Способ получения раствора антгельминтика и способ лечения гельминтозов

 

К ПАТЕНТУ щеи трормупы Х

ОИН-г гд

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 5032863/14 (22) 18.03.92 (46) 15.11.93 Бюл. Na 41-42 (75) Писков В.Б„. Пушкарев АС; Касперович В П„

Поникаров АВ. (73) Писков Вячеслав Борисович (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРА АЙТГЕЛЬМИНТИКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕЛЬМИНТОЗОВ (57) Изобретение относится к медицине и ветеринарии Сущность изобретения: сапиципанипид обY ию)Ш пи 2ВИ4Я С1 (5Ц 5 6 К9 08 А61 К31 165 лоид, — замещенное бензопьное кольцо, растворяют при комнатной температуре или нагревании в амиде карбоновой кислоты или замещенном спирте, ипи их.смеси и нейтрализуют аминоспиртом или его водным раствором. Полученный раствор вводят животным однократно или двухкратно в дозе 2 — 60 мг/кг массы тела из расчета на активно-действующее вещество при гельминтозах 4 табл

2002460 г

Предлагаемое изобретение относится к ветеринарии, а именно способу получения раствора антгельминтика салициланилида общей формулы I

Y х и

Он где Х. Y — Н, галоид, Z — замещен нов бензольное кольцо, и способу лечения гельминтозов животных.

Известен способ получения раствора альтгельминтика, например нилверма, основанный на растворении препарата в воде, и способ лечения, Основанный на подкожном введении полученного раствора животному, так же и дитразин цитрата, Известный метод нельзя распространить на получение растворов большинства других антгельминтиков, так как они и,их соли практически не растворимы в воде.

К их числу относятся, например, салициланилиды формулы и бензимидазолы формулы II С1

Ю0, 3 0Н . !И

РЯО N Щ -мн ь!

Д СООСН3

Iy И

Поэтому подобные антгельминтики применяют орально в виде таблеток, порошков, суспенэий и премиксов.

Однако приготовление и применение твердых лекарственных форм вызывает различные затруднения: необходимость микронизирования антгельминтика, применение препарата В Относительно высоких дозах, что обусловлено плохой всасываемостью его в желудке и желудочно-кишечном тракте. Дача антгельминтика с кормом искл очает возможность рационального распределения его между здоровыми и больными животными.

Ввиду этого неоднократно применя лись попытки получить растворы малораст воримых антгеаьминтикоа, применяя другие растворители или различные добавки.

Для растворения салициланилида — фенасала (III). широко применяемого для лечения людей и животных, использовали глицерин, полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон, однако была получена только паста этого антгельминтика.

Также не дала положительных результатов попытка растворить фенасал путем на- . гревания его а присутствии полиэтиленгликоля до 100 С и смеешиаания с БОЯ,-ным раствором едкого натра.

Описано получение раствора бензимидазола (формулы N) при обработке его Б;ьной суспензией в полиэтиленгликоле концентрироа=нной щелочью.

Однако необходимо отметить, что в указанных условиях Образуется не раствор бензимидазола (!ч), а раствор его неактивной соли (формулы V).

I ISa Р!СО

М ! ч !1-!С00!!о ь! !чнсоосн3

V VI

Br!

Bv . CQNH С1

СОР!.С1

VII

Следует отметить, что применение неОрганических сильных оснований, например едкого натра, при создании растворов антгельминтиков имеет ряд недостатков: полученные растворы имеют высокое значе- . ние рН (Около 11), что препятствует их парентеральному применению. Помимо этого, СОли антгельминтикоа и сильных Оснований плохо растаоримы а воде и органических растворителях.

Зб С целью у"оаершенстаования способа получения раствора антгельминтика, повышения его Стабильности и концентрации актианодвйстаующего вещества, разработан новый спссоб получения раствора антгель"0 минтика, отличающийся от известного тем, что а качестве антгельминтика применяют салициланилид Общей формулы.(!), который растворяют при комнатной температуре или нагревании а амиде карбоноаой кислоты

4б или замещенном спирте, или смеси этих растворителей, и смешивают с малотоксичным аминоспиртом или его водным раствором.

Разработанный способ может быть ис 0 пол ьзован для получения растворов различных салициланилидоа (!), а том числе фенасала (!!!1, тегалида (И!, и дисалана (Ч!!!).

Бегзимидазол (И) а этих условиях не образует даже 3;4-ного раствора.

Для получения раствора салициланилида (!) можно использовать различные амиды карбоновых кислот (диметилацетамид, диметилформамид, пирролидон и т.п.) и спирты (полиэтиленгликоль, глицерин, бутилоаый эфир диэтиленгликоля и др.).

2002460

Салициланилиды (1) значительно лучше растворяются в амидах карбоновых кислот, чем а спиртах, однако концентрированные растворы этих антгельминтиков в амидах карбоновых кислот при внутримышечн введении могут вызвать воспалительн реакцию. Рационально применять сме. указанных растворителей.

При добавлении даже небольшого кол чества воды к полученным растворам сал циланилидов (i) наблюдают выпадение их осадок. Для повышения стабильности ра таоров их смешивают с малотоксичны аминоспиртами или их водными раствор ми. 8 качестве аминоспиртов применя. этаноламин, триэтаноламин, глюкозами.. триоксиметиламин и подобные соединени

Получаемая при смешивании салицил ниии а (!) с аминоспиртом .

Y. ом 5 ую сь ии- 10 са ат 15 н, я.

55 д, саин.(=о-Я-с

0 О х г Сонн

Vill.

М- (СН,СН ОИ, Н

1Х соль, например (1Х), более растворима в органических растворителях, а раствор ее значительно стабильнее в случае разбавления водой.

При растворении 1 г салициланилида (1) используют 0 — 48 г амида карбоновой кислоты, 0 — 48 rзамещенного спирта,,0 — 15 г . аминоспирта и 0 — 15 г воды, Указанные компоненты применяют в таком количестве, чтобы конечная концентрация салицилани. лида (1) составляла 2 — 30 .

При необходимости к раствору салициланилида (!) прибавляют антисептики (бензиловый спирт, хлорбутанол), поверхностно-активные вещества (твин-80, неонол), сорастворители (поливинилпирролидон), стабилизаторы (калий метабисульфит, динатриевая соль ЭДТА) и красители (судан красный).

Состав и свойства полученных растворов приведены в табл, 1-3, Как было отмечено, известен способ применения раствора антгельминтика, например нилверма (формулы 10), основанный на подкожном введении раствора животному. Нилверм формулы Х

М

Р„Г-.л 3

И $

X можно вводить животному и орально. Используемая доза препарата не зависит от способа применения, что является существенным недостатком способа.

Разработан также новый способ лечения гельминтозов с помощью раствора антгельминтика, отличающийся от известного тем, что в качестве раствора антгельминтика применяют раствор салициланилида (1) путем однократного или двухкратного парентерального введения в дозе 2-60 мг!кг массы тела животного в пересчете на активно-действующее вещество. Доза препарата, необходимая для лечения паразитарного заболевания, при новом методе снижается в 4-6 раз.

Биологические испытания растворов салициланилидов (!) проведены на собаках, зараженных эхинококком, и овцах, больных мониеэиозом или фасциолезом.

Результаты испытаний представлены в табл. 4.

Пример 1. 0,5 r фенасала растворяют при нагревании до 80 С в смеси 6,5 мл диметилацетамида, 1,5 мл триэтаноламина и

1,5 мл полиэтиленгликоля. Получают устойчивый раствор.

Пример 2. 1,5 r фенасала растворяют при нагревании до 80 С в смеси 5,5 мл N-uemnmpponvpoea, 1,5 мл триэтаноламина и

1,5 мл полиэтиленгликоля. При стоянии в течение суток при 20 С наблюдают выпадение осадка.

Пример 3, 1,5 r фенасала растворяют при на ревании в смеси 4,9 мл N- em oxpролидона, 1,5 мл триэтаноламина, 1,5 мл полиэтиленгликоля и 0,6 r поливинилпирролидона. Получают 15 4-ный раствор фенасала, устойчивый при хранении.

Пример 4. 1,7 r дисалана растворяют при слабом нагревании в 1.9 мл диметилацетамида и разбавляют 1,95 мл полиэтиленгликоля, Полученный раствор по каплям при сильном перемешивании обрабатывают 3,5 мл воды. Наблюдают образование" суспензии, Пример 5. 1,7 rдисалана растворяют в 1,9 мл диметилацетамида, 1,95 мл полиэтиленгликоля и 0,85 мл триэтаноламина.

Раствор обрабатывают 3,5 мл воды, как указано в примере 4. Получают прозрачный стабильный раствор, Пример 6. Смесь 1 г фенасала, 1 r поливинилпирролидана, 5 мл диметилацетамида (или N-метилпирролидона), 1 мл триэтаноламина, 0,2 мл бензилового спирта размешивают при 40-45 С до полного растворения, охлаждают и разбавляют 1,8 мл полиэтиленгликоля, Получают темно-красный 10 -ный раствор фенасала.

Пример 7. 3,0 г дисалана нагревают до 100 С в 4 мл,диметилацетамида, охлаж2002460

Таблица

7 дают, смешивают с 2 мл триэтаноломина. нагревают при перемешивании до растворения, охлаждают, разбавляют 1 мл полиэтиленглик@ля.и получают ЗО -ный раствор .дисалана, устойчивый при хранении, Аналогичным образом получали растворы, приведенные s табл. 1-3.

Биологические испытания, Антйцестодозную активность раствора фенасала определяли на собаках, инваэироеаннйх прата сколексами иэ ларвоцист эхинококкй, пзрэзитиров&вюих в печени и легких овец.

Под: ОПытом было ислольаовано 16 собак. Инаазйрованнасть собак в контроле ко:лебалйсь от 960 до 415б ака. ахинокка

Действие раствора фенасала и ри мониезиоае омц изучали на ягнятах, спонтанно зараженньи мониезиоэом. Инваэированноать состаиляла 2-3 зкз. Мониеэий нв одно жйвотное.

Фенввал ггрименялу opf4mparf46 а виде

15 -ного раствора енугримыаечна. Собак качали лечить:.на 24-й день пдсле зараже. ния. Жйвотных забйвали и юскрщвали на

13-й день после введения. препарата.

Р щльтаты опытов приведены В 786л, 4.

Ооьпы по определению еитиларазитарйой Вктйвности 23ф-ного раствора дисвлвна. проводили на 20 овцах Фомановской породы, спонтанно инваэированных фасциолами, Зараженных животных отбирали по- . сле 2-кратных капрологических испытаний.

RMBoTHbfx разбили на f руппы, no rf$ITb живо5 тных в каждой группе. Овцам двух групп дисала14 вводили Йодкожно однократно и двукратно в дозах соответственно 2,5 и 2 мг на кг массы тела. Животные третьей группы получали дисалан с кормом в дозе 15 мг/кг, 1Î остальные овцы препарат не получали (контрольная rpynnaj, Через 21 день послс дачи препарата произвели убой подопытных животных, с полным гельминтологическим вскрытием

16 печеней.

Результаты вскрытия представлены в табл. 4.

Как видно из прлведенных материалов, разработанный способ получения раство20 ров салицилвнилидев (I) прост и существенно расширяет ассортимент жидких лекарственных форм альтгельминтиков.

Полученные растворы салициланилидов стабильны, ие раздражают тканей и облада26 ют высокой внтгельминтной активностью. (56) GB, 2952972, кл, А 61 К 31/165.

Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний живо30 тных гельминтозами. М ;Х СССР. М 115-6а, 1981, с. 31, 33, Состав и фйэико-химические свойства растворов дисалана

Таблица 2

Состав и свойства растворов дисалана

Продолжение табл.2.

Примечание. ДМА — диметилацетамид; ПЗà — полиэтиленгликаль, ПА — поверхностно-активное вещество, ПМ вЂ” подсолнечное масло, Т — твин-30, ПВП вЂ” поливинилпирролидон.

2002460

Таблица 3

Состав и свойства растворов салициланилидов (!) Состав раствора

Номе аство а

28

30

32 ЗЗ

Салициланилид, кол-ао

Д

2,0

Д

2,0

Д

2,0

Д

1,8

П

2,0

Т Ф

1,5

1,7

20 02

1,5

1,5 анилида, г.

Амид, кол-во

ПР ПР

ФД

1,3

МП МП

3.3 6,3

ДМ

5,8. ФД

3,45

ГЛ

МП

МП

5,5

4,9

325 20

3,45

ПГ амида, мл

ПЭГ

1,6

Многоатом. ный спирт, ГЛ

ПЭГ

1.,6

ПГ

ПЭГ

ПЭГ

1,7

° 1,7

2.0

3,0

1,5

1,5 кол-во спирта, ДА

0,2 мл

Амин, кол-во

ТЭ

ТЭ

ТЭ

ТА ТЭ

0,5 0.,2

ТЭ

ДА

0,5

ДА

0,5

0,3

0,2

1,5

1,5

1,5 амина, мл

Поливинил0,2 о,а

ЭС

0,15

0,6

0,6 пирралидон, г

Антйсептик, БС

ХБ ЭС

БС

ОЛ5

0,15

0,1

0,1

0,1 кол ".во.антисептика,мл

Вода, мл

Агрегатное

2,5

3,5

4,0

2,5

2.0

2,5

0,5

Сусп.

P-p

Р-р

Р-р

Р-р

P-р Сусп.

Сусп.

P-p

Сусп.

P-p состояние

Биологиг ческая реак++

0 о о к олики

++

П р и м е ч а н и. я. Д - дисалан; П вЂ” пикасол; Т вЂ” теголид: Ф вЂ” фенасал;

Ф М вЂ” диметилацетамид; МП вЂ” метилп ирролидон; П Р вЂ” пирролидон;

ФД вЂ” диметилформамид;

Пà — пропиленгликоль; ПЭà — полиэтиленгликоль-300; ГЛ вЂ” глицерин;

ДА — диэтаноламин; МА — моноэтаноламин; TA -трис; ТЭ вЂ” триэтаноламин;

БС вЂ” бензиловый спирт; ЭС вЂ”.. этиловы"; ХБ — хлорбутанол.

2002460

Таблица 4

Антипаразитарная активность салициланилидов (i) Способ введения

Вид заболевания

Салициланипид (J) Вид животного, Лекарственная форма

Доза, мг/кг

ЭхинококСо ба.ка

60

Раствор

Фенасал коз

Орально

ЭхинококСобака

200

Порошок

Фенасал коз

МониезиОвца

Раствор

100

Фенасал оз

80

Овца

Порошок

Орально

МониеэиФенасал оз

Раствор

Дисалан

Овца и/к

100

100

Фасциолез

2,2 . Раствор и/к

700

100

Овца °

ФасциоДисалан

Дисалан

Орально

Порошок

Овца

ФасциоONH-Z, ОИН-Z, Формула изобретения

1. Способ получения раствора антгельминтика путем обработки активного вещества органическим растворителем и нейтрализации, отличающийся тем, что в каче,стве активного вещества применяют салициланилид общей формулы где Х, У - Н, галоид;

z - замещенное бензольное кольцо, который растворяют при комнатной температуре или нагревании в амиде карбоновой кислоты или замещенном спирте, или их смеси, а в качестве нейтрализующего агента применяют малотоксичный аминоспирт или его водный раствор.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что к раствору добавляют" вспомогательные вещества, выбранные из группы: антисептики, змульгаторы, сорастворители, стабилизаторы и красит".ли.

3. Способ лечения гельминтоэов животных путем парэнтерального введения антгельминтного . средства, отличающийся тем, что в качестве антгельминтного средства вводят раствор салициланилида общей формулы .где Х, Y = Н, галоид ;

Z - замещенное бенэольное кольцо, одно- или двукратно в дозе 2 - 60 мг 1 кг массы тела животного из расчета на активнодействующее вещество.