Способ увеличения скорости всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для увеличения скорости всасывания лекарственных веществ из ЖЮГ.Цель изобретения - расширение спектра лекарственных веществ, для которых возможно значительно увеличить скорость всасывания из желудочно-кишечного тракта, что достигается путем одновременного перорального введения лекарственного вещества и 0,5-10%-ной водной взвеси высокодисперсного кремнезема в дозе 2.5-50 мг/кг. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)s А 61 К 33/00

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

В ЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4903814/14 (22) 21,01.91 (46) 07.08.93, Бюл. М 29 (71) Винницкий медицинский институт им.

Н.И.Пирогова (72) А,А.Пентюк, В.И,Богомаз. Н.Б.Луцюк, А.В,Ильченко, Ю.В.Однорогов, Т.Л.Полеся, О.И.Бондарчук, С.В.Сандер, Е.И.Штатько и

Н.А.Станиславчук (56) Авторское свидетельство СССР

М 1507392, кл. А 61 К 9./14, 1987. (54) СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ СКОРОСТИ

ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ BEИзобретение относится к медицине и может быть использовано для повышения скорости всасывания лекарственных веществ иэ желудочно-кишечного тракта.

Целью заявляемого изобретения является расширение границ использования способа, что достигается путем одновременного перорального введения лекарственных веществ с 0,5-10%-ной водной взвеси высокодисперсного кремнезема (ВДК) в дозе 25-50 мгlкг.

Сравнительный анализ заявленного технического решения с прототипом показывает, что в дамном случае ВДК используется в большей дозе, что позволяет повысить скорость всасывамия значительно большего количества лекарственных веществ, в. том числе плохорастворимых; ВДК вводится в виде водной взвеси и не входит в состав лекарственной формы. Таким образом, заявляемое техническОе решение соответствует критерию "Новизна".

„., SU„„1832029 А1

ЩЕСТВ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО

ТРАКТА (57) Изобретение относится к медицине и может быть использовано для увеличения скорости всасывания лекарственных веществ иэ ЖКТ.. Цель изобретения — расширение спектра лекарственных веществ, для которых возможно значительно увеличить скорость всасывания иэ желудочно-кишечного тракта, что достигается путем одновремен. ного перорального введения лекарственного вещества и 0,5 — 10 -ной водной взвеси высокодисперсного кремнезема в дозе 25-50 мг/кг. 4 табл.

Кроме того, следует отметить, что в основе всех приведенных выше методов лежит повышение растворимости лекарственных веществ,а способ, заявляемый нами, основан на повышении скорости всасывания иэ ЖКТ.

Следовательно он соответствует критерию

"Существенные отличия".

Способ осуществляют следующим образом, Перорально вводится лекарственный юг препарат. Сразу после этого больной прини- ЬЭ мает перорально 2-3% водную взвесь ВДК. С, 1

Доза ВДК составляет 30 — 50 мг/кг, 1 )

Пример 1, У добровольца M„27 лет, 0 определяли концентрацию хинидина в крови после перорального приема препарата в дозе 0,2 г через 45, 90 и 180 мин после приема. Полученные значения составляли соответственно 3,25, 2,9, 1,55 мкгlмл.

Пример 2. Добровольцу M., 27 лет, вводили хинидин в дозе 0,2 г и водную взвесь ВДК из расчета 0,2 мг/кг в виде 5%ного раствора. Концентрация хинидина в

1832029 крови через то х<е время составила соответственно 3,3, 2,75 и 1,7 мкг/мл, Пример 3. Добровольцу M., 27 лет, перорально введен хинидин (0,2 r) и водную взвесь ВДК в дозе 20 мг!кг, Концентрация 5 хинидина в крови через те же промежутки времени составила 5,1, 3,9 и 2,2 мкг/мл.

Пример 4. Доброволец M„27 лет, получил перорально смесь хинидина с ВДК, доза ВДК увеличена до 30 мг/кг. Концентра- 10 ция препарата в крови составила в указанные моменты времени 5,8, 4,2, 2,5 мкг/мл.

Пример 5. Доброволец M., 27 лет, получил 0,2 г хинидина совместно с водной вэвесью ВДК в дозе 50 мг/кг, Через вышеуказанные проме>кутки времени концентрация хинидина в крови составила 7,5, 4,5, 3,25 мкг/мл.

Пример 6. Добровольцу M„27 лет, вводили 0,2 г хинидина и взвесь ВДК в дозе

70 мг/кг. Концентрация препарата в крови через 45, 90 и 180 мин была 8,5, 4,2, 3,1 мкгlмл.

Таким образом можно полагать, что оптимальная доза ВДК составляет 30 — 50 25 мгlкг.

Для обоснования способа проведены следующие исследования.

Влияние ВДК на процесс всасывания в тонкой кишке определяли используя стан- 30 дартный тест с Д-ксилозой (А.В,Фролькис.

Современные представления о процессах всасывания в кишечнике// Клин, медицина, — 1985, М 11, с.27-32), Пяти группам белых беспородных крыс массой 250-300 г вводили перорально 10% раствор Д-ксилозы (по 0,1 г/100 r) — отдельно и в сочетании с 30 водной взвесью ВДК (дозы 1; 25; 50; 100 мг/кг). Животных выводили из опыта через 2 и 4 ч. Результаты 40 приведены в табл. I.

Как видно иэ табл,1, совместный прием

ВДК и Д-ксилозы значительно ускоряет всасывание последней. При этом наблюдается доэозависимый эффект, однако, с увеличе- 45 нием дозы, зависимость зта приобретает сложный характер. Выведение Д-ксилозы также ускоряется, но не столь выраженно.

Таким образом, наиболее оптимальная доза

ВДК - 30-50 мг/кг. 50

Было изучено усиление всасы вания плохорастворимого лекарственного вещества амфотерицина В (при приеме 3-7 г перорально концентрация его в крови не превышает 0,3 мг/л, биодоступность около 3 —

Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Чекман И.С„Пелещук

А.П., Пятак О,А. и др, Под ред, И,С.Чекмана и др. — K„ Здоров я. 1987, -736 с.).

Эксперимент был поставлен на 56 белых беспородных крысах массой 250-300 г.

В I группу вошли животные, получившие по

2 мл 0.2%-ного раствора амфотерицина В (4 мг). Крысам II-Vl групп вводили по 2 мл смеси, содержащей 4 мг амфотерицина В и различные количества ВДК. Контрольная Vll группа получала по 2 мл воды. Половину животных выводили из опыта через 4 ч, остальных через

24 ч. Результаты представлены в табл.2.

Была изучена фармакокинетика хинидина при приеме его в чистом виде и вместе с ВДК.

Исследование проводилось на кроликах. Препарат вводили через зонд в желудок из расчета 20 мг/кг. Общий объем вводимой жидкости составил 5 мл/кг. Исследование проводилось на 10 кроликах, контролем служили 6 кроликов, получавшие хинидина сульфат в той же дозе, но без ВДК. Через 30, 45, 90, 150 и 240 мин после введения препаратов из краевой вены уха кролика отбирались пробы крови для определения содержания препарата по методике (Гнилицкая BE. u др./! Лаб,дело. — 1981, М 8, с,511), Результаты приведены в табл.3, Также изучалась фармакокинетика вольтарена при его совместном приеме с ВДК.

Опыт с вольтареном проведен на 168 белых крысах популяции Вистар. Вольтарен вводили внутрижелудочно в дозе 30 мг/кг.

Доза ВДК составила 1-20-30 — 50-60 мгlкг.

Животные были разделны на 7 групп по 11 животных, их декапитировали через 0,5, 1. 2.

3,4, 6, 8ч после введения препарата. Контролем служили животные, получавшие водный раствор вольтарена без ВДК в дозе 30 мг/кг.

Определение вольтарена основано на выявленной нами реакции вольтарена с феррицианидом калия в щелочной среде (A.c. М 1469459).

Результаты исследования приведены в табл.4.

Исследования фармакокинетики вольтарена у крыс показало. что ВДК ускоряет всасывание вольтарена из кишечника, что проявляется более высоким подьемом его уровня в крови в начальный период исследования и более быстрое снижение в дальнейшем. К концу исследования концентрация вольтарена в крови контрольных и опытных групп выравниваются. Однако наиболее продолжительно высокие концентрации препарата в крови сохраняются при использовании ВДК в дозе 30 — 50 мг/кг.

Проведенные исследования убедительно показывают, что явление усиления скорости всасывания лекарственных препаратов при их совместном введении с водной взвесью ВДК наблюдается для любого лекарственного вещества, вне зависимости от

1832029

Таблица1

Таблица2 препарата в крови. химической природы последнего; Так, вольтарен — органическая кислота, хинидин— азотистое основание, вмфотерицин  — антибиотик полиеновой группы, Д-ксилоза— сахар. При этом оптимум всасывания на- 5 блюдается при дозе ВДК 30-50 мг/кг.

Учитывая независимость увеличения скорости всасывания лекарственого препарата от его растворимости (амфотерицин почти не.растворим в воде, растворимость 10 хинидинв — до. 1, для Д-ксилоэы — свыше

50ф,) можно сделать вывод, что в основе полученного эффекта лежит взаимодействие ВДК со стенкой ЖКТ. К тому же выводу можно прийти при изучении вида получен- 15 ных фармакокинетических зависимостей.

Универсальность метода подтверждена расширением количества видов используемых животных — кролики и крысы.

Таким образом, заявляемый способ по сравнению с известными обеспечивает следующие преимущества; представляется возможность снизить дозу препарата и, соответственно, стоимость лечения; снижение дозы позволит уменьшить частоту осложнений и побочных явлений, связанных с применением препарата;для ряда препаратов (например,амфотерицйна В) возможна замена инфузионных методов введения на оральные.

Формула изобретения

Способ увеличения скорости всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта, включающий использование вэросилв, отличающийся тем, что, с целью усиления биодоступности плохорастворимых лекарственных препаратов, вводят водную взвесь вэросила в концентрации

0,5-10 в дозе 30-50 мг/кг.

1832029

ТаблицаЗ

Таблица4

Контроль

Высоко испе сный к емнезем

Время (мин) 1 мг/кг, 20 мг/кг ЗО мг/кг 50 мг/кг 60 мгlкг

Составитель А.Пемтюк

Техред М.Моргентал .

Редактор С.Кулакова

Корректор И.Шулла

Заказ 2599 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35. Раушская наб,, 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород. ул.Гагарина, 101

120 .

480

9,6-2,5

16,4-2 2

11,0-, 1,6

6,0 — 0,9

3,0 — 0.6

1,1-0,3

08-0,1

9,9-2,1

16,5 — 2,4

112 12

5,9 — 0;8

3,1 — 0,7 . 1,1 — 0;2

08 — 0,2

10,7- 1,9

18,6 — 2,5

11,3 — 1,9

5,7 — 0,9

2,9 — 0,9

1,2 — 0,2, 08-03 13,5-2,1

20,2- 1,9

12,1 — 2,2

5,7 — 0,7

2,9 - 0,7 t,3 — 0,3

0,8 — 0,2

14,1 — 1,8

22.4 — 2,1

12,2 — 0,7

5,4 — 0,4

2,6 — 0,9

1,2 - 0,4

0,8 — 0,3

16,3 — 1,5

25,8 — 2,8

12,3 — 0,6

4,7 — 1,1

2,2 — 0.5

1,1 — 0,6

0,9 — 02