Способ получения производных гидразона или их солей неорганических кислот

 

Сущность изобретения: в способе получения производных гидразона, продукт-производные гидразона формулы, приведенной в тексте описания, или их солей неорганических кислот. Реагент 1: производное амидино-1-инданон, реагент 2 производное 2'-амидиногуанидин. 1 з.п.ф-лы

Изобретение относится к способам получения новых соединений, которые обладают свойствами ингибитора фермента S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC) и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Ранее Freedlander B. L. и French F.A. в "Саncer Res." 18, 360-363 описывали производное гидразона метилглиоксаль бисгуанилгидразона, проявляющее свойство ингибитора SAMDC.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения ранее не известных производных гидразона общей формулы I или их солей неорганических кислот, где R₁ водород, или низший алкил; R₂ водород или гидрокси, А прямая связь или -(СН₂)-. Способ заключается в том, что соединение формулы II где значения R₁ приведены выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III H₂N R₂ где значение R₂ определено выше, в присутствии неорганической кислоты.

Для получения предпочтительного производного гидразона-4-амидино-1-инданон-2^l-амидиногидразона или его фармацевтически применимой неорганической соли в качестве исходного соединения формулы II используют 4-амидино-1-инданон, а в качестве соединения формулы III используют 2-амидиногидразон.

Используемые понятия настоящей заявки имеют, в основном, следующие значения.

"Низший" обозначает радикал, содержащий до 7, в частности, до 4 С-атомов.

"Низший алкил" это, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительнее этил, и, прежде всего, метил.

"Галоид" это, в частности, хлор или бром, но может быть также фтор или йод.

Соли предлагаемых в изобретении соединений представляют собой, в первую очередь, применяемые в фармацевтической промышленности нетоксичные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, серная и фосфорная кислоты. В присутствии нескольких основных групп могут получаться моно- или полисоли.

Для выделения или очистки соединений могут быть использованы также непригодные для фармацевтики соли, например перхлораты. Для использования в качестве лекарств берутся только применяемые в фармацевтической промышленности нетоксичные соли.

В зависимости от структурных особенностей предлагаемые в изобретении соединения могут существовать в форме смеси изомеров или чистых изомеров. Если, например, R₁ означает низший алкил, то соответствующие соединения формулы I могут иметь форму рацематов или чистых энантиомеров.

Предлагаемые в изобретении соединения обладают ценными, особенно в фармакологическом отношении, свойствами. В частности, они обнаруживают сильное специфическое ингибирующее действие на фермент S-аденозилметиониндекарбоксилазу (SAMDC). Известно, что SAMDC как ключевой фермент играет важную роль в синтезе полиаминов, характерном практически для всех клеток млекопитающих, включая человека. Под действием SAMDC регулируется концентрация полиамина в клетках. Ингибирование фермента SAMDC приводит к снижению концентрации полиаминов. Поскольку снижение концентрации фермента вызывает торможение роста клеток, прем препаратов, содержащих ингибирующие SAMDC-вещества, может "заморозить" рост эукариотических и прокариотических клеток или даже "убить" клетки или ингибировать механизм деления клеток.

Ингибирование фермента SAMDC можно определять, например, по методу Williams-Ashman и Schenone, Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 (1972). При этом путем измерения при разных концентрациях ингибирующего вещества определяют JC50-значение, то есть ту концентрацию ингибирующего вещества, при которой активность фрагмента SAMDC снизилась до половины контроля без ингибирующего вещества. Сравнительным соединением служил метилглиоксаль бис-гуанилгидразона (МГБГ), известны из уровня техник. Полученные данные приведены в таблице. Предлагаемые в изобретении соединения имеют минимальные значения JC50-0,005 мкМ.

Из этих примеров видно, что все указанные соединения имеют лучшие результаты ингибирования, чем сравнительное соединение МГБГ. Из этого можно сделать вывод, что, в общем, все соединения, полученные согласно изобретению, имеют лучшие результаты ингибирования, чем сравнительное соединение. Таким образом, способ получения новых соединений по изобретению представляет собой технический прогресс.

Исследованные до сих пор соединения формулы I в опытах на животных имеют значение токсичности от низкого до среднего. Эта классификация также подтверждается до сих пор в клеточных культурах.

Другое преимущество предлагаемых в изобретении соединений состоит в том, что они, обладая сильным ингибирующим действием на SAMDC, ограниченно ингибируют диаминооксидазу и совместимы с ней. Торможение диаминооксидазы по данным J.Jaenne и D.R.Morris, Biochem. 218, 974 (1984), является неблагоприятным явлением, так как может приводить к накапливанию путресцина и косвенному активированию SAMDC. Поэтому соединения формулы I используются, например, для лечения злокачественных и доброкачественных опухолей. Они способны вызывать регрессию опухоли, а также торможение процесса размножения клеток и роста клеток микрометастаз. Кроме того, они могут применяться, например, для лечения протозоинфекций, таких как трипаносомиаз, малярия и воспаление легких, вызванного Pneumocystis carinii.

В качестве селективных ингибиторов SAMDC могут быть использованы соединения формулы I сами по себе или в комбинации с другими фармакологически-активными веществами. Можно иметь в виду, например, комбинацию с (а) ингибиторами других ферментов в биосинтезе полиаминов, например, ингибиторами орнитин-декарбоксилазы, (б) ингибиторами протеинкиназы С, (в) ингибиторами тирозинпротеинкиназы, (г) цитокиназы, (д) отрицательными регуляторами роста, (е) ингибиторами ароматазы, (ж) антиэстрогенами или (з) классическими цитостатическими веществами.

В последующем более подробном описании метода а) символы А, R₁ и R₂ имеют значения, указанные в формуле I, если никаких других значений не приводится.

Метод (а).

Реакция конденсации протекает при известных уже условиях с образованием гидразонов. Реакция катализируется кислотой.

Промежуточные продукты формулы II получают путем обработки соединения формулы IV сероводородом с преобразованием в соответствующий тиокарбоксамид [-С(= S)-NH₂] Последний можно получать и другим способом, исходя из аналогичного карбоксамида [-С(=О)-NH₂] путем реакции с реагентом Lawessoud [2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиа- дифосфетаном] Тиокарбоксамиды при взаимодействии, например, с низшим алкилйодидом или три-низшим алкилоксонийтетрафторборатом подвергаются S-алкилированю и превращаются в гидройодид имино-низший-алкилтиоэфира [C(= NH)-S-алкил-HJ] или тетрафторборат этого иминотиоэфира, которые при реакции с аммиаком легко превращаются в желаемые карбоксимидамиды формулы II (ср. S.Patai (изд.) Химия амидинов и имидатов, Wiley, Лондон, 1975, стр.303-304).

Другой вариант получения соединений формулы II состоит в том, что соединения формулы IV обрабатывают, например, этанолом и соляной кислотой в хлороформе или диэтиловом эфире с образованием соответствующего гидрохлорида иминоэтилового эфира. Последний при взаимодействии, например, с метанолом может преобразовываться в желаемый карбоксимидамид формулы II. Однако в некоторых случаях этот метод осуществить невозможно, ввиду стерического затруднения, обусловленного наличием групп А и R₁.

Исходные соединения формулы IV сами по себе достаточно известны и получаются аналогично описанным ранее соединениям.

Соединения формулы IV можно, например, получать через внутримолекулярное ацилирование w-фенил-низших алкановых кислот формулы V OH где w₄ циано или его предшественник, и их производных, например, ангидридов или хлорангидридов кислот по методу Фриделя-Крафтса. В качестве катализаторов, в случае использования свободных кислот, могут использоваться, например, полифосфорная кислота, а также хлорангидридов и ангидридов кислот, например, AlCl₃.

При этой реакции предпочтительно использовать соединения формулы V, где w₄ не цианогруппа, а ее предшественник, например, галоид, в частности бром, или защищенная аминогруппа, например, ацетиламино. Тогда после стадии циклизации предшественник цианогруппы известным способом может преобразовываться в цианогруппу, например, если это-бром, при взаимодействии с цианидом меди (I), или, если ацетиламиногруппа отщеплением защитной ацетильной группы, диазотированием и взаимодействием с цианидом меди (I).

Соединения формулы IV можно получать, например, в процессе окисления, например, трехокисью хрома (CrO₃), из соответствующих некарбонильных соединений формулы VI: где w₄ циано-группа или ее предшественник, имеющий указанное значение. В случае использования группы-предшественника, последняя в процессе окисления преобразуется в циано-группу по описанному методу.

Получение аминогуанидинов формулы III хорошо известно. Аминомочевины (полукарбазиды) получают, например, тем же методом, что и соответствующие простые мочевины.

Соединения, включая их соли, можно получать также в форме гидратов. Их кристаллы могут содержать, используемый для кристаллизации, растворитель.

Указанные реакции могут проводиться при известных условиях в присутствии или отсутствии растворителей и разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными в условиях реакции и растворяют исходные реагенты, в присутствии или отсутствии катализаторов, конденсируемых средств или нейтрализующих агентов, в зависимости от типа реакции и/или реакционных компонентов при повышенных, нормальных и пониженных температурах, например, в температурном диапазоне от -70 до 190^оС, преимущественно от -20 до 150^оС, например, при температуре кипения применяемого растворителя при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота.

Возможно использование соединений формулы I в фармацевтических препаратах, содержащих их в качестве активного вещества. Особенно важны препараты энтерального, в частности, орального и парентерального применения. Препараты могут содержать одно активное вещество или еще носитель, что предпочтительно. Дозировка активного вещества зависит от стадии заболевания, его специфики, возраста, массы и индивидуального состояния больного, а также способа применения лекарства.

Фармацевтические препараты содержат от ≈0,1 до ≈95% активного вещества, причем одноразовые дозы содержат преимущественно от 1 до 90% а недозируемые формы соответственно от ≈0,1% до ≈20% Дозировочные формы, такие как драже, таблетки или капсулы, содержат от ≈1 до ≈500 мг активного вещества.

Фармацевтические препараты получают с помощью таких известных методов, как, например, смешивание, гранулирование, дражирование, растворение. Таким образом можно получать фармацевтические составы для орального применения, комбинируя активное веществ с одним или несколькими твердыми веществами-носителями. Полученная смесь гранулируется, и гранулят после добавления вспомогательных веществ перерабатывается в таблетки и драже.

В качестве веществ-носителей могут быть использованы наполнители, такие как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например, трикальций-фосфат или кислый фосфат кальция, кроме того, связывающие средства, такие как крахмал самого различного происхождения (маисовый, пшеничный, рисовый или картофельный), метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, по желанию, карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон с поперечными сетчатыми структурами, альгиновая кислота ил ее соль, например, альгинат натрия.

Добавляемые вспомогательные вещества это, в первую очередь, средства, регулирующие поток и смазывание, например, кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния и кальция, и/или полиэтиленгликоль и его производные.

Зернышки драже заключают в подходящие, устойчивые в отношении желудочного сока, покрытия, используя для этой цели концентрированные растворы сахара, содержащие гуммиарабик, тальк поливинилпирролидон, полиэтиленглколь и/или двуокись титана, растворы лака в подходящих органических растворителях или смеси растворителей, а для получения устойчивых к желудочному соку покрытий растворы соответствующих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или зерна драже с покрытиями могут добавляться красители или пигменты, например, для идентификации или маркировки различных доз активного вещества.

Применяемые перорально фармацевтические составы представляют собой мягкие, закрытые желатиновые капсулы с использованием мягчителей, таких как глицерин или сорбит. Капсулы могут содержать активное вещество в форме гранулята, например, в смеси с наполнителями, такими как крахмал, связывающими веществами, например, тальком или стеаратом магния, а также стабилизаторами. В мягких капсулах активное вещество растворяется или суспендируется, главным образом, в подходящих жидких вспомогательных веществах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, также с добавлением стаблизаторов.

Другие, применяемые через рот, лекарственные формы это приготовляемые обычным способом сиропы, содержащие активное вещество, например, в суспендированном виде в концентрации от 0,1 до 10% предпочтительнее порядка 1% или в этих пределах, которое вводится в виде однократной дозы при отмеривании 5-10 мл сиропа. Кроме того, широко используются порошкообразные или жидкие концентраты в различных средах, например, в молоке. Такие концентраты могут расфасовываться в виде однократных доз.

Фармацевтические препараты для ректального применения представляют собой свечи, изготовленные из комбинации активного вещества с суппозиторной основой. В качестве свечной (суппозиторной) массы используются, например, натуральные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Для парентерального применения используются, в первую очередь, водные растворы активного вещества в растворимой в воде форме, например, водорастворимые соли, и ли суспензии для инъекций в воде, содержащие вещества повышенной вязкости, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит и/или декстран и иногда стабилизаторы.

При этом активное вещество вместе с вспомогательными средствами может существовать также в виде лиофилизата и перед парентеральным введением растворяться при добавлении подходящих растворителей.

Растворы для парентерального применения могут быть аналогичны растворам для внутривенного введения.

Фармпрепараты для лечения, включающие в качестве действующего начала соединения формулы I могут иметь терапевтическое и профилактическое применение. При этом при массе тела 70 кг ежедневная доза колеблется от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 100 мг при оральном и от 2 до 50 мг при парентеральном применении.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение; температуры приводятся в градусах Цельсия. Используемые сокращения: ДМФ=N,N-диметилформамид, эфир-диэтиловый эфир, МС (FAB)=масс-спектр ("бомбардировка тяжелыми атомами").

П р и м е р 1. 4-Амидино-1-инданон-2^l-амидиногидразон-гидрохлорид.

Раствор 3,8 г (27,9 ммолей) бикарбоната аминогуанидина в 200 мл воды и 14,7 мл 2 н.соляной кислоты нагревают до 60^оС при перемешивании в течение 30 мин разбавляют раствором 5,85 г (27,8 ммолей) гидрохлорида 4-аминодино-1-инданона в 200 мл метанола. Реакционную смесь кипятят в течение 24 ч до флегмы и после охлаждения выпаривают досуха. Остаток суспендируют в 50 мл этанола, фильтруют, промывают этанолом и эфиром. Получают указанное в заголовке соединение, содержащее 1 моль кристаллической воды, с т.пл. > 330^оС; до 330^оС не происходило разложения. МС (FAB):(M+H)⁺=231; ¹Н ЯМР (D₂O) δ=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).

Исходные соединения получают следующим образом.

а) 4-Тиокарбамоил-1-инданон.

Раствор 12,1 г (77 ммолей) 4-циано-1-инданона [Coll.Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] в 200 мл пиридина и 10,6 мл (77 ммолей) триэтиламина насыщают при 40^оС в течение 3 ч сероводородом и перемешивают при той же температуре еще 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха, и остаток разбавляют 300 мл воды. Выкристаллизовывающийся продукт желтого цвета отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из эфира уксусной кислоты. Получают соединение а) с точкой плавления 197^оС (при разложении).

б) 4-Амидино-1-инданон-гидрохлорид.

Раствор 9,8 г (51,3 ммоля) 4-тиокарбамоил-1-инданона в 500 мл абсолютного метиленхлорида разбавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 10,8 г (54 ммоля) триэтилоксоний-тетрафторборатом. Через 16 ч к реакционному раствору добавляют смесь 4,2 г карбоната калия и 4,2 г воды. Затем смесь короткое время перемешивают, фильтруют и фильтрат промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой этилтиоиминоэфир растворяют в 160 мл абсолютного этинола, разбавляют 3,3 г (60 ммолей) хлорида аммония и нагревают в течение 20 ч до флегмы. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха. Соединение б) очищают хроматографией на 1000 мл Амберлита (смола ЕR₁₈₀) с использованием воды как вымывающего средства и перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир. Точка плавления продукта 215-218^оС (при разложении).

П р и м е р 2. 4-Амидино-1-инданон-2^l-(N-гидроксиамидино)-гидразон- дигидрохлорид.

Раствор 316 мг (1,5 ммоля) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида (пример 1б) в 7 мл метанола разбавляют раствором 394 мг (1,5 ммоля) 1-амино-3-гидроксигуанидин-4-толуолсульфоната в 6 мл воды и 0,75 мл (1,5 ммоля) 2н.соляной кислоты. Затем смесь нагревают 2 ч до флегмы, перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, выпаривают и остаток очищают хроматографией (на фармацевтической колонке SR-28-100) на кизельгеле OPTY-UPC₁₂ (в качестве элюента используют воду, 5-мл фракции, скорость прогона 27,5 мл/ч). Фракции 56-78 соединяют, выпаривают и остаток выкристаллизовывают из этанола. Получают указанное в заголовке соединение в виде воскообразных кристаллов. МС (FAB): (M+N)⁺=247; ¹H ЯМР (D₂O): δ=8,06 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).

П р и м е р 3. 5-Амидино-1-тетралон-2^l-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Раствор 0,41 (3 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 31,5 мл 0,1 н. соляной кислоты разбавляют 0,675 г (3 ммоля) гидрохлоридом 5-амидино-1-тетралона и в течение 72 ч кипятят до флегмы. После охлаждения выпаривают досуха и перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир указанное в заголовке соединение с точкой плавления > 330^оС; до 330^оС разложение не происходило. МС (FAB): (M+H)⁺= 245; ¹H ЯМР (DMSO-d₆): δ=11,3 (s, 1H); 9,5 (m, 4H); 8,65 (d, 1H); 7,92 (m, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,46 (t, 1H); 2,7-2,85 (m, 4H); 1,9 (m, 4H).

Исходное соединение получают следующим образом.

а) 5-Циано-1-тетралон.

Раствор 1,0 г (4,4 ммоля) 5-бром-1-тетралона [J.Org. Chem. 49- 4226 (1984)] в 1,3 мл ДМФ разбавляют 0,41 г (4,5 ммоля) цианида меди (I) и перемешивают в течение 6 ч при 160^оС. После этого реакционную смесь охлаждают до 80^оС и добавляют раствор 1,6 г гексагидрата хлорида железа (III) в 2,5 мл воды и 0,44 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивают еще 45 мин, охлаждают, разбавляют смесь водой и экстрагируют толуолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают исходное соединение а) в виде желто-оранжевых кристаллов. ИК (СН₂С₂): 2220, 1690 см^-1; ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ= 8,26 (q, 1H); 7,91 (q, 1H); 7,43 (t, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,23 (m, 2H).

б) 5-Тиокарбамоил-1-тетралон.

аналогично примеру 1а, 10,6 г (62 ммоля) 5-циано-1-тетралона в 200 мл пиридина и 8,6 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом. В результате получают соединение б) в виде желтых кристаллов. Точка плавления вещества 200-205^оС.

в) 5-Амидино-1-тетралон-гидрохлорид.

Аналогично примеру 1б, 8,6 г (42 ммоля) 5-тиокарбамоил-1-тетралона обрабатывают 8,8 г (44 ммоля) триэтилоксонийтетрафторбората и 2,6 г (49 ммолей) хлорида аммония. Получают указанное в заголовке соединение в), имеющее вид слегка розоватых кристаллов. МС (FAB):(M+H)⁺=189.

П р и м е р 4. 4-Амидино-2-метил-1-инданон-2^l-амидиногидразон- дигидрохлорид.

Раствор 1,0 г (5,0 ммолей) 4-амидино-2-метил-1-инданон гидрохлорида перемешивают с 0,68 г (5,0 ммолями) бикарбоната амидиногуанидина в 10 мл 0,5 н. соляной кислоты в течение 120 ч при 25^оС. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают. Получают указанное в заголовке соединение с точкой плавления > 330^оС; до 330^оС разложение не происходило. МС (FAB):(M+Н)⁺=245; ¹H ЯМР (D₂O): δ=7,95 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 1,12 (d, 3H).

Исходные соединения получают описанным ниже способом.

а) 4-Тиокарбамоил-2-метил-1-инданон.

По аналогии с примером 1а, 11,1 г (65 ммолей) 4-циано-2-метил-1-инданона (см. патент США 3956363) в 200 мл пиридина и 9,7 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом. После обработки получают соединение а) в виде желтых кристаллов с точкой плавления 195-198^о (с разлож.); ¹Н ЯМР (DMSO-d₆): δ=9,81 (d, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).

б) 4-Амидино-2-метил-1-инданон-гидрохлорид.

По аналогии с примером 1б, 10,2 г (50 ммолей) исходного соединения а) обрабатывают 11,0 (55 ммолей) тетрафторбората триэтилоксония и 3,2 г (60 ммолей) хлорида аммония. Получают соединение б) в виде розовых кристаллов. Соединение вводят в дальнейшую реакцию.

П р и м е р 5. 4-Амидино-3-метил-1-инданон-2-амидиногидразон- дигидрохлорид.

Раствор 300 мг (1,3 ммоля) 4-амидино-3-метил-1-инданон-гидрохлорида в 6 мл воды разбавляют 300 мг (2,3 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 4 мл 0,5 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 24 ч при 80^оС. Реакционную смесь охлаждают, выпаривают и остаток очищают методом хроматографии на 180 мл Амберлита (смола ER₁₈₀) при использовании воды в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир. Точка плавления >330^оС; до 330^оС разложение не происходило. R_f=0,18 (кизельгель), метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак 5:3:1; МС (FAB):(M+Н)⁺=245; ¹H ЯМР (D₂O): δ=7,97 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,17 (q, 1H); 2,49 (d, 1H); 1,24 (d, 3H).

Исходные соединения получают следующим образом.

а) 4-Циано-3-метилинданон.

Смесь 2,6 г (11,5 ммолей) 4-бром-3-метил-1-инданона [J.Org.Chem. 22, 1019 (1957)] и 1,14 г (12,7 ммолей) цианида меди (I) в 2,5 мл ДМФ перемешивают в течение 6 ч при 170^оС. После этого реакционную смесь охлаждают до 100^оС и последовательно разбавляют 50 мл толуола и раствором 4,5 г (16,5 ммолей) гексагидрата хлорида железа в 7 мл воды и 1,7 мл концентрированного раствора соляной кислоты. Перемешивают в течение 20 мин при 70^оС, затем охлаждают и разбавляют смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия и еще раз водой, просушивают и выпаривают. Остаток перегоняют при 100-120^о/0,05 мбар в трубке с паровым расширением. Получают продукт, соответствующий исходному а) с точкой плавления 109-111^оС; ИК (СН₂Сl₂): 2220, 1710 см^-1, ¹Н ЯМР (CDCl₃, d₆): δ=7,92 (m, 2H); 7,52 (t, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,03 (q, 1H); 2,40 (q, 1H); 1,55 (d, 3H).

б) 4-Тиокарбамоил-3-метилинданон.

По аналогии с примером 1а, 1,45 г (8,47 ммолей) исходного соединения а) в 25 мл пиридина и 1,2 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом. Получают соединение б) в виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавления 198-200^о; ¹Н ЯМР (DMSO-d₆): δ=9,78 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).

d) 4-Амидино-3-метил-1-инданон-гидрохлорид.

По аналогии с примером 1б, 0,96 г (4,68 ммоля) исходного соединения б) обрабатывают 1,0 г (4,93 ммоля) тетрафторбората триэтилоксония и 0,3 (6 ммолей) хлорида аммония. Получают соединение в) в виде бежевых кристаллов. ¹Н ЯМР 9DMSO-d₆): δ= 9,59 (s, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).

П р и м е р 6. 4-Амидино-2-этил-1-инданон-2''-амидиногидразон-дигидрохлорид.

3-(2-Бромфенил)-2-этилпропионовую кислоту (патент Германии 2733868) подвергают циклизации с полифосфорной кислотой с образованием соответствующего 1-инданона и, по аналогии с примером 3, превращают в указанное в заголовке соединение. Т.пл. > 250^оС; ¹Н ЯМР (D₂O): δ=7,95 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,34 (m, 2H); 2,98 (d, 1H); 1,25-1,75 (bm, 2H); 0,84 (t, 3H).

П р и м е р 7. 4-Амидино-2-н-бутил-1-инданон-2^l-амидиногидразон-дигидрохло- рид.

3-(2-Бромфенил)-2-н-бутилпропионо- вую кислоту (Германский патент 2733868) подвергают циклизации при нагревании с полифосфорной кислотой с образованием соответствующего Г-инданона и, по аналогии с примером 3, превращают в указанное в заголовке соединение, т.пл. 220-223^оС (разл.); ¹Н ЯМР (DMSO/D₂O): δ= 8,19 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 3,38 (m, 2H); 2,90 (d, 1H); 1,08-1,65 (bm, 2H); 0,76 (t, 3H).

П р и м е р 8. Фармацевтические препараты.

а) Капсулы, содержащее 0,25 г активного вещества, например, одно из соединений примеров 1-22 получают следующим образом. Состав (для 550 капсул), г Активное вещество 1250 Тальк 180 Пшеничный крахмал 120 Стеарат магния 80 Лактоза 20
Порошкообразные вещества просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм и смешивают. Порции смеси по 0,33 г с помощью специальной машины для капсулирования заключают в желатиновые капсулы.

б) Изготавливают 10000 таблеток, содержащих по 5 мг активного вещества, например, соединений, полученных в соответствии с примерами 1-8. Состав, г Активное вещество 50,000 Молочный сахар 2535,00 Маисовый крахмал 125,00 Полиэтиленгликоль 150,00 Стеарат магния 40,00 Стерильная вода по потреб-
ности q/s
Метод приготовления таблеток.

Все порошкообразные компоненты просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем активное вещество, молочный сахар, стеарат магния и половинное количество крахмала смешивают в миксере. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и полученную суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Образующуюся пасту вводят в порошкообразную смесь и при добавлении воды гранулируют. Гранулят высушивают в течение ночи при 35^оС, пропускают через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессуют в таблетки с нанесенными бороздками для разделения на две половинки.

Формула изобретения

1. Способ получения производных гидразона общей формулы I

где А прямая связь или CH₂-;
R₁ водород, низший алкил;
R₂ водород, гидрокси;
или их солей неоганических кислот, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R₁ и А имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где R₂ имеет указанное значение
и процесс ведут в присутствии неорганической кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения 4-амидино-1-инданон-2-амидиногидразона или его фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты в качестве исходного соединения общей формулы II используют 4-амидино-1-инданон, а в качестве исходного соединения общей формулы III используют 2-амидиногуанидин.

РИСУНКИ

Рисунок 1

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 16-1998

(73) Новое наименование патентообладателя:
Новартие АГ (CH)

Извещение опубликовано: 10.06.1998