Способ получения 1,2,3,9- тетрагидро-9-метил-3- [(2-метил- 1н- имидазол-1-ил) метил]-4н- карбазол-4-она или его солей, или их гидратов, и промежуточные продукты для их синтеза

 

Использование: в качестве веществ, являющихся антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT³. Сущность изобретения: продукт 1,2,3,9-тетрагидро -9 -метил-3-[(2-метил -1Н-имидазол-1-ил) метил] -4Н- карбазол-4-он формулы I, или его соли, или их гидраты. Реагент1: 3-[(N-диалкиламино)метил]- 1,2,3,9-тетрагидро -9-метил-4Н- карбазол-4-он формулы II. Реагент 2: 2-метилимидазол. Условия реакции: в растворителе при нагревании в присутствии каталитических количеств иода. Структура формул I и II: где NAlk₂ представляет собой N(C₂H₅)₂ или N(CH₂)₅. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к улучшенному способу получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] 4Н-карбазол-4-она или его солей, или их гидратов, а также промежуточных продуктов для их синтеза, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] 4Н-карбазол-4-она или его солей, или их гидратов формулы I, заключающийся в том, что хлоргидрат или йодиметилат 3-[(N-диметиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она подвергают взаимодействию с 2-метилимидазолом в среде растворителя при длительном (20 ч) нагревании. Целевой продукт выделяют в виде основания или соли ^N(CH3⁾2^__→ Недостатком известного способа является длительность проведения процесса.

Целью изобретения является интенсификация процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] 4Н-карбазол-4-она или его солей, или их гидратов, заключающимся в том, что 3-[(N-диалкиламино)метил] -1,2,3,9-тетраги- дро-9-метил-4Н-карбазол-4-он или его гидрохлорид подвергают взаимодействию с 2-метилимидазолом в водной среде при нагревании в присутствии каталитических количеств йода.

^NAlk2^__→ Дополнительным преимуществом предлагаемого способа является использование новых промежуточных продуктов общей формулы II где NAlk₂ представляет собой N(C₂H₅)₂ или N(CH₂)₅, или их солей с кислотами, являющихся промежуточными продуктами синтеза 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4 -она или его солей. Особенно следует отметить 3-[(N-диэтиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-он, при использовании которого легко вернуть в процесс, применяемый в синтезе диэтиламин. Получение новых 3-[(N-диалкиламино)метил] -1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н- карбазол-4-онов общей формулы II основано на известной в литературе реакции Манниха.

Следует отметить, что в предлагаемом способе в качестве исходного соединения можно использовать основание Манниха как в виде хлоргидрата (аналогично известному способу получения), так и в виде свободного основания. Преимуществом этого варианта способа является возможность использовать основание Манниха непосредственно после его получения без переведения его в соль с кислотами или четвертичное основание.

Существенным является также то, что при использовании предлагаемого способа в качестве основания Манниха можно использовать не только диметиламинопроизводное, но и более тяжелые основания Манниха, например диэтиламинометильное или пиперидилметильное, синтез которых несколько проще и, кроме того, их использование позволяет возвратить в процесс применяемый амин.

Отличительными особенностями предлагаемого способа является применение каталитических количество йода.

Преимуществами предпочтительных вариантов проведения процесса являются возможность контроля проведения процесса и возвращения для дальнейшего использования вторичного амина, а также возможность использования основания Манниха в виде свободного основания.

Целевой продукт является антагонистом серотониновых рецептоpов (5-НТ³) и находит применение в медицинской практике, в частности, в качестве противорвотного средства, в том числе у онкологических больных.

П р и м е р 1. Смесь 28,4 г (0,1 моль) 3-[(N-диэтиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагид- ро-9-метил-4Н-карбазол-4-она, 25,0 г (0,3 моль) 2-метилимидазола, 250 мл воды и 0,05 г (0,0002 моль) йода при интенсивном перемешивании кипятят в течение 5 ч. Сначала происходит растворение осадка, затем помутнение, после чего начинает выпадать осадок. Реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой, сушат и получают 27,9 г технического продукта с т. пл. 207-210^оС (выход 95%). Полученный продукт (3 г) переводят действием соляной кислоты в хлоргидрат, который после кристаллизации и сушки получается в виде белого кристаллического порошка (1,7 г), с т. пл. 177,5 178,5^оС. [литературные данные: т. пл. 178,5-179,5^оС] Анализ. Найдено, Cl 9,70, вода 9,92. C₁₈H₁₉N₃˙HCl˙2H₂O. Вычислено, Cl 9,69, вода 9,85.

П р и м е р 2. Суспензию 28,4 г (0,1 моль) 3-[(N-диэтиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагид- ро-9-метил-4Н-карбазол-4-она, 12,5 г (0,15 моль) 2-метилимидазола и 0,05 г йода в 250 мл воды перемешивают при кипении в течение 5 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 26,9 г (90% ) технического продукта с т. пл. 207-210^оС. Хлоргидрат получают аналогично примеру 1.

П р и м е р 3. Смесь 211,5 г (0,75 моль) 3-[(N-диэтиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагид- ро-9-метил-4Н-карбазол-4-она, 184,8 г (2,25 моль) 2-метилимидазола, 0,5 г йода в 1860 мл воды кипятят при перемешивании с одновременной отгонкой воды и диэтиламина. После 6 ч кипячения отогналось 240 мл водного диэтиламина. После обычной обработки получают 217 г (98%) технического продукта с т.пл. 207-209^оС.

П р и м е р 4. Кипятят раствор 6,3 г (0,0215 моль) хлоргидрата 3-[(N-диметиламино)метил] -1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 6,0 г (0,064 моль) 2-метилимидазола в 65 мл воды в присутствии каталитического количества йода в течение 2,5 ч, охлаждают до 4^оС, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 5,6 г (89%) целевого продукта в виде основания. К горячему раствору основания в изопропиловом спирте добавляют спирт, насыщенный хлористым водородом, до кислой реакции, охлаждают до 0^оС, осадок отфильтровывают, сушат и получают 4,9 г хлоргидрата целевого продукта с т. пл. 175,5-176,5^оС.

П р и м е р 5. К раствору 11,6 г (0,039 моль) основания Манниха в 90 мл 3% -ного раствора соляной кислоты прибавляют 10 г (0,121 моль) 2-метилимидазола и каталитические количества йода, кипятят с обратным холодильником 3 ч, после охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 10,4 г основания целевого продукта с т. пл. 207-210^оС. Выход 89,2% К суспензии основания в этиловом спирте прибавляют спирт, насыщенный хлористым водородом, до кислой реакции. При добавлении эфира выпадает хлоргидрат целевого продукта с т. пл. 180-182^оС.

Анализ. Найдено, C 62,10; Н 6,18; N 12,10; Cl 9,96. С₁₈H₁₉N₃O˙HCl˙H₂O. Вычислено, С 62,15; Н 6,37; N 12,07; Cl 10,19.

П р и м е р 6. К суспензии 36 г (0,18 моль) N-метил-1,2-дигидро-3Н-карбазол-4-она в 380 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 18 г параформа, затем прибавляют по каплям 25 мл (17,5 г; 0,24 моль) диэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 80^оС в течение 5 ч, охлаждают, выливают на 1 л воды со льдом и подщелачивают 48%-ным раствором едкого натра до рН 6-7. Выпавший осадок не вошедшего в реакцию исходного карбазолона (8,2 г) отфильтровывают. К фильтрату добавляют щелочь до рН 10, суспензию фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Получают 37,4 г 3-[(N-диэтиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагид- ро-9-метил-4Н-карбазол-4-она (73% на взятый или 94% на прореагировавший карбазолон). После кристаллизации из изопропилового спирта т. пл. 134-136^оС.

Анализ. Найдено, C 76,34; H 8,85; N 10,03. C₁₈H₂₄N₂O. Вычислено, С 76,02; Н 8,54; N 9,86.

Хлоргидрат, т. пл. 174-175^оС (изопропанол).

Анализ. Найдено, С 67,46; Н 8,04; N 8,73; Cl 11,20. C₁₈H₂₄N₂O˙HCl. Вычислено, С 67,38; Н 7,85; N 8,73; Cl 11,05.

П р и м е р 7. К суспензии 4,0 г (0,02 моль) N-метил-1,2-дигидро-3Н-карбазол-4-она в 40 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 2,0 г параформа, затем прибавляют по каплям 2,4 мл (2,1 г; 0,025 моль) пиперидина. Реакционную массу перемешивают при 80^оС в течение 4 ч, охлаждают, выливают в воду со льдом, подщелачивают 48%-ным раствором едкого натра до сильно-щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. После упарки получают 4,8 г 3-[(N-пиперидино)метил] -1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она (81%). После кристаллизации из изопропилового спирта т. пл. 137-138^оС.

Анализ. Найдено, С 77,10; Н 8,37; N 9,66. C₁₉H₂₄N₂O. Вычислено, С 76,99; Н 8,16; N 9,45.

Хлоргидрат, т. пл. 177-178^оС (изопропанол).

Анализ. Найдено, С 68,61; Н 7,90; N 8,51; Cl 10,53. C₁₉H₂₄N₂O˙HCl. Вычислено, С 68,56; Н 7,57; N 8,41; Cl 10,65.

Формула изобретения

1. Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[ (2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил]-4Н-карбазол-4-она формулы I или его солей, или их гидратов, взаимодействием 3-[(N-диалкиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она с 2-метилимидазолом в растворителе при нагревании, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии каталитических количеств иода.

2. 3-[(N-диалкиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-оны общей формулы II
где NAlk₂ N(C₂H₅)₂ или N(CH₂)₅,
или их соли с кислотами, являющиеся промежуточными продуктами синтеза 1,2,3,9-тетрагидро -9- метил-3-[(2-метил-1Н имидазол-1-ил) метил]-4Н-карбазол -4-она или его солей, или их гидратов.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 3-[(N-диалкиламино) метил] -1,2,3, 9 тетрагидро-9-метил -4 Н -карбазол-4-она используют соединения общей формулы II, где NAlk₂ NMe₂, NEt₂, N(CH₂)₅ или их соли.

4. Способ по пп.1 и 3, отличающийся тем, что в качестве 3-[(N-диалкиламино) метил] -1,2,3,9 тетрагидро-9 метил-4Н-карбазол 4-она используют соединения общей формулы II, где NAlk₂ NEt₂ в виде свободного основания.