Способ получения тизоля-комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1, 2,3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок

 

Способ получения тизоля - кбмплекса тетракоптан гидроксо-тетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном. Использование: в качестве транскутанного проводника лекарственных веществ. Сущность изобретения: продукт: комплекс тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, БФ C42H188082TI, выход 100%. Реагент 1:тётрабутокситан. Реагент 2: глицерин. Реагент 3: подкисленная вода, Условия процесса: при температуре 60-110°С.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 F 7/28

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) Эь|ьВМ1

I «;,Т1:РТЕ . =... - .". i ": i1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4905866/04 (22) 18.12.90 (46) 30.08.93. Бюл, 1в 32 (76) И.B.Åìåëüÿíîâà и Г.П.Лопатина (56) С.П,Гроздов и др, "Радиобиология"

1971, т.11, вып.4, стр,522. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЗОЛЯ вЂ” КОМПЛ Е КСА ТЕТРАКОПТАН ГИДРОКСОТЕТРАКИС(0 КСИ-3,4-ДИГИДРОКСИПРО ПИЛ)ТИТАНА С ДЕКАН-1,2,З-ТРИГИДРОКСИПРОПАНОМ, ОБЛАДАЮЩЕГО TPAHCKYTAHHOA

ПРОВОДИМОСТЬЮ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ

ДОБАВОК

Изобретение относится к способу получения нового комплекса титана, обладающего транскутанной проводимостью и который может найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения нового соединения, обладающего более высокой транскутанной проводимостью медикаментозных добавок через кожу и слизистую и меньшей токсичностью.

Поставленная цель достигается способом получения комплекса тетракоптан-гидроксо-тетракис(окси-3,4-дигидроксипропил) титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, заключающимся в том, что тетрабутоксититан подвергают взаимодействию с глицерином при мольном соотношении 1:14 при нагревании реакционной массы и одновременной отгонке образующегося бутилового спирта в вакууме с последующим добавлением к остатку подкисленной воды до рН

0,5-3,5 при массовом соотношении вода;остаток 1:1,8-1,9, Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по

„... Ж„„1838318 АЗ (57) Способ получения тизоля — комплекса тетра копта н гидроксо-тетра кис(о кси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, Использование: в качестве транскутанного проводника лекарственных веществ, Сущность изобретения. продукт: комплекс тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, БФ

С42Н 1ввОиТ1, выход 100, Реагент 1: тетрабутокситан. Реагент 2: глицерин. Реагент 3: подкисленная вода, Условия процесса: при температуре 60 — 110 С. изобретению и его биологическую активность, Пример 1. В одногорлую круглодонную колбу, снабженную двурогой насадкой, мешалкой и обратным холодильником, помещают 452,09 г (4,914 моль) глицерина, В нагретый до 60 С глицерин при перемешивании порционно добавляют 119,18 r (0,351 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу вакуумируют в роторном испарителе при температуре 80 — 10ооС и остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. до исчезновения запаха образующегося бутилового спирта, К остатку в количестве 467,37 г, охлажденномудо 80 С, приливают порционно при перемешивании 251,66 г (массовое соотношение вода-остаток 1:1,86) подкисленной воды (рН 0,5). Перемешивание проводят при, температуре 60-80 С в течение 1 ч.

Получен продукт в виде крутого прозрачного геля, светло-желтого цвета в количестве 719,03 г.

Найдено, : С 24,80; Н 9,10; Tf 2,40.

1838318

В ы числ е но, для TI0q (СзНуО?р (СзНэОз)1о (Н20) о, (м.м. 2051,9), : С—

24,56; Н -9,16, Ti — 2,33, Найдено пэ 1,4795, ИК-спектр вещества получен на спектрофотометре Specord 75IR в слое между окон в области 500 — 4000 см . Спектр содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (м, см ): 3380 (ОН), 1045 (С-О в С-О-Н перв.), 1112 (С-О в С-О-Н втор.), 995, 1045, 1112 (ассоциир;связь Ti-О-С);

1640 (Н-ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (СН2).

Получение сольватокомплекса глицератов титана подтверждено данными рефрактометрического и термогравиметрического методов исследования.

Считая показатель преломления для механической смеси величиной аддитивной, рассчитывали по смеси для этого состава, с учетом процентного содержания при по2 для Т104(СзН20з) = 1,5296

Il0 для С3Н803 = 1,4729 по2о для Н2О = 1,3330 пр смеси = 1,5296 х х 0,2007 +1,4729 х х 0,4484 + 1,3330 0,3509 - 1.4350.

Для сольватокомплекса найдено пр

-1,4780-1,4800.

Показатель преломления вещества, экспериментально найденный, значительно больше вычисленного для смеси (1,4780—

1,4800 > 1,4350).

Термогравиметрические исследования вещества, полученного по предлагаемому способу, проведенные на- дериватографе системы Паулик и Эрдей, при скорости нагрева 5 /мин, в вакууме, приведены в табл.1.

Подтверждают наличие сольватокомплекса сравнительные данные термогравиметрического анализа глицерина и глицерата титана, полученные в аналогичных условиях (табл.2).

Наличие сольватокомплекса подтверждается также и высокой коллоидной стабильностью.

Пример 2. К 159,70 г (1,736 моль) глицерина при перемешивании порционно добавляют 42,10 г (0,124 мол ь) тетрабутоксититана. Реакционную массу вакуумируют в ротационном испарителе при температуре

100 — 130 C и остаточном давлении 15 — 20 мм рт.ст. до исчезновения запаха образующегося бутилового спирта, К остатку в количестве

165,10 r приливают при перемешивании порционно подкисленную воду (рН 1,5) 91,72 r (весовое соотношение вода:остаток 1;1,8), Смесь переносят в склянку с пришлифован5

55 ной пробкой и перемешивают на вибраторе и ри 20 . 5 С втечение 3 ч, Получают продукт в виде крутого полупрозрачного геля, светло-желтого цвета в количестве 256,82 г.

Найдено, 7: С 24,20; Н 9,30; Tl 2,10, Вычислено, для Т10а(СзНтОг)4 ° (СзНэОз)1о ° (Н20)41 (м.м,2070) $, С 24,35; Н

9,18; TI 2,31.

Найдено: по 1,4780, ИК-спектр вещества получен аналогично по примеру 1, содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (t, см ): 3380 (ОН), 1042 (С-О в С-О-Н перв.);

1110 (С-О в С-О-Н втор.); 990, 1042, 1110 (ассоциир, связь Tl-О- С); 1640 (Н-ОН); 2930, 2882 (С-Н); 1220 (СН2).

Пример 3, К 72,99 г (0,793 моль) глицерина при перемешивании порционно добавляют 19,24 г (0,057 моль) тетрабутоксититана. Отгоняют образующийся бутиловый спирт в постепенно увеличивающемся вакууме до 5 — 10 мм рт.ст. и температуре 60110 C; К остатку в количестве 75,46 г приливают при перемешивании порционно

39,70 г подкисленной (рН 3,5) воды (весовое соотношение вода;остаток 1:1,9) и нагревают при 30-60 С и перемешивании, Получают продукт в виде крутого полупрозрачного геля, светло-желтого цвета, в количестве 115,16 г.

Найдено, 7ь: С 25,02; Н 9,00; Ti 2,60.

Вычислено, для Tl04(C3H702)4 (СзНэОз)ю (Н О)39 (м.м.2034), в : С 24,78; Н 9,14; Tl

2,35.

Найдено по о 1.4800.

ИК-спектр вещества получен аналогично примеру 1, содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v, см ); 3380 (ОН), 1045 см" (С-О в С-О-Н перв.); 1112 (С-О в С-О-Н втор.); 990, 1045, 1112 (ассоциир.связь TI-О-С), 1645 (Н-ОН);

2930; 2882 (С-Н); 1220 (Ckg), Пример 4, (Приведены условия, в которых смешанный сольватокомплекс глицератов титана не образуется).

К 120,50 r (1,310 моль) глицерина при перемешивании порционно добавляют

31,96 r (0,094 моль) тетрабутоксититана. Отгоняют образующийся бутиловый спирт в постепенно увеличивающемся вакууме до 5 — 10 мм рт.ст, и температуре 60 — 110 С.

К остатку в количестве 127,66 г приливают при перемешивании порционно 68,94 г подкисленной (рН 3,7) воды (весовое соотношение вода:остаток 1;1,85) нагревают при

30 — 60 С и перемешивании.

1838318

20

35 таток 1:1,8-1,9.

Таблица 1

Получают не гель, а массу в виде белой подвижной непрозрачной жидкости, При пероральном введении тизоля (комплекса тетракоптан-гидроксо-тетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном) мелким лабораторным животным иэ расчета 20,030,0 г/кг веса признаков интоксикации не было обнаружено. Пероральное однократное введение препарата и его введение в течение месяца ежедневно из расчета 20,0 г/кг веса не вызвало ухудшения состояния животных. При гистологическом исследовании дегенеративных изменений органов животных не выявлено. Гибели животных не наблюдалось. При попытке ввести животным в желудок максимальное количество препарата наблюдался ряд изменений, вызванных рефлекторным действием через центральную нервную систему за счет переполнения желудка: одышка, двигательное беспокойство и т.д. Все эти изменения быстро исчезли при выведении через зонд избыточного количества препарата, Гибели животных не было.

По данным экспериментальных исследований токсическое действие препарата отсутствует, определение LDm из-за этого не представляется возможным.

Для изучения транскутанной проводимости медикаментозных добавок препарата изготовлена полярографическая ячейка, герметично разделенная на две равные части кожей новорожденного крысенка, которая наиболее соответствует по проницаемости и общим свойствам коже человека. Объем ячейки 0,1 мл. В часть ячейки вносилась медикаментозная добавка в виде 1 %-ного раствора, приготовленного на физиологическом растворе хлористого натрия, II часть заполнялась физиологическим раствором хлористого натрия (0,9%). После каждого исследования обе части ячейки тщательно промывались от вносимых в них веществ дистиллированной водой и высушивались.

Время появления медикаментозных добавок во второй части ячейки регистрировалось полярографическим методом на полярографе Орион-107 (Венгрия) с помощью платинового (рабочего) и каломельного (вспомогательного) электродов. Затем проводили исследования, внося в I-ую часть ячейки 1 растворы медикаментозных добавок, приготовленных на смеси физиологического раствора и диметилсульфоксида или комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3.4-дигидроксипропил)-титана с декан-1,2,3-тригидроксип роланом), взятых в различных концентрациях. Результы представлены в табл.3.

Группа сравнения проведена с применением диметилсул ьфоксида, обладающего выраженной транскутанной проводимостью.

Добавление в I часть ячейки диметилсульфоксида соответственно 10,25,50% ускоряло проведение медикаментозных добавок на 18,3-36,6 ; 38,3 — 53,7% и 41,757,2 . Добавление в I-ую часть ячейки нового соединения в тех же концентрациях вызывало ускорение резорбции добавок на

81,5 — 85,0%; 91,0 — 91,1%, 91 — 92,5%

Увеличение концентрации комплекса тетракоптан гидроксо-тетракис-(окси-3,4дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3тригидроксипропаном свыше 25% не вызывало значительного усиления резорбции через кожу, Новый препарат значительно активнее диметилсульфоксида проводит медикаментозные добавки через кожу.

Формула изобретения

Способ получения тизоля — комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок, отличающийся тем, что тетрабутоксититан подвергают взаимодействию с глицерином при малярном соотношении 1:14 при нагревании реакционной массы и одновремен ной отгон ке об разующегося бутилового спирта в вакууме с последующим добавлением к остатку подкисленной воды до рН

0,5-3,5 npv массовом соотношении вода:ос1838318

Продолжение табл. 1

Таблица 2

Таблица 3

Время регистрации медикаментозных добавок во

П-ой части полярографической ячейки (минуты) Составитель А. Орлов

Техред M,Mîðlåíòàë

Корректор Л.Филь. Редактор

Заказ 2901 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101