Лекарственная композиция

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции с регулируемым выделением лекарства, включающей труднорастворимое лекарство, водорастворимое макромолекулярное соединение и биодеградируемое макромолекулярное соединение. Композиция обеспечивает повышенную растворимость и регулируемое выделение труднорастворимого лекарства при соотношении ингредиентов, мас.ч.: труднорастворимое действующее соединение 1; водорастворимое макромолекулярное соединение со средней мол.м. 5 тыс - 5 млн. 1 - 10; биодеградирующее макромолекулярное соединение полимолочная кислота 1 - 10. 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности.

Для создания терапевтической композиции, гарантирующей повышенную растворимость и регулируемое выделение труднорастворимого лекарства, композиции содержат труднорастворимое лекарство, водорастворимое макромолекулярное соединение и биодеградируемое макромолекулярное соединение.

К труднорастворимым лекарствам, которые могут быть использованы в композиции изобретения, относятся, в частности, различные стероидные соединения, такие как гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, дексаметазон, фторметолон и т.п.

Водорастворимым макромолекулярным соединением, испольуемым в композиции изобретения, может служит любое соответствующее физиологически безвредное высокомолекулярное соединение, например поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза и т.д. Средняя молекулярная масса применяемого в изобретении макромолекулярного соединения обычно находится в интервале 5000-5000000, предпочтительно 10000-100000, в зависимости от намечаемой скорости выделения труднорастворимого лекарства. Такие соединения могут быть использованы по отдельности или в приемлемом сочетании в зависимости от намечаемого использования.

Биодеградируемое макромолекулярное соединение, применяемое в композиции, представляет собой высокомолекулярное соединение, физиологически приемлемое и распадающееся в организме и абсорбируемое им. Средняя молекулярная масса, применяемого в изобретении биодегради- руемого макромолекулярного соединения, обычно находится в интервале 200-100000, предпочтительно 1000-100000, в зависимости от намечаемой скорости выделения с трудом растворимого лекарства.

Композиция изобретения может быть приготовлена путем растворения труднорастворимого лекарства, водорастворимого макромолекулярного соединения и биодеградируемого макромолекулярного соединения в органическом растворителе с последующим удалением растворителя испарением. Органическим растворителем по существу может быть любой растворитель, способный растворять труднорастворимое лекарство, водорастворимое макромолекулярное соединение и биодеградируемое макромолекулярное соединение, и одновременно может быть легко отогнан. Особенно рекомендуемые примеры таких растворителей включают этанол, ацетонитрил, ацетон и хлороформ. Перечисленные растворители могут быть как индивидуально, так и в сочетании в зависимости от намечаемого использования.

Рекомендуется применять 1-10 мас.ч. водорастворимого макромолекулярного соединения и 1-10 мас.ч. деградируемого макромолекулярного соединения на 1 мас.ч. труднорастворимого лекарства. Более рекомендуемые соотношения составляют 3-5 мас.ч. водорастворимого макромолекулярного соединения и 1-3 мас.ч. биодеградируемого макромолекулярного соединения на 1 мас.ч. труднорастворимого лекарства.

Композиция изобретения, получаемая в результате удаления растворителя, может быть использована как таковая. Однако в зависимости от намеченного использования, например, указанного участка действия лекарства композиция может быть подвергнута дальнейшей обработке с превращением ее без труда в такие дозировочные лекформы (диски, стержни, пленки, листы, микрокапсулы и т.п.). В виде примера, такая дозировочная форма может быть легко изготовлена растворением труднорастворимого лекарства, водорастворимого макромолекулярного соединения и биодеградируемого макромолекулярного соединения в органическом растворителе, испарением растворителя, высушиванием остатка при пониженном давлении, размельчением сухого остатка и формованием обычным путем полученного порошка в диски, стержни и т.п. В случае стержней размельченный остаток может быть также формован методом формования под давлением нагретого расплава. Пленка или лист могут быть изготовлены из вышеуказанных компонентов в органическом растворителе с последующим литьем из раствора. При желании пленка или микрокапсулы могут быть изготовлены по обычной технологии в ходе удаления растворителя. К примеру, микрокапсулы могут быть получены так называемым методом высушивания в жидкости, заключающемся в диспергировании раствора трех компонентов в органическом растворителе в хлопковом масле, касторовом масле и т.п. с последующим удалением растворителя отгонкой.

Таким образом, предлагаемая композиция может быть использована в разнообразных лекарственных формах и полученные препараты могут быть селективны к коже, глазам, ушам, носу, ротовой полости или влагалищу в зависимости от заболевания или перорально при лечении системных заболеваний.

Предлагаемые композиции могут быть изготовлены с наполнителями, обычно вводимыми в различные фармацевтические препараты.

В сравнении с обычной композицией, включающей труднорастворимое лекарство и водорастворимое макромолекулярное соединение композиция изобретения не только гарантирует лекарству значительно повышенную растворимость, но также гарантирует регулируемое выделение лекарства, помимо того, что композиция формуется в разнообразные лекарственные формы.

П р и м е р 1. Выявление растворимости композиции с ацетатом гидрокортизона.

Ацетат гидрокортизона (АГК), поливинилпирролидон (ПВП) со средней мол. м. 40000 и полимолочную кислоту (ПМК) со средней мол.м. 6000 смешивают в нижеприведенных отношениях и каждую смесь растворяют в 50 мл ацетонитрила. Ацетонитрил постепенно отгоняют при пониженном давлении и 60^оС и после высушивания остатка в вакууме 16 ч при комнатной температуре получают композицию с ацетатом гидрокортизона. Результаты сведены в таблицу.

Каждую композицию ацетата гидрокортизона добавляют к 50 мл 1/150 М фосфатного буфера (рН 7,2) с получением испытуемого образца, содержащего примерно 5 мг ацетата гидрокортизона, для которого определяют растворимость ацетата гидрокортизона при 37^оС.

Композиции АГК-поливинилпирролидон дают значения растворимости, примерно в два-три раза превышающие растворимость используемого в чистом виде лекарства. С другой стоpоны, композиции содержащие и поливинилпирролидон, и полимолочную кислоту, дают значительно более высокие значения растворимости, например, в случае композиции примерно в шесть раз выше через 60 мин.

П р и м е р 2. Выявление растворимости композиций с гидрокортизоном, дексаметазоном и фортметолоном В 50 мл смеси этанол-ацетонитрил (4:1) растворяют 0,1 г гидрокортизона (ГК), дексаметазона (ДМ) или фторметолона (ФМ), 0,5 г поливинилпирролидона со средней мол. м. 40000 и 0,3 г полимолочной кислоты со средней мол.м. 2000 превращают в композицию по методике примера 1.

Каждая из трех полученных в результате стероидных композиций добавляется к 50 мл 1/150 М фосфатного буфера (рН 7,2) с получением образца, содержащего около 5 мл стероида, для которого выявляют растворимость лекарства при 37^оС.

Растворимость (через 60 мин) стероидного лекарства повышается в 1,4 раза в случае композиции гидрокортизона и дексаметазона и в 5,2 раза в случае композиций фторметолона.

П р и ме р 3. Выявление растворимости композиций ацетата гидрокортизона.

В 50 мл смеси этанол ацетонитрил (4:1) растворяют 0,1 г ацетата гидрокортизона, 0,5 г поливинилпирролидона (со средней мол. м. 40000), полиэтиленгликоля (со следующей мол. м. 4000) или гидроксипропилцеллюлозы (со средней мол. м. 60000) и 0,3 г полимолочной кислоты (со средней мол.м. 4000), и по методике примера 2 определяют растворимость стероида.

Полученные результаты аналогичны результатам в примере 2.

П р и м е р 4. Выявление растворимости композиций гидрокортизона, дексаметазона и фторметолона.

Используют те компоненты в тех же количествах, что и в примере 2, которые растворяют в хлороформе или смеси ацетон-ацетонитрил (1:4), и растворы превращают по методике примера 1 в композиции. Полученные композиции дают результаты по растворимости, аналогичные вышеприведенным.

П р и м е р 5. Испытания на высвобождение (активного агента) композиции с ацетатом гидрокортизона.

Гидрокортизон-ацетатной композицией (по примеру 1 заполняют тефлоновую трубочку с внутренним диаметром 0,8 мм и проталкивают с любого конца стержнем-толкателем из нержавеющей стали при 80^оС с образованием стержня диаметром 0,8 мм и длиной 5 мм.

Полученный стержень погружают и встряхивают в 100 мл 1/150 М фосфатного буфера (рН 7,2) при 37^оС с выявлением времени выделения лекарства.

Найдено, что выделение лекарства из стержня, сформованного из бинарной смеси ацетона гидрокортизона и полимолочной кислоты со средней мол.м. 2000 примера 5, было много медленнее по сравнению с выделением из стержня, сформованного из композиции N 8.

П р и м е р 6. Микрокапсулы.

Те же количества тех же компонентов, что и в примере 2, растворяют в 30 мл смеси этанол-ацетонитрил (2:1) и каждый раствор прибавляют по каплям к 100 мл хлопкового масла, содержащих 2 г соевого лецитина, при постоянном перемешивании со скоростью 1500 об/мин. Затем смесь перемешивают еще 6 ч примерно при 65^оС. После этого смесь центрифугируют 10 мин при 5000 об/мин, промывают гексаном и сушат 16 ч при комнатной температуре в вакууме с получением микрокапсул размером примерно 1 мкм.

П р и м е р 7. Пленка.

Те же количества тех же компонентов, что и в примере 2, растворяют в 50 мл смеси ацетон-ацетонитрил (9:1) и каждый раствор подвергают литью в тефлоновом сосуде. После высушивания при комнатной температуре получают листы.

Последующим каландированием полученного листа получают пленку толщиной около 600 мкм.

Формула изобретения

ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, содержащая труднорастворимое действующее соединение и водорастворимое макромолекулярное соединение, отличающееся тем, что дополнительно содержит биодеградируемое макромолекулярное соединение, где труднорастворимым действующим соединением является стероидное соединение, водорастворимым макромолекулярным соединением - соединения со средней мол. м. 5 · (10³ - 10⁶) поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, биодеградирующим макромолекулярным соединением - полимолочная кислота при следующем соотношении ингредиентов, мас. ч.: Труднорастворимое действующее соединение - 1 Водорастворимое макромолекулярное соединение со средней мол. м. 5 · (10³ - 10⁶) - 1 - 10 Биодеградирующее макромолекулярное соединение - 1 - 10.

РИСУНКИ

Рисунок 1