Способ получения водного раствора изетионата пентамидина

 

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт - водный раствор изетионата пентамидина. Реагент 1: изотионат пентамидина. Реагент 2: буферный раствор. Условия реакции: ацетатный буфер содержит уксусную кислоту, ацетат щелочного металла или аммония, концентрация ацетата 0,01 - 0,06 моля, pH 4-5. 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к способам получения стабильного раствора изетионата пентамидина, который может быть использован для получения аэрозолей на его основе.

Пентамидин (1,5-бис(4-амидинофенокси)пентан) - соединение с трипаноцидной активностью, которая в наибольшей степени проявляется в отношении лейшманиозов. К сожалению, оно дает многочисленные побочные эффекты и в настоящее время практически вытеснено другими лекарственными средствами. Однако, соединение проявляет также активность в отношении Pneumocystis carinii, являющихся возбудителями одной из форм инфекционной пневмонии (РСП), которая очень часто встречается и приводит к летальному исходу у больных СПИДом. Препарат применяется в качестве лечебного и профилак- тического средства при этой инфекции.

В связи с низкой стабильностью водных растворов пентамидина, он применяется обычно в форме изетионата (2-оксиэтансульфоната). Это порошкообразное вещество подлежит разведению водой непосредст- венно перед введением посредством инъекции или инфузии. При этом побочное действие препарата сохраняется. С этим приходится мириться при лечении инфекционных заболеваний с потенциально летальным исходом, тем не менее желательно по возможности избегать развития таких отрицательных явлений. Учитывая это, предпочтительно вводить препарат непосредст- венно в очаг инфекции, например, в легкое.

По этой причине изетионат пентамидина в настоящее время используется в аэрозольных препаратах для введения посредством ингаляции. Это не только обеспечивает непосредственное воздействие на пораженный участок, но и значительно уменьшает частоту побочных эффектов вследствие относительно слабой абсорбции в легких.

Ввиду упомянутой нестабильности раствора продукт приходится выпускать в форме ампулированного твердого вещества, которое разводят непосредственно перед использованием. Это относительно трудоемкий процесс, требующий применения игл и шприцов, что нежелательно при СПИДе. В связи с этим крайне желательно иметь пентамидин в форме стабильного раствора, который можно было бы непосредственно вводить в состав аэрозоля незадолго перед его употреблением.

Установлено, что пентамидин более стабилен в кислых, нежели щелочных средах (I). Однако, получение пригодных для практического использования растворов на этой основе в настоящее время считается невозможным из-за низкой растворимости (или осаждения, или высаливания) пентамидина в буферных средах, которые, при обычно используемых концентрациях, были бы пригодны с фармацевтической или фармакологической точек зрения. Это мнение вполне оправдано ввиду трудности растворения пентамидина и необходимости использования посторонних анионов, например изетионата, для получения водного раствора этого соединения.

Целью изобретения является повышение стабильности раствора.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения водного раствора изетионата пентамидина, отличи- тельной особенностью которого является то, что изетионат пентамидина смешивают с водным раствором ацетатного буфера, содержащего уксусную кислоту и ацетат щелочного металла или аммония при общей концентрации ацетата 0,01-0,06 молей и рН 4-5, при необходимости добавляют сахар или многоатомный спирт. Желательно в качестве сахара или многоатомного спирта использовать декстрозу, глюкозу, сорбит, маннит или ксилит.

Соль пентамидина должна иметь растворимость около 40 мг/мл при комнатной температуре.

Поскольку растворы предназначены для внутрилегочного введения, желательно, чтобы они были изотоническими, во избежание сужения бронхов. Предполагается также, что размер аэрозольных капель при распылении изотонических растворов ограничен, что, естественно, облегчает контроль ингаляции.

Обычно применяемые средства коррекции тоничности растворов, например хлористый натрий, в данном случае непригодны, поскольку большинство ионов нельзя использовать в стабилизирующем буфере. Неионные средства, коррегирующие тоничность, например, сахара или многоатомные спирты, вполне подходят для этой цели (особенно декстроза, глюкоза, сорбит, маннит или ксилит).

Полученные растворы могут использоваться при лечении больных, страдающих или чувствительных к пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii путем введения терапевтически эффективных дозировок водного раствора в форме аэрозолей посредством ингаляции.

При использовании лекарственного средства в профилактических целях дозы пентамидин изетионата обычно колеблются от 30 до 600 мг, а частота введения от одного раза в месяц до трех раз в неделю, хотя в отдельных случаях используют однократное введение. Оптимальная дозировка пентамидин-изетионата: 300 мг раз в четыре недели или 150 мг раз в две недели.

При лечении уже развившейся инфекции оптимальная доза колеблется от 300 до 1000 мг пентамидин изетионата при частоте введения от трех раз в неделю до ежедневного, обычно на протяжении до 3 недель или до полного излечения. Предпочтительная доза 600 мг в день.

При использовании иной нежели изетионат водорастворимой соли пентамидина дозировки выбираются таким образом, чтобы обеспечить введение эквивалентного количества пентамидиновой основы.

Разумеется, что указаны типичные или предпочтительные дозировки пентамидин изетионата. По мере расширения знаний о терапевтической эффективности препарата при внутрилегочном введении появится возможность выбора более точных режимов введения в соответствии с индивидуальными потребностями отдельных больных.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. В испытаниях на стабильность при хранении относительная влажность, если не оговорено специально, соответствовала комнатным условиям.

П р и м е р 1. Раствор готовят следующим образом, мас.ч.: Пентамидин-изетионат 300 Моногидрат декстрозы 80 +0,1 М ацетатный буфер рН 4,6 1000 Дистиллированная вода 4000 + содержит 0,292 об.% уксусной кислоты и 0,667 мас./об.% ацетата натрия.

Раствор заливают в ампулы через бактериальный фильтр (0,45 мкм). Ампулы стерильны, исходный показатель рН раствора 4,57, исходная концентрация пентамидин изетионата 55,3 мг/мл.

При испытаниях стабильности получены следующие результаты. Срок хранения 22^оС, относит.влажн. Условия хранения (месяцы) 55% 30^оС рН П.И. рН П.И.

1 4,61 55,5 4,50 55,7 2 4,48 55,4 4,47 55,1 3 4,48 55,5 4,48 56,2 7 4,71 56,2 4,78 57,2 11,5 4,53 55,6 4,56 57,8 Срок хранения Условия хранения (мес.) 37^оС 45^оС 1 4,45 55,0 4,47 55,5 2 4,47 55,4 4,48 56,7 3 4,48 56,7 4,48 57,2
7 4,76 57,5 - -
11,5 4,51 59,2 - -
И.И. - концентрация пентамидин-изетионата в мг/мл
П р и м е р 2. Тем же способом, что и в примере 1, готовят раствор следующего состава, мас.ч.: Пентамидин-изетионат 60 Моногидрат декстрозы 240 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,6, по примеру 1) 1000 Дистиллированная вода (стерильная) 4000
Стерилизацию осуществляют посредством фильтрации через бактериальный фильтр (0,22 мкм), раствор разливают в стерильные ампулы.

П р и м е р 3. Готовят раствор следующего состава, мас.%: Пентамидин изетионат 5,58 Глюкоза 1,49 Раствор ацетатного буфера по примеру 1 18,58 Вода для инъекций 74,35 рН раствора 4,6
5 мл раствора при номинальном содержании пентамидин изетионата 300 мг или 58 мг/мл (измеренное начальное содержание 58,0 мг/мл) помещают на хранение во флаконах из полиэтилена низкой плотности или в стеклянных сосудах.

При испытаниях стабильности получены следующие результаты: Срок хранения, 22^оС, относит. Условия хранения мес влажность, 55% 30^оС 37^оС
рН П.И. рН П.И. рН П.И.

1 4,63 57,1 4,58 57,0 4,61 57,6
3 4,63 57,7 4,62 - 4,58 57,3
6 4,64 57,4 4,55 58,0 4,55 58,8
П р и м е р 4. Готовят раствор следующего состава, %: Пентамидин изетионат 1,13 Глюкоза 4,62 Раствор ацетатного буфера по примеру 1 18,35 Вода для инъекций 75,40 рН раствора 4,6
Пробы полученного раствора по 5 мл при номинальном содержании пентамидин-изетионата 60 мг или 12 мг/мл (измеренная начальная концентрация 11,8 мг/мл) помещают на хранение во флаконы из полиэтилена низкой плотности или стеклянные сосуды.

При испытаниях стабильности получены следующие результаты: Срок хранения, 22^оС, относит. Условия хранения мес влажн. 55% 30^оС 37^оС
рН П.И. рН П.И. рН П.И.

1 4,60 11,6 4,60 11,6 4,61 11,7
3 4,58 11,4 4,57 - 4,56 11,7
6 4,61 11,7 4,62 11,9 4,60 11,9
Сравнительный пример 1
Готовят смесь следующего состава, мг Пентамидин изетионат 300 Хлористый натрий 10 Дистиллированная вода 5 мл + теоретически достаточное количество для обеспечения требуемой тоничности раствора.

При смешивании происходит немедленное осаждение, рН смеси равняется 5,86.

Сравнительный пример 2.

Готовят смесь следующего состава, мг Пентамидин изетионат 300 Лимоннокислый натрий 0,397 Лимонная кислота 0,221 Дистиллированная вода 5 мл + эквивалентно 100-кратному разведению обычного буфера рН 4,6 в цитрате при концентрации примерно 0,54 мМ.

При смешивании образуется тяжелый осадок, что не позволяет измерить рН смеси.

Сравнительный пример 3.

Готовят смесь следующего состава: Пентамидин изетионат 300 мг Дистиллированная вода 5 мл 0,1 М HCl, рН 4,6
Проводят сравнение с одним из растворов по данному изобретению следующего состава: Пентамидин изетионат 300 мг 0,1 М ацетатный буфер (по примеру 1) 1 мл Дистиллированная вода 4 мл
Сравнение проводят в ускоренном тесте на стабильность при исходном рН раствора 4,31.

Через 84 ч после начала хранения при 60^оС стабильность контрольной смеси уменьшалась на 2,1% при изменении рН до 6,3, а стабильность раствора согласно изобретению - только на 0,2% при изменении величины рН до 4,17.

Определение оптимальной концентрации ацетатного буфера.

Готовят образцы, содержащие 300 мг изетионата пентамидина в буферах различной концентрации. Образцы выдерживались при высокой, низкой и комнатной температурах (20^оС)
Результаты приведены в табл. 1.

Результаты показывают, что максимальная концентрация ацетатного буфера, при которой не происходит высаливание пентамидина, составляет 0,02 М. Более высокие концентрации (0,04 и 0,06 М) приводят к некоторому высаливанию, но оно быстро исчезает при перемешивании. Концентрация 0,08 М приводит к нерастворимому осадку.

Определение минимальной концентрации ацетатного буфера.

Минимальная концентрация ацетатного буфера определялась путем введения 300 мг изетионата пентамидина к 5 см³ буфера, имеющего разные концентрации. Растворы выдерживали при 60^оС. Через определенные интервалы времени измеряли рН после охлаждения образцов до 200^оС.

Результаты приведены в табл.2, которая показывает изменение рН в зависимости от времени.

Результаты показывают, что при наименьшей концентрации (0,001) рН среды не контролируется. Концентрация 0,01-0,04 М обеспечивает хороший контроль рН.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОГО РАСТВОРА ИЗЕТИОНАТА ПЕНТАМИДИНА, отличающийся тем, что изетионат пентамидина смешивают с водным раствором ацетатного буфера, содержащего уксусную кислоту и ацетат щелочного металла или аммония при общей концентрации ацетата 0,01 - 0,06 моль и pH 4 - 5, при необходимости добавляют сахар или многоатомный спирт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сахара или многоатомного спирта используют декстрозу, глюкозу, сорбит, маннит или ксилит.

РИСУНКИ

Рисунок 1