытий (мг) 16

Таблица 1

Таблица 2

1820837

Продолжение табл. 2

Таблица 3

Стабилизирукнций эффект (вид иреиаратов)

А — белый;  — коричневато-белый; С вЂ” бледно-коричневый;

D — светло-коричневый; Е - коричневйй; f — темно-коричневый.

1820837

19

Таблица 4

Стабильность композиций омепразола с растворимым в кишечнике покрытием (таблетки композиций N. 4 — IV).

Таблица 5

* Стабильность препарата изучали при хранении в стеклянной бутылочке, содержащей также осушающее устройство. Через месяц после хранения при 50 С препарат по примеру 4 не имел никаких изменений ео внешнем виде или по физико-химическим характеристикам. Гранулы по примерам 11 и 12 приобрели коричневый цвет из-за разложения, а гранулы по примеру 13 сохранили первоначальный белый цвет.

** Препараты по. примерам 7 и В были белыми и не подверглись процессу нанесения покрытия. Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием по примеру

15, на которые растворимое в кишечнике покрытие было нанесено непосредственно на.ядра по примеру 8, утратили свою окраску.непосредсвенно в процессе растворимого в кишечнике покрытия.